BR112021009445A2 - ácidos carboxílicos de piridina substituídos, seu método de preparação e composições dos mesmos - Google Patents
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Abstract
ÁCIDOS CARBOXÍLICOS DE PIRIDINA SUBSTITUÍDOS, SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES DOS MESMOS. A presente invenção se refere a derivados de ácido carboxílico de piridina substituídos inovadores e seus métodos de preparação. Esta invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo tais compostos e combinações dos mesmos com pelo menos um agente terapêutico. Estes compostos de ácido carboxílico de piridina substituídos e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento ou controle de vários transtornos metabólicos.
Description
[0001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Indiano Nº 201841043166 depositado em 16 de novembro de 2018.
[0002] A presente invenção se refere a derivados de ácido carboxílico de piridina substituídos inovadores e seus métodos de preparação. Estes compostos e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento ou controle de vários transtornos metabólicos. Esta invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo tais compostos e combinações dos mesmos com pelo menos um agente terapêutico.
[0003] Os derivados de piridina têm uma aplicação terapêutica mais ampla para o tratamento de vários transtornos e estão sendo explorados para várias novas atividades.
[0004] A patente US nº 3.655.679 revela ácidos carboxílicos de aril piridina e seus derivados que exibem propriedades analgésicas anti-inflamatórias.
[0005] A publicação de patente europeia nº EP0109027A1 descreve derivados de 2-alcoxi-5-(piridinil) piridina e seu uso como cardiotônicos.
[0006] A publicação US2004/0081672 A1 se refere à aplicação de niacinamida, niacina e derivados de ésteres de niacina de ácidos orgânicos benéficos para a pele para o tratamento sinérgico ou prevenção de transtornos tópicos da pele, como acne, rosácea, rugas na pele, manchas senis, aftas, striae distensae, espinhas e vermelhidão da pele.
[0007] O documento WO2005/075464 A1, revela derivados de piridina para o tratamento da dor mediada pelo receptor canabinoide 2. A patente US nº 6.656.957 revela derivados de piridina substituídos por halo com atividade para modular a transmissão do sinal glutamatérgico.
[0008] Apesar de várias opções disponíveis, permanece uma necessidade não atendida de desenvolver um composto farmacêutico mais adequado de derivados de ácido carboxílico de piridina substituído e composições dos mesmos. Portanto, há necessidade de desenvolvimento de derivados de piridina inovadores com várias atividades terapêuticas. Os presentes inventores desenvolveram derivados de piridina específicos inovadores com um bom rendimento e pureza usando um processo simples e econômico com atividades variadas no campo da química farmacêutica e medicinal.
[0009] A presente invenção se refere a compostos derivados de ácido carboxílico de piridina substituídos para o controle de doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias, diabetes, câncer, transtornos nutricionais e condições dermatológicas, juntamente com outros transtornos metabólicos.
[0010] Especificamente, é um objetivo de a presente invenção fornecer um composto da fórmula geral (I), ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo:
em que, Ar é selecionado a partir dos seguintes compostos, como dado a seguir:
e R1 representa uma ou mais substituições independentes na fração de benzeno selecionadas a partir do grupo que compreende -H, -OH, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, cicloalquila, ciano, alcóxi, derivado carboxílico, amina, arila ou qualquer outro grupo alifático adequado; R2 representa uma ou mais substituições independentes na fração de benzeno selecionadas a partir do grupo que compreende -H, -OH, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, cicloalquila, ciano, alcóxi, derivado carboxílico, amina, arila ou qualquer outro grupo alifático adequado; R3 representa uma ou mais substituições independentes na fração de benzeno selecionadas a partir do grupo que compreende -H, -alquila, -amina, fenila, benzeno ou qualquer outro grupo alifático ou aromático adequado; e em que R1 e R2 podem ser as mesmas ou diferentes frações funcionais selecionadas a partir dos grupos funcionais anteriores, e a posição de R1 e R2 pode ser usada indiferentemente.
[0011] Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer um processo simples e econômico para a preparação do composto da fórmula (I).
[0012] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0013] Um objetivo adicional da invenção é fornecer uma composição de combinação compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável em combinação com um outro agente terapêutico.
[0014] A Figura 1 representa um espectro de 1H RMN do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001115.
[0015] A Figura 2 representa um espectro de 13C RMN do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001115.
[0016] A Figura 3 representa um espectro de FT-IV do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001115.
[0017] A Figura 4 representa um espectro de Massa do
Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001115.
[0018] A Figura 5 representa um espectro de 1H RMN do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001136.
[0019] A Figura 6 representa um espectro de 13C RMN do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001136.
[0020] A Figura 7 representa um espectro de FT-IV do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001136.
[0021] A Figura 8 representa um espectro de Massa do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001136.
[0022] A Figura 9 representa um espectro de 1H RMN do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001119.
[0023] A Figura 10 representa um espectro de 13C RMN do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001119.
[0024] A Figura 11 representa um espectro de FT-IV do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001119.
[0025] A Figura 12 representa um espectro de Massa do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001119.
[0026] A Figura 13 representa um espectro de 1H RMN do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001117.
[0027] A Figura 14 representa um espectro de 13C RMN do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001117.
[0028] A Figura 15 representa um espectro de FT-IV do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001117.
[0029] A Figura 16 representa um espectro de Massa do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001117.
[0030] A Figura 17 representa um espectro de FT-IV do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001101.
[0031] A Figura 18 representa um espectro de Massa do Composto da Fórmula (I), particularmente de INL3001101.
[0032] A Figura 19 representa um esquema de síntese para
INL3001117.
[0033] A Figura 20 representa um esquema de síntese para INL3001119.
[0034] Os seguintes parágrafos detalham várias modalidades da invenção. Para evitar dúvidas, pretende-se especificamente que quaisquer características específicas descritas individualmente em qualquer um desses parágrafos (ou parte deles) possam ser combinadas com uma ou mais outras características descritas em um ou mais dos parágrafos restantes (ou parte dele). Em outras palavras, pretende-se explicitamente que as características descritas a seguir individualmente em cada parágrafo (ou parte dele) representem aspectos importantes da invenção que podem ser tomados isoladamente e combinados com outros aspectos importantes da invenção descritos em outro lugar neste relatório descritivo como um como um todo, incluindo os exemplos e figuras. O versado na técnica reconhecerá que a invenção se estende a tais combinações de características e que estas não foram citadas em detalhes neste documento no interesse da brevidade.
[0035] A presente invenção se refere a um composto de derivado de piridina substituído da fórmula geral (I), ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que, Ar é selecionado a partir dos seguintes compostos,
como dado a seguir: e R1 representa uma ou mais substituições independentes na fração de benzeno selecionadas a partir do grupo que compreende -H, -OH, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, cicloalquila, ciano, alcóxi, derivado carboxílico, amina, arila ou qualquer outro grupo alifático adequado; R2 representa uma ou mais substituições independentes na fração de benzeno selecionadas a partir do grupo que compreende -H, -OH, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, cicloalquila, ciano, alcóxi, derivado carboxílico, amina, arila ou qualquer outro grupo alifático adequado; R3 representa uma ou mais substituições independentes na fração de benzeno selecionadas a partir do grupo que compreende -H, -alquila, -amina, fenila, benzeno ou qualquer outro grupo alifático ou aromático adequado; e em que R1 e R2 podem ser as mesmas ou diferentes frações funcionais selecionadas a partir dos grupos funcionais anteriores, e a posição de R1 e R2 pode ser usada indiferentemente.
[0036] Em uma outra modalidade preferencial, a presente invenção se refere a um processo para preparação do composto da fórmula (I), seu isolamento e caracterização.
[0037] Em uma outra modalidade preferencial, a presente invenção fornece uma composição de combinação compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável em combinação com outro agente terapêutico.
[0038] Em ainda outra modalidade preferencial, a presente invenção fornece composições farmacêuticas úteis para o tratamento de doenças mediadas por receptores colinérgicos, em que a composição compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0039] Em uma outra modalidade, os compostos da presente invenção são usados no controle de hiperlipidemia e hipercolesterolemia e doenças cardiovasculares associadas, diabetes, transtornos nutricionais, inflamação, doença proliferativa, transtornos de pele e outros transtornos metabólicos.
[0040] Em algumas modalidades, as composições da invenção estão na forma de formas de dosagem sólidas, líquidas ou semissólidas para administração oral, tópica, retal, intravenosa, intramuscular.
[0041] Exemplos não limitativos de formas de dosagem sólidas adequadas incluem comprimidos (por exemplo, comprimidos de suspensão, comprimidos de suspensão mastigáveis, comprimidos de dispersão rápida, comprimidos mastigáveis, comprimidos fundidos, comprimidos efervescentes, comprimidos bicamada, etc.), comprimidos oblongos, cápsulas (por exemplo, uma cápsula de gelatina macia ou dura preenchida com sólidos e/ou líquidos), pó (por exemplo, um pó embalado, um pó dispensável ou um pó efervescente), pastilhas, sachês, hóstias, trociscos, péletes, grânulos, microgrânulos, microgrânulos encapsulados, formulações de aerossol em pó, ou qualquer outra forma de dosagem sólida razoavelmente adaptada para administração oral.
[0042] Exemplos não limitativos de formas de dosagem líquidas adequadas incluem soluções, suspensões, elixires, xaropes, formulações líquidas de aerossol, etc.
[0043] Exemplos não limitativos de formas de dosagem semissólidas adequadas incluem pomada, gel, emulsões e cremes, etc.
[0044] Em outra modalidade, os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos em várias formas de administração. Isso pode ser feito de uma maneira propriamente conhecida pela mistura com excipientes inertes, atóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes incluem desintegrantes, aglutinantes, carreadores, solventes, emulsificantes e agentes dispersantes ou umectantes, tensoativos, lubrificantes, deslizantes, polímeros sintéticos e naturais, estabilizadores, corantes, corretivos de sabor e/ou odor.
[0045] Na presente invenção, os seguintes termos têm o significado detalhado abaixo.
[0046] O termo "sal" deve ser entendido como qualquer forma de um composto usado de acordo com esta invenção em que o dito composto está na forma iônica ou é carregado e acoplado a um contra-íon (um cátion ou ânion) ou está em solução. Esta definição também inclui sais de amônio quaternário e complexos da molécula com outras moléculas e íons, particularmente, complexos formados por meio de interações iônicas. A definição inclui em particular sais fisiologicamente aceitáveis; este termo deve ser entendido como equivalente a "sais farmacologicamente aceitáveis" ou "sais farmaceuticamente aceitáveis".
[0047] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" no contexto desta invenção significa qualquer sal que seja tolerado fisiologicamente (normalmente significando que não é tóxico, particularmente, como resultado do contra-íon) quando usado de uma maneira apropriada para um tratamento, aplicado ou usado, particularmente, em humanos e/ou mamíferos. Os exemplos não limitativos dos sais incluem bases não tóxicas, inorgânicas e orgânicas ou sais de adição de ácido de compostos da presente invenção. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar ácido e/ou sais de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos semelhantes aos mesmos. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes. Os ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico e semelhantes.
Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e bases orgânicas.
As bases inorgânicas das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes; são particularmente preferenciais os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca de íons básicos, e semelhantes, especificamente, como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto original, uma fração básica ou ácida, por métodos químicos convencionais.
No geral, tais sais podem ser preparados pela reação de formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, K ou semelhantes), ou reagindo formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado.
Essas reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois.
No geral, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos, onde praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), que está incorporado neste documento por referência.
[0048] O termo "solvato" de acordo com esta invenção deve ser entendido como significando qualquer forma do composto de acordo com a invenção em que o dito composto é ligado por uma ligação não covalente a outra molécula (normalmente um solvente polar), incluindo especialmente hidratos e alcoolatos. Um solvato preferencial é o hidrato.
[0049] O termo “carreador farmaceuticamente aceitável”, tal como utilizado neste documento, significa um ou mais diluentes de enchimento sólidos ou líquidos compatíveis ou todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes, agentes isotônicos, agentes retardadores de absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, ligantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes, tais como materiais e combinações dos mesmos, como seria conhecido por um versado na técnica (ver, por exemplo, Remington’Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329, incorporado neste documento por referência. Exceto na medida em que qualquer carreador convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso em composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
[0050] Qualquer composto que seja um pró-fármaco de um composto da fórmula (I) também está dentro do escopo da invenção. O termo "pró-fármaco" é usado em seu sentido mais amplo e abrange os derivados que são convertidos in vivo nos compostos da invenção. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados e metabólitos dos compostos da fórmula (I). Preferencialmente, os pró- fármacos de compostos com grupos funcionais de carboxila são os ésteres de alquila inferior do ácido carboxílico. Os ésteres de carboxilato são formados convenientemente esterificando qualquer uma das frações de ácido carboxílico presentes na molécula. Os pró-fármacos podem ser preparados tipicamente usando métodos bem conhecidos, como os descritos por Burger “Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6ª ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) e “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).
[0051] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que irá provocar a resposta biológica ou médica de um sujeito, ou melhorar os sintomas, retardar ou retardar a progressão da doença ou prevenir uma doença, etc.
[0052] As Figuras 1-18 caracterizam brevemente alguns dos compostos derivados de piridina substituídos não limitantes da fórmula geral (I), ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo:
viz., INL3001115, INL3001136, INL3001119, INL3001117, INL3001101 por meio de espectros de massa, FT-IV e RMN dos compostos derivados de piridina substituídos inovadores.
[0053] As Figuras 19-20, um breve processo sintético esquemático para preparação do composto INL3001117, INL3001119.
[0054] Em uma outra modalidade da invenção, a presente invenção se refere a um processo para preparação do composto da Fórmula (I), em que a etapa do processo evita várias etapas de purificação e extração, como usado no processo sintético convencional, reduzindo o custo geral do processo e também evitando múltiplas lavagem com solvente.
[0055] Em ainda uma outra modalidade, os resíduos obtidos nas etapas do processo para preparação do composto da fórmula (I) podem ser usados para a próxima etapa com ou sem nenhuma etapa de purificação adicional.
[0056] Em outra modalidade, o processo inclui vários componentes de reação não limitantes, como agente de cloração, solvente orgânico e inorgânico, compostos aromáticos heterocíclicos, solventes polares e não polares, agentes de cristalização ou suas misturas.
[0057] O seguinte processo de preparação é estabelecido para auxiliar na compreensão da invenção e não se destina, e não deve ser interpretado, como um limite para o escopo da invenção. Um versado na técnica reconhecerá rapidamente as várias modificações e variações que podem ser realizadas sem alterar o escopo da presente invenção. Tais modificações e variações estão incluídas no escopo da invenção e os exemplos não limitam de forma alguma o escopo da invenção. Exemplo: Exemplo-1: Procedimento para a síntese de derivados de ácido carboxílico de piridina substituídos da fórmula (I):
[0058] ● Um ácido carboxílico de piridina foi levado para um frasco e a ele foi adicionado um agente de cloração adequado. ● A mistura resultante foi então agitada em uma temperatura mais alta por tempo suficiente. ● Em seguida, o excesso de agente de cloração foi removido da mistura de reação e o resíduo obtido foi usado para a próxima etapa de reação com ou sem purificação. ● Em seguida, uma solução do resíduo anterior foi preparada em um solvente ao qual um composto orgânico aromático heterocíclico foi adicionado seguido pela adição de uma solução de derivado fenólico. ● A mistura resultante foi agitada acima da temperatura ambiente por tempo suficiente. ● A reação foi monitorada para conclusão, que foi confirmada por TLC ou qualquer outra técnica analítica conhecida adequada. ● Em seguida, a mistura de reação foi resfriada e extinta com solvente polar. ● O solvente foi completamente removido usando hidrocarboneto aromático em rota-evaporador. ● Em seguida, o resíduo foi dissolvido em álcool ou qualquer outro solvente orgânico e gel de sílica foi adicionado a ele seguido por secagem para obter uma pasta seca. ● A pasta fluida foi então carregada na coluna e eluída usando solvente adequado para obter o composto de derivado de piridina com bom rendimento. ● Depois disso, o composto isolado pode ser sujeito a cristalização por dissolução em solvente orgânico e adição de um bom solvente de cristalização, seguido de resfriamento para obter o cristal e separação do cristal do licor mãe e secagem. Exemplo-2: Procedimento para a síntese de derivados de ácido carboxílico de piridina substituídos:
[0059] Em que R1 e R2 representam uma ou mais substituições independentes na fração de benzeno selecionadas a partir do grupo que compreende -H, -OH, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, cicloalquila, ciano, alcóxi, derivado carboxílico, amina, arila ou qualquer outro grupo alifático adequado; R3 representa uma ou mais substituições independentes na fração de benzeno selecionadas a partir do grupo que compreende -H, -alquila, -amina, fenila, benzeno ou qualquer outro grupo alifático ou aromático adequado; e em que R1 e R2 podem ser as mesmas ou diferentes frações funcionais selecionadas a partir dos grupos funcionais anteriores, e a posição de R1 e R2 pode ser usada indiferentemente.
[0060] Procedimento experimental: Uma solução de derivado de ácido nicotínico reagiu com a solução correspondente de derivados de benzoato substituídos por hidróxi seguido por agitação da mistura acima da temperatura ambiente ou em temperatura elevada, com monitoramento contínuo para conclusão e confirmação por TLC ou qualquer outra técnica analítica conhecida adequada. A mistura de reação foi resfriada e extinta com solvente, e o solvente foi completamente removido em rota-evaporador ou usando-se a técnica de precipitação. O resíduo foi dissolvido em álcool ou qualquer outro solvente orgânico e gel de sílica foi adicionado a ele seguido por secagem para obter uma pasta fluida seca. Então, a pasta fluida foi carregada na coluna e eluída usando solvente adequado para obter o composto de derivado de piridina com bom rendimento. O composto isolado pode ser submetido a cristalização por dissolução em solvente orgânico e adição de um bom solvente de cristalização, seguido de resfriamento para obter o cristal e separação do cristal do licor mãe e secagem. Exemplo 3: Síntese de nicotinatos de carbometóxi arila
Em que, R = OH, R1, R2 = H R = OH, R1 = OH, R2 = H, R = H, R1, R2 = OH, R = OH, R1= OH, R2 = H, R = OH, R1= OCH3, R2 = H, R = OH, R1= OCH3, R2 = OCH3.
[0061] Uma mistura de derivado de éster metílico fenólico (1 eq.), ácido nicotínico (1,5 eq.), N,N’-Diciclo- hexil-carbodi-imida (DCC) (1,5 eq.), 4-Dimetilaminopiridina (DMAP) (0,1 eq.) e diclorometano (10 p/v) foi agitada à temperatura ambiente por 6-12 h. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia em camada fina. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e a camada de diclorometano foi agitada com solução saturada de NaHCO3 e separada. A camada orgânica separada foi removida por destilação sob vácuo, seguida por finalmente coletar o produto bruto e submetê-lo a cromatografia em coluna com 15 a 30 % de acetato de etila em n-hexano como eluente para obter compostos alvo puros com rendimentos de 50 a 85 %. Exemplo 3.1: Síntese de nicotinato de 4- (metoxicarbonil)fenila
[0062] O processo de síntese igual ao do exemplo 3 foi usado para preparação de nicotinato de 4- (metoxicarbonil)fenila com um rendimento de 85 %.
[0063] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 85 %; Pf: 127-128; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 ((d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,92 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 166,0, 163,7, 154,8, 154,5, 151,1, 138,0, 131,3, 128,0, 125,3, 124,5, 122,8, 52,7. Exemplo 3.2: Síntese de nicotinato de 2-metoxi-4- (metoxicarbonil)fenila
[0064] O processo de síntese igual ao do exemplo 3 foi usado para preparação de nicotinato de 2-metoxi-4- (metoxicarbonil)fenila com um rendimento de 82 %.
[0065] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 82 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 3H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ166,0, 163,1, 155,0, 151,4, 151,0, 143,4, 138,1, 129,3, 124,9, 124,7, 123,9, 122,6, 113,6, 56,6, 52,8; MS (ESI): m/z calculado para C15H13NO5: 287,08; encontrado: 288 [M+H]+. Exemplo 3.3: Síntese de nicotinato de 2,6-dimetoxi-4- (metoxicarbonil)fenila
[0066] O processo de síntese igual ao do exemplo 3 foi usado para preparação de nicotinato de 2,6-dimetoxi-4- (metoxicarbonil)fenila com um rendimento de 80 %.
[0067] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 80 %; Pf: 173 a 175 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ9,26 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, J = 8,0, 4,9, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 6H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ166,0, 162,7, 155,1, 152,3, 151,0, 138,1, 131,9, 128,7, 124,8, 124,6, 106,3, 56,8, 52,9; IV (KBr, ν˜, cm-l) 3075, 2962, 2933, 2843, 1745, 1715, 1602, 1504, 1459, 1414, 1342, 1253, 1189, 1068, 1019, 993, 883, 756, 727, 698; MS (ESI): m/z calculado para C16H15NO6: 317,09; encontrado: 318 [M+H]+. Exemplo 3.4: Síntese de dinicotinato de 4-(metoxicarbonil) -1,2-fenileno
[0068] O processo de síntese igual ao do exemplo 3 foi usado para preparação de dinicotinato de 4- (metoxicarbonil)-1,2-fenileno com um rendimento de 76 %.
- 2,2 eq. de ácido nicotínico usado em vez de 1,5 eq.,
para a reação acima.
[0069] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 76 %; Pf: 159 a 161 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15- 9,08 (m, 2H), 8,83 (td, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H), 8,36-8,32 (m, 2H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 3,91 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 165,3, 162,9, 162,7, 155,1, 155,0, 150,9, 150,8, 146,0, 142,2, 137,9, 137,8, 129,1, 128,7, 125,3, 124,8, 124,6, 124,6, 124,5, 53,0; IV (KBr, ν˜, cm-l)3084, 3011, 1750, 1719, 1641, 1596, 1404, 1284, 1188, 1094, 1022, 730, 619. Exemplo 4: Síntese de nicotinato de 2-hidroxi-4- (metoxicarbonil)fenila Etapa-1: Síntese de nicotinato de 2-(benziloxi)-4- (metoxicarbonil)fenila (processo de síntese como no exemplo 3)
[0070] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 75 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ9,26 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,92 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,47 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,3, 2,4 Hz, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). Etapa-2: Síntese de nicotinato de 2-hidroxi-4- (metoxicarbonil)fenila
[0071] Em um frasco de fundo redondo de dois gargalos, nicotinato de 2-(benziloxi)-4-(metoxicarbonil)fenila (0,5 g, 1 eq.), Tetra-hidrofurano (THF) (10 ml) e Pd a 10 %/C (0,1 g) foram misturados. Em seguida, o frasco foi tampado com um septo, gás nitrogênio, vácuo foi aplicado e liberado. Mais tarde, o frasco foi preenchido com gás hidrogênio usando um balão. A suspensão foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A conversão completa do material de partida foi confirmada por cromatografia em camada delgada. Após a conclusão da reação, Pd/C foi filtrado em leito de celite e lavado com THF. Finalmente, o THF foi evaporado sob vácuo e o produto bruto foi agitado em diclorometano para produzir produtos desbenzilados como sólidos brancos.
[0072] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 55 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 9,29 - 9,24 (m, 1H), 8,91 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H). Exemplo 5: Síntese de nicotinato de 2-hidroxi-5- (metoxicarbonil)fenila Etapa-1: Síntese de nicotinato de 2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-5-(metoxicarbonil)fenila
[0073] Uma mistura de 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3- hidroxibenzoato de metila (1 g, 1 eq.), ácido nicotínico (0,65 g, 1,5 eq.), N, N'-Diciclo-hexil-carbodi-imida (DCC) (1,1 g, 1,5 eq.), 4-Dimetilaminopiridina (DMAP) (0,1 g, 0,1 eq.) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente até a conversão completa dos materiais de partida indicada por TLC. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi agitado com solução saturada de NaHCO3. Então, a camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica 100-200 com 10 a 20 % de acetato de etila em n- hexano como eluente para se obter o produto desejado com 55 % de rendimento.
[0074] Caracterização (Dados analíticos): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ9,26 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,93 - 8,91 (m, 1H), 8,47 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 0,78 (s, 9H), 0,16 (s, 6H). Etapa-2: Síntese de nicotinato de 2-hidroxi-5- (metoxicarbonil)fenila
[0075] Uma mistura de nicotinato de 2-((terc-
butildimetilsilil)oxi)-5-(metoxicarbonil)fenila (0,3 g, 1 eq.) (da etapa 1 acima) em THF (10 ml) foi tratada com ácido acético (0,3 ml) e solução a 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio (0,41 g, 2 eq.) em temperatura abaixo de 5 °C até a conclusão da reação (30 min) indicada por TLC. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo. Em seguida, o produto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com 15 a 25 % de acetato de etila em n-hexano como eluente para proporcionar o composto alvo com rendimento de 65 %.
[0076] Caracterização (Dados analíticos): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 9,29-9,24 (m, 1H), 8,91 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H). Exemplo 6: Síntese de uma mistura de nicotinato de 3- hidroxi-5-(metoxicarbonil)fenila e dinicotinato de 5- (metoxicarbonil)-1,3-fenileno: (processo de síntese igual ao exemplo 3)
[0077] Ambos os compostos da mistura foram separados e caracterizados como na tabela 1 abaixo:
nicotinato de 3-hidroxi-5- dinicotinato de 5- (metoxicarbonil)fenila (metoxicarbonil)-1,3- fenileno Caracterização (Dados Caracterização (Dados Analíticos): Rendimento: Analíticos): 30 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO- Rendimento: 50 %; Pf: 138 d6) δ 10,29 (s, 1H), 9,26 (dd, a 139 °C; 1H RMN (400 MHz, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,91 DMSO-d6) δ 9,34 (dd, J = (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 2,2, 0,8 Hz, 2H), 8,97 8,47 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 2H), 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,35- 8,54 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 7,32 (m, 2H), 7,02 (t, J = 2H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 2,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H). 2H), 7,83 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 3,96 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 165,2, 163,8, 154,8, 151,4, 151,1, 138,1, 132,3, 125,3, 124,5, 121,6, 121,2, 53,2. IV (KBr, ν˜, cm-l) 3038, 1738, 1735, 1590, 1404, 1279, 1139, 1095, 1019, 892, 767, 730, 620.
Exemplo 7: Síntese de nicotinato de 4-
((benziloxi)carbonil)fenila
[0078] Uma solução de derivado de éster benzílico fenólico (1 eq.) em diclorometano (10 p/v), ácido nicotínico carregado (1,5 eq.), DCC (1,5 eq.) e DMAP (0,1 eq.). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 8 a 15 h. O progresso da reação foi observado por cromatografia em camada fina. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado (camada de diclorometano) foi transferido para uma solução saturada de NaHCO3. Em seguida, a camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica 100-200 com 15 a 30 % de acetato de etila em n-hexano como eluente para obter os produtos desejados com rendimentos de 50 a 85 %.
[0079] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 76 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ9,28 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68–7,64 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,44–7,34 (m, 3H), 5,38 (s, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ165,3, 163,7, 154,8, 154,6, 151,1, 138,0, 136,5, 131,4, 129,0, 128,6, 128,5, 128,0, 125,3, 124,5, 122,9, 66,8. Exemplo 8: Síntese de nicotinato de 4- ((benziloxi)carbonil)-2-metoxifenila
- O mesmo processo de síntese do exemplo 7 é usado para preparação de nicotinato de 4-((benziloxi)carbonil)-2- metoxifenila.
[0080] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 82 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ9,31 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,52 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,57-7,36 (m, 6H), 5,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ165,4, 163,2, 155,0, 151,4, 151,0, 143,5, 138,1, 136,5, 129,2, 129,0, 128,6, 128,4, 124,9, 124,7, 123,9, 122,7, 113,6, 66,9, 56,6. Exemplo 9: Síntese de nicotinato de 4- ((benziloxi)carbonil)-2,6-dimetoxifenila - O mesmo processo de síntese do exemplo 7 é usado para preparação de nicotinato de 4-((benziloxi)carbonil)-2,6- dimetoxifenila.
[0081] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 80 %; Pf: 111 a 112 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,50 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,45-7,36 (m, 5H), 5,44 (s, 2H), 3,86 (s, 6H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 165,4, 162,7,
155,1, 152,4, 151,0, 138,1, 136,6, 132,1, 129,0, 128,7, 128,6, 128,4, 124,7, 124,6, 106,4, 67,0, 56,8. Exemplo 10: Síntese de nicotinato de 2-(benziloxi)-5- ((benziloxi)carbonil)fenila - O mesmo processo de síntese do exemplo 7 é usado para preparação de nicotinato de 2-(benziloxi)-5- ((benziloxi)carbonil)fenila.
[0082] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 76 %; Pf: 70 a 72 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ9,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,35 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 6H), 7,23-7,16 (m, 5H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,09 (s, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 165,3, 163,3, 154,0, 151,5, 139,6, 137,7, 136,0, 135,7, 129,5, 128,6, 128,2, 128,1, 127,1, 126,9, 124,5, 123,4, 123,2, 122,8, 113,2, 70,7, 66,8. Exemplo 11: Síntese de nicotinato de 2-(benziloxi)-4- ((benziloxi)carbonil)fenila - O mesmo processo de síntese do exemplo 7 é usado para preparação de nicotinato de 2-(benziloxi)-4- ((benziloxi)carbonil)fenila.
[0083] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento:
82 %; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 6H), 7,23 - 7,16 (m, 6H), 5,29 (s, 2H), 5,07 (s, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 165,6, 163,0, 154,1, 151,5, 150,2, 144,0, 137,7, 136,0, 135,9, 129,1, 128,6, 128,5, 128,3, 128,2, 128,1, 127,1, 125,2, 123,4, 123,2, 122,8, 115,3, 70,9, 67,0. Exemplo 12: Síntese de uma mistura de nicotinato de 4- ((benziloxi)carbonil)-2-hidroxifenila e dinicotinato de 4- ((benziloxi)carbonil)-1,2-fenileno.
- O mesmo processo de síntese do exemplo 7 é usado para preparação da mistura acima.
[0084] Ambos os compostos da mistura foram separados e caracterizados como na tabela 2 abaixo: nicotinato de 4- ((benziloxi)carbonil)-2- dinicotinato de 4- hidroxifenila. ((benziloxi)carbonil)-1,2- fenileno.
Caracterização (Dados Caracterização (Dados Analíticos): Rendimento: Analíticos): 35 %; 1H RMN (400 MHz, Rendimento: 46 %; 1H RMN DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13- 9,26 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 9,11 (m, 2H), 8,83 (td, J = 1H), 8,90 (dd, J = 4,8, 4,9, 1,7 Hz, 2H), 8,36-8,32 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dt, J = (m, 2H), 8,20 (d, J = 2,0 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,86–7,82 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,5, (m, 2H), 7,67–7,63 (m, 1H), 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,50–7,32 (m, 5H), 7,11 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, J = 9,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 4H), 7,45-7,35 (m, 3H), 5,41 2H). (s, 2H).
Exemplo 13: Síntese de uma mistura de nicotinato de 3- ((benziloxi)carbonil)-5-hidroxifenila e dinicotinato de 5- ((benziloxi)carbonil)-1,3-fenileno.
- O mesmo processo de síntese do exemplo 7 é usado para preparação da mistura acima.
[0085] Ambos os compostos da mistura foram separados e caracterizados como na tabela 3 abaixo:
nicotinato de 3- dinicotinato de 5- ((benziloxi)carbonil)-5- ((benziloxi)carbonil)-1,3- hidroxifenila fenileno Caracterização (Dados Caracterização (Dados Analíticos): Analíticos): Rendimento: 30 %; 1H RMN Rendimento: 50 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (d, (s, 1H), 9,27-9,23 (m, 1H), J = 1,5 Hz, 2H), 8,91 (dd, J 8,89 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, = 4,8, 1,7 Hz, 2H), 8,49 1H), 8,44 (dt, J = 8,0, 1,9 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 2H), Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,50-7,32 (m, 7H), 7,04 (t, 7,79 (t, J = 2,2 Hz, 1H), J = 2,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 7,69-7,63 (m, 2H), 7,52-7,48 2H). (m, 2H), 7,44-7,33 (m, 3H), 5,41 (s, 2H).
Exemplo 14: Síntese de nicotinato de 2-(benziloxi)-5- ((benziloxi)carbonil)-3-hidroxifenila: - O mesmo processo de síntese do exemplo 7 é usado para preparação de nicotinato de 2-(benziloxi)-5- ((benziloxi)carbonil)-3-hidroxifenila.
[0086] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento:
56 %; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 6H), 7,20-7,15 (m, 5H), 5,25 (s, 2H), 5,00 (s, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ165,1, 163,1, 154,1, 151,3, 150,2, 142,9, 142,2, 137,8, 135,9, 135,7, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 126,3, 124,9, 123,6, 116,6, 115,5, 76,2, 67,0. Exemplo 15: Síntese de nicotinato de 2,6-bis(benziloxi)-4- ((benziloxi)carbonil)fenila: - O mesmo processo de síntese do exemplo 7 é usado para preparação de nicotinato de 2,6-bis(benziloxi)-4- ((benziloxi)carbonil)fenila.
[0087] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 78 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ9,27 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,92 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,45-7,37 (m, 5H), 7,35-7,30 (m, 5H), 7,29-7,25 (m, 5H), 5,38 (s, 2H), 5,25 (s, 4H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ165,2, 163,0, 155,1, 151,4, 150,9, 138,0, 136,8, 136,5, 133,2, 129,0, 128,8, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 127,5, 124,7, 108,4, 70,8, 66,9. Exemplo 16: Síntese de nicotinato de 4- ((aliloxi)carbonil)fenila
[0088] - O mesmo processo de síntese do exemplo 7 é usado para preparação de nicotinato de 4- ((aliloxi)carbonil)fenila, em que em vez do derivado de éster benzílico fenólico foi usado o derivado de éster alílico fenólico.
[0089] Caracterização (Dados analíticos): Rendimento: 75 %; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ9,28 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,92 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,49 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,12-6,02 (m, 1H), 5,43 (dq, J = 17,3, 1,7 Hz, 1H), 5,30 ( dq, J = 10,5, 1,4 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 5,4, 1,5 Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 165,1, 163,7, 154,8, 154,6, 151,1, 138,1, 133,0, 131,4, 127,9, 125,3, 124,5, 122,9, 118,4, 65,7.
Claims (15)
1. Composto de derivado de ácido carboxílico de piridina substituído caracterizado por ser da Fórmula I: ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar é selecionado a partir dos seguintes compostos:
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, no composto da Fórmula II, IIa, IIb, IIc e IId, os grupos, R1 & R2 representam uma ou mais substituições independentes na fração de benzeno selecionadas a partir do grupo que compreende -H, -OH, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, cicloalquila, ciano, alcóxi, derivado carboxílico, amina, arila ou qualquer outro grupo alifático adequado e podem ser posicionados de forma intercambiável; e R3 representa uma ou mais substituições independentes na fração de benzeno selecionadas a partir do grupo que compreende -H, -alquila, -amina, fenila, benzeno ou qualquer outro grupo alifático ou aromático adequado.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, no composto da Fórmula II IIa, IIb, IIc e IId, os grupos R1, R2 poderiam ser as mesmas ou diferentes frações funcionais selecionadas a partir dos grupos funcionais que compreendem -H, -OH, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, cicloalquila, ciano, alcóxi, derivado carboxílico, amina, arila ou qualquer outro grupo alifático adequado e podem ser adequadamente intercambiados na posição.
4. Composições farmacêuticas caracterizadas por compreenderem um composto da Fórmula I: ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, sendo a dita composição caracterizada por ser útil para o tratamento de doenças mediadas por receptores colinérgicos, para o gerenciamento de hiperlipidemia e hipercolesterolemia e doenças cardiovasculares associadas, diabetes, transtornos nutricionais, inflamação, doença proliferativa, transtornos de pele e outros transtornos metabólicos.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, sendo a composição caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal, isômero, éster, pró- fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, sendo a dita composição caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal, isômero, éster, pró- fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável em combinação com outro agente terapêutico.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, sendo a dita composição caracterizada por ser formulada como formas de dosagem sólidas selecionadas a partir do grupo que compreende comprimidos, comprimidos em suspensão, comprimidos em suspensão por mordida, comprimidos de dispersão rápida, comprimidos mastigáveis, comprimidos fundidos, comprimidos efervescentes, comprimidos bicamada, comprimidos oblongos, cápsulas, pós, pastilhas, sachês, hóstias, trociscos, péletes, grânulos, microgrânulos, microgrânulos encapsulados, formulações de aerossol em pó ou qualquer outra forma de dosagem sólida razoavelmente adaptada para administração oral; como forma de dosagem líquida selecionada a partir do grupo que compreende soluções, suspensões, elixires, xaropes, formulações líquidas de aerossol e como dosagem tópica selecionada a partir de pomada, gel, emulsão, cremes, sprays e dispersões; ou como administração retal, intravenosa ou intramuscular.
9. Processo para preparação de um composto da Fórmula I caracterizado por compreender as seguintes etapas:
a. fazer reagir uma solução de derivado de ácido nicotínico com a solução correspondente de derivados de benzoato substituídos por hidróxi; b. agitar a mistura resultante da etapa a) acima da temperatura ambiente ou temperaturas elevadas por tempo suficiente; c. monitorar a reação para conclusão, confirmada por TLC ou qualquer outra técnica analítica conhecida adequada; d. seguido de resfriamento da mistura de reação da etapa b) e extinção com solvente; e. em seguida, o solvente foi completamente removido em rota-evaporador ou usando-se a técnica de precipitação da mistura da etapa d) e depois disso o resíduo foi dissolvido em álcool ou qualquer outro solvente orgânico e gel de sílica foi adicionado a ele seguido de secagem para obter a pasta fluida seca; f. em seguida, a pasta fluida obtida na etapa e) foi carregada na coluna e eluída usando solvente adequado para obter o composto de derivado de piridina com bom rendimento; e g. finalmente, o composto isolado obtido que pode opcionalmente ser submetido a cristalização por dissolução em solvente orgânico e adição de um bom solvente de cristalização, seguido de resfriamento para obter o cristal e separação do cristal do licor mãe e secagem.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que, nas etapas de processo para preparação do composto da fórmula (I), este pode ser usado para a etapa seguinte com ou sem quaisquer etapas de purificação adicionais.
11. Método para gerenciamento de diabetes caracterizado por ser administrando-se um composto de derivado de ácido carboxílico de piridina substituído da Fórmula I: ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar é selecionado a partir dos seguintes compostos:
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula-I pode ser administrado como uma composição que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Método para gerenciamento de doenças mediadas por receptor colinérgico, hiperlipidemia e hipercolesterolemia e doenças cardiovasculares associadas, transtornos nutricionais, inflamação, doença proliferativa, transtornos de pele e outros transtornos metabólicos caracterizado por ser administrando-se um composto de derivado de ácido carboxílico de piridina substituído da Fórmula I: .
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto de derivado de ácido carboxílico de piridina substituído da Fórmula I pode ser administrado como uma composição que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Uso caracterizado por ser de um composto de derivado de ácido carboxílico de piridina substituído da Fórmula I: ou um sal, isômero, éster, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar é selecionado a partir dos seguintes compostos:
para tratamento de doenças mediadas por receptores colinérgicos, para gerenciamento de hiperlipidemia e hipercolesterolemia e doenças cardiovasculares associadas, diabetes, transtornos nutricionais, inflamação, doença proliferativa, transtornos de pele e outros transtornos metabólicos.
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