PT109740A

PT109740A - Processo para a preparação de brometo de umeclidínio, brometo de umeclidínio obtido pelo mesmo e composições farmacêuticas contendo brometo de umeclidínio

Info

Publication number: PT109740A
Application number: PT109740A
Authority: PT
Inventors: Antunes Rafael; Sobral Luis; Torres Lourenço Nuno; Santos Maria; Espadinha Margarida
Original assignee: Hovione Farm Sa
Priority date: 2016-11-14
Filing date: 2016-11-14
Publication date: 2018-05-14
Also published as: JP7239472B2; EP3831826A1; CA3206213A1; IL266589B2; JP2022088623A; JP2020500846A; IL266589B1; US20200347060A1; AU2017357653B2; CA3043554A1; CN115385906A; US11427584B2; AU2017357653A1; IL266589A; EP3538524A1; WO2018087561A1; PT109740B; CN110167931A; US20190263814A1; US10759801B2

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A NOVOS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DE BROMETO DE UMECLIDÍNIO, CUJO NOME QUÍMICO É BROMETO DE 4-[HIDROXI(DIFENIL)METIL]1-{[2-(FENILMETIL]OXI]ETIL}-1-AZONIABICICLO[2.2.2]OCTANO, QUE PERMITE OBTER UMA ÚNICA, PURA FORMA CRISTALINA COM UM NÍVEL CONSISTENTE DE CRISTALINIDADE E PUREZA QUÍMICA. O BROMETO DE UMECLIDÍNIO OBTIDO PODE SER FORMULADO EM COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO O MESMO.

Description

Descrição

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BROMETO DE UMECLIDÍNIG iN|§§puçÃ| 111 1 A. - no^ofll prõbedlps de |: prllitaçãol Ifip :|>r:Í5net::Í||§Í|| umecjlltlltip , çu.rj llb^iiipo 1 ί||| ·;;^^;^|:|111:. ^ ^ X m© j ' 111 t J| |ibxi|| elll1 ~ 1. - , 2:i|l|||p;t:aii|> li||;|||||!§mét.o| de lijUts^iiliilU x cS'S,'riά!ί;^111^||ίίί;ίίίί|ϊ|^111;ίΙί ο'ΪΙί^^ίδί-ϊτ^'-Ι eí:0::::iii^!!!;!; ll|Í|i|fl|nte: lefldip liii t «ί^11|!^:Ι4ίί|^#|ίϊ|ΐΙί^^^|ί|ί!ί!!ίί^ de doenças respiratórias como asma ou doença pulaionar obstrutiva crónica (DPOC). Esta substância activa é usada para a preparação de composições farmacêuticas administradas na forma de põ seco para inalação -oral r uma vez por dia em doses na ordem dos microgramas. Novas composições, combinações, formas de administração (p.e. inaladores de dose calibrada) e dosagens têm sido desenvolvidas para o uso de brometo de umeclidínio*

DESCRIÇÃO DG) ESTADO DA TÉCNICA 0 brometo de umeclidíbio, de estmtiira molecular abaixo representada ti) , ê um antagonista muscarfniÇQ com efeito de longa duração, usado no tratamento de obstrução respiratória em pacientes com doenças pulmonares de obstrução crónica (DPOC) , incluindo bronquite crónica, e enfísema pulmonar.

A síntese do brometo de umeclidíniO foi reivindicada na patente W02005/I04745 e envolve os quatro passos descritos abaixo t

piperkJifi3-4-carbo>tilaÍD de etiío

:ii|^l:s......ldbÍ:Ím|S|aÍ:ib pti:||iápalll:: 3l| (âiiiiiiiróéiiii:)· pá.peridi n.a · 4 - carboxiiato de etilo com a fórmula (II) é smtet.içado pela reacção de 1-bromo-2-cloroetano com isonipecotato de etilo na presença de carbonato de potássio em acetona, lío e|§§alf:d:, 1111: Idipólll cllll a. !|p;olmuliil (11) ê!lpre|llldo com bai4§3s(( :|éotÉt§enl|>:S j;|Íi|iÍll||pS||iiii.c? i| |:fí:rm:Í|i.O !;d(^ ίΐίίΐ^ϊϊ!:^ | |||ΐ^:Ι|ί1!!!11|& 1P111ííxq^#; |f,' 1 ii||iii;!ii|·®iii^iii|ii;ii^ i&ij| b i s ·"- ||pidÍÍi:|01 |ft|||||||||||p | i;;éit separado do composto primário com o recurso a técnicas cromató^idf libas ·<|||

1 :i-{etanc-1.2-dM!)bis(pipertdin3-4-carboxííato) de dietilo II í|)|f ©é manédrá a evitar a formação do produto secundário e consequentemente baixos rendimentos da reacção, a patente WO2 014/0 2 7 0 4 5 reivindica um processo alternativo, abaixo indicado, que engloba dois passos para. a preparação d© composto com a fórmula íll) e que apresenta, melhores rendimentos (80%·) t

Não existem duvidas que esta síntese alternativa leva a melhores rendimentos da reacção, porém acarreta três grandes desvantagens comparativamente â síntese descrita na patente W02005/104745. Primeiraraente, a necessidade de dois passos ao invés de um, como descrito na patente W02005/104745, faz com que não seja a melhor opção para aplicação industrial, Adicionalmente, a patente· WO2014/027045 dispensa o uso de temperaturas elevadas no primeiro passo e o uso de um reagente altamente corrosivo e tóxico no segundo passo, nomeadamente cloreto de tionilo que origina subprodutos contendo SOx, adversos para o meio lllsambiehtê·.. AI te.rnativamente, a patente WG2 016/0717 92 reivindica um processo para a preparação do composto com a fórmula (II) de apenas um passo e que compreende a reacção entre ........................ umlidiêtaldeido: || mistura de metanol;acido acético e na presença de um agente redutor como descrito abaixo:

Apesar do processo descrito na patente W02016/071792 apresentar melhores rendimentos (90%) comparativamente aos processos das patentes W02005/104745 e W02014/027045, o seu procedimento requer o uso de soluções acídicas metanõlicas-aquosas, que poderá degradar alguma fracção do da ac|iç|ld........lõlisagiiltlP W02 011/0 2 9896 descreve ura processo alternativo para a preparação do brometo de umeclidínio através do uso de diferentes intermediários:

em que P ê ura grupo protector; R ê um grupo substituinte do tipo alqu.il*· a.leeno, aleino, cicloalquilo, cicloalceno, heterociclico. arxlo ou heteroarilo; e X e Y são grupos de saída, sendo que X e Y são diferentes entre si.

Todavia, este processo e ma is complexo do que o processo descrito na patente: W02005 / χo4'?4 pois: abrange uma via de síntese toais longa e incluí passos extra de proteeçào e desprotecçio de grupos funcionais *.

Formas polimõrficas cristalinas não solvatadas do brometo de umeclidínio têm sido reivindicadas como o princípio activo farmacêutico (substância act.iva} nas patentes (WO 201.4/027045, US 9273001 B2) observando que o composto poderá dar origem a uma variedade de sólidos com propriedades físicas diferentes. A prepaxaçáo do brometo :iÍÍ||Í!ÍIÍí:Ídínio puro ê I:i:§i:i||iíi!i|â forma tem" |||:ί||||||| um desafio para a indústria devido à sua elevada facilidade em formar solvatòs. Solvatos dé brometo de íflf||íllifl£f|iP:|!l|:UOmeadame·n|i|!|p aoIvato de CS21164 {Sanofi}) foram descritos, Solvatos de etanol, 2-propanol, 2-metilpropan-l-ol, clorobenzeno, e p-xileno foram igualmente descritos nas patentes (WO 2014/027045, US 9273001 B2} . 1- Fr opa no 1 tem sido usado como solvente no último passo do processo de produção do brometo de: umeclídínio pois minimiza a formação de solvatos: (US 9273001 B2) e evita uma posterior ressuspensão do produto em acetato de etilo, metanol e agua como descrito na pat en t e WG2 0 0 5 /104.7 4 5 .

De modo a satisfazer a procura do brometo de umeclídínio no mercado, há uma necessidade de desenvolver processos mais eficientes para a síntese do mesmo. Uomeadamente, um processo que ofereça vantagens em relação às jã existentes descritas nas patentes WO2016/071792, WO2QÕ5/104745, WQ2014/027045 e W02ôlí/Q29896. Existe também a necessidade de providenciar processos que permitam obter o brometo de ϊΐχ o- ilriíiimâ;. !ίί;ΐ^ϊ| i o^Íi!||pi^ii^ÍÍii .fojrxijijiii^i i|rist:á||ii^|| e com ura !!|5,Í^Í:! consistente :|||i|| ci||:ure2::a||^rl;xl;i..ca·,

SUMARIO DA INVENÇÃO

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, apresenta-se um processo para preparar brometo de umeclidínío compreendendo; a) a formação de l-(2-claroetil) piperidína-4- carboxilato de etilo (II) ou os seus saís respectívos por reacção entre ísonipecotato de etilo com 1-bromo-2·cloroetano na presença de uma base orgânica; b) a formação de l-aaabicíclo[2.2.2] octano-4- carboxilato de etilo (III) por reacção entre i-(2-cloroetil) piper.idina-4-carboxilato de etilo (II) ou os seus sais respectivos e di-isopropiiamida de lítio; C:|!i| £orm|i|:|||||||^||| I i lll (dif eni 1) metanol (IV) por reacção entre 1 azabiciclo[2.2.2] octano-4-carboxilato de etilo (III) a renil ísIitlCít |||||||||d.) a Í:Ormâ|$|$$iÍ l:|ÈÍãrbj||::| d:l:||:bi:|::| me: t ÍÍ|!Í:1 - llllllllll | [2 - (f er||lf |J|:|:||:|i'] ^||ii^:ÍÍii|i!iibL±2l|lllllllll llllllllllll octano |:f} ||||i:|fj§iiÃ:|:G: 4ltiliiÍ§$fec:|i|:||I&ícf|iii !!!!!!!!!!!! X - o-cr:Í^iiiiiiÍi:;||iiiiitX (·§ί|:£®η1|ίί|! mêÉãnbi:):) ( (2 - bromoetoxí) met iI} benze.no,

De acordo com outro aspecto da presente invenção, |||||||i:si:f ã. ||||||ld|ií|;|®dlll^l iiÈé:!|| D||||fcp|y||i|: 1| ^i:péxfd|ná''-:4|--'l: ":í Idillliiiliiib' 1:|ί!!:,(.x:x)ds lllid ::i i: por reacçâo entre isonipecotato de etilo com 1-bromo-2~cloroetano na presença de uma. base orgânica.

Ainda, de acordo com um outro aspecto da presente invenção, apresenta-se um processo compreendendo: d} a formação de brometo de 4 [hidroxi (drfeni.l.) metil ] -1- !!!!!!!!!!!!!!!! blillt~ i^âriini^abiiibfilli'.. 2 octano (1} , brometo de umeclidínio, por' reaeção entre I-azabicíclo [2.2.2] oct-4 il (difenil) metanol (IV) e í(2-bromcetoxi)metil) foenzeno, em que o solvente utilizado seja seleccionado de um grupo de éteres cíclicos como o te trah i drofurano, solventes aromáticos como o tolueno, cetonss como a acetona ou solventes prótícos como a agua, ou combinações dos mesmos, opcionalmente, em que o solvente é água.

Outros aspectos da invenção estão relacionados com a obtenção de 1—(2-cloroetil) piperídina- 4-carboxilato de etilo (II) e brometo de umeclidínio, usando os processos da presente invenção, e com composições farmacêuticas contendo tal brometo de umeclidínio,

Surpreendentemente, verificou-se que o passo a) da presente invenção produz o intermediário principal l- (2 -cloroetil)piperidina-4-carhoxilato de etilo (11} com rendimentos superiores (66%) ao processo descrito na patente W02005/104745 sem ser necessário aumentar o número de passos reaccionais (tais como passos de proteeçâo e desprotecção), sem ser necessário usar temperaturas elevadas ou reagentes indesejados (como reagentes corrosivos, tóxicos ou soluções acídicas metanólicas-aquosas. 0 passo a) da presente invenção controla a Ó-£S ||||dese:jávál:l|||a|| c||tO| 3111: ............. i(p|p|rid|||il:|'-oarb#liÉátit :j§ç | cffelí 1© llllillll Ç2 lliililtil} ||plper:ll|:Í|'-4-oarbdiililo |e|tlo ||;1.)::|| obtido a partir do passo a) da presente invenção, poderá vir a ser purificado ou usado directamente nos seguintes passos sem ser necessária uma. purificação {p,e. purificação por cromatografia)» G processo da presente invenção permite a síntese dírecta do brometo de umeclidlnio pelo que os reagentes de partida foram sujeitos a reacções químicas sucessivas sem isolamento de intermediários. Tal síntese é de grande interesse pois aumenta a eficiência da reacçáo química por evitar passos de separação e purificação dos intermediários, poupando assim tempo e recursos enquanto aumenta o rendimento ql|:Í|:l:Í::|jjjjjjjjÍ

Uma vantagem do passo ci) da presente invenção é que a || utíiiii;i|l:illiddl; i|nt|iii|||i:ái:l0 j|:|| 2|ii;|brô:et:l:|:| |ρ:ίρ|:;1ί<|1^··|;| jl carboxilato de etilo (II) obtido a partir deste passo reaceional permite a preparação de brometo de umeclidlnio numa única forma cjrista.lina e com urn nível consistente de pureza quimica,

Adicionalmente., verificou-se que o passo d) da presente invenção origina o produto numa única forma cristalina de pureza química consistente. Assim sendo, uma. vantagem adicional do processo da presente invenção ê que o brometo de umeclidínio obtido no passo d) da presente invenção apresenta uma única e. pura forma cristalina, bem como um nível consistente de oristalinidads e. de pureza química,

Consequentemento, a presente invenção revela processos para a preparação do brometo de umeclidínio que permite obter urna única, pura forma cristalina com um nível consistente de cristalinidade e pureza química. Por último, os processos da presente invenção permitem a produção de brometo de umeclidínio com tamanho de partícula apropriado para inalação. IIIIIIIIIIIIIIpSg: .DálIiiGúp^s !!!!l'i£h :'i||||||i||i:Í:^ raío-x íXÈP|f|llll do· brodffib!! de ||||:: ||||:úmécladÍnio:''ld||lií no pÉliiisso do Exemplo 18, 111 Fillíl, 2 : Tli|lqf|rama Jllliill ealorimethiiãlll de. varriliilito |||| diferencial (DSC) do brometo de umeclidínio obtido no processo do Exempla 18. FIG, 3: Análise termo g-ravi métrica (TGA) do brometo de umeclidínio obtido no processo do Exemplo 18. FIG, 4: Cromatograma de HPLC do brometo de umeclidínio obtido no processo do Exemplo 18. FIG. 5: Cromatograma de HPLC do l-azahíciclo|;2.2.2] oot-4~ I i! (difenídililtarilll (IV) oi|lído· |||ίρο1|11! |fs;l trêsllllpablis. ||| reaccíonais do Exemplo 19 e usado como material de partida no último passo reaccíonal para preparar* o brometo de umeclidínio. |Í|:G.. 6·$ |Gr|5matO'frÍ;|lp| de HPLC §}p bliipiilb delÇuf|Í:ÇL^ lllorii:S'tiali'Z:Ido em ;||pi ao· processo dblll||Í|iplo Çil.!!!!!!!!!! FIG„ 7; Difratograma de raío-X (XRPD) do brometo de umeclidínio antes da micronização; FIG, 8: Difratograma de raío-X (XRPD) do brometo de umeclidínio micronízado por moinhos de jactos "jet mill” do Exemplo 21, FIG. 9: Díi ratograma de raio-X (XRPD) do brometo de umeclidínio micronízado por capitação de alta pressão do Exemplo 22,

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção apresenta processos alternativos para a preparação do brometo de umeclidínio e um dos intermediários principais envolvidos na preparação do brometo de umeclidínio, nomeadamente o 1 - {2--eloroetí 1) píperídina-4-carboxilato de etilo (II). A presente invenção descreve um processo compreendendo os seguintes passos.· a) formação de l-(2-cloroetil} píperidina~4- carboxilato de etilo (II) ou os seus sais respeetivos por réacção entre isõnipecotato de etilo com l-bromo-2-cloroetano na presença de uma base orgânica e um solvente; b) formação de I-azabiciclo [2.2.2] octano-4-· |i cãtj§tt|r lato :d|iiiii:i|:tiIo inireiiiiiiÉ” i Wii | cfdiiiiiirl.)' ·ρ:4ίί:ί^ί|^:ί^ί|ί:^ϊχΐ^.--4!!Ϊ!^:^ίϊίΙ^ ;iÍÉle ίί-ίιϊΙίίϊΙ:) lll os seus sais respectivos e dí-isopropilamída de lítio num solvente; c) formação de 1-azabiciclo [2.2,2]oct-4 - 11(difenii)metanol {IV} por reacção entre i- azabicíclo[2,2,2]octano-4-carboxílato de etilo {III5 e fenil lítio num solvente; d} reacção entre 1-azabiciclo[2.2.2]oct - 4 ~ il(difenii) metanol (ÍV} e {(2-bromoetoxi)metil} benzeno; num solvente para a formação de brometo do 4-[hidroxi (difenii) metil] -;l-{ [2- (feníImetil)oxij et 11} -i-azoníabiciclo[2.2.2] octano (1) , brometo de umeclidínio, puro e numa única forma, cristalina e op c í onalmente; e) recrístalízação do brometo de umeeiidinio para. a. obtenção de um produto com elevada pureza e

Opel onal f) míçronj:!^ bllilto de umec 1. i din i o de modo a obter-se um produto com tamanho de partícula, adequado para inalação, mantendo a sua forma cristalina.

Os passos a) a. e) podem ser combinados na ausência do passo f} . Os passos a.) a d) e f} podem ser combinados na ausência do passo e).

Os passos d) e e) podem ser combinados na ausência de outros passos do processo. Os passos d} e f) podem ser combinados na ausência de outros passos do processo. Os passos d) , e} e £) podem ser combinados na ausência de outro!! passos do prodêbiò· 11111111111111111 a) da presente irivôiiÇao pode ãecoíXet da seguinte forma: :J::|!!!!|peá &§j|$f 1pecotato jilife' |éK 1.1 o: e|! 1 |Éiômd'·· 2- cloroetano na presença de uma base orgânica num solvente, a temperaturas entre 20'*· Q a 56° C, para formar 1 -· {2-cloroefcilS .piperi.dina-4-©arboxilato de etílo (li) ; e preferencíalmente, apôs íí) a troca de solvente, remover-se quaisquer sais formados da mistura reaiiâonal. por er;triÍi;|iillliquoi:Í| e l|ôndliili:i:|llllllllll a solução resultante para isciar-se o produto reaccional 1- (2 ~c.loroet.il) piperídina-4-oarboxílato de etilo (II) presente na mesma apôs a filtração para remover o dímero; ou após íii) a remoção de quaisquer sais formados na mistura reaccional, preferencialmente por extracção aquosa, acidificar a sôid^iãolli"':re.suÍÉÍ&fe'© ::S:iÍiÍÔii:.:.:.:,il^âu:rfc i inorgillpo s ou'' orgânicos, de preferência ácido hidroclórico, ácido acético, ácido sucínico ou ácido oxáiico e posterior il||isolamepÍplls:do:.......produto :||l|li|pJôr<||tiÍl' .pip|:||§§|||^ carboxilato de etilo (II) na forma de sal preferencíalmente por filtração e secagem; O solvente usado no passo a) pode ser seleccionado dentro do grupo das cetonas, tal como a acetona. A base orgânica usada no passo a) pode ser selecionada a partir do grupo das bases aminas, tal como trieti.la.mina, :l||ípl.PÍÉ:i;nÍ|||::, K, :||r^ {dimetilamino)piridina, 1,8-diasabiciclo[5.4.0]undsc-7 - eno. Preferencíalmente, a base orgânica é tríetilamina.

Após a reacçao do passo a) estar completa., pode ser realizada a troca de solvente, os sais provenientes da base críeti .lamina podem ser removidos por extracção aquosa e a solução resultante pode ser concentrada de forma a isolar 1·· (2-cloroetil} piperidii*a-4-carboxilato de etilo (II). Através do uso de trietílamína como base orgânica, é possível a obtenção de 1- (Ξ -cioroet.il) píperidina-4·· carboxilato de etilo (II) com rendimentos de 66% com conteúdo residual de 1,l'-(etano-1,2 -di~il) bis ~'çie distilo < V) abaixo de 14% . Em. contraste, a realização do procedimento do inovador descrito na paiiibib W02005/ 104745 na formação do produto secundário 1,1'- (etano- 1,2-di.~.11) bis (piper.idina-4 -carboxilato) de dietilo (V) atinge os 22%. O passo a) pode ser realizado a temperaturas entre 20Ό a 56 ’C, preferenciaImente entre 20^0 a 30 " C, mais preferencialmente a reacçao é realizada a temperaturas entre 20°c a 23"C. A temperaturas ma is· altas de 30<!C, o produto secundário 1,1'-(etano-l,2-di-11} bis (piperidina-4-carboxilato) de dietilo (V) & formado em quantidades significativas: em detrimento do produto principal 1c- (2-eloroetíl) piperidina-4-carboxilato de etilo -:(1.1) ·, atingindo níveis de rendimentos baixos (34%) . O passo a} poderá ser realizado num período de 14 a 24 horas.

Após remoção de quãísqúér sais (p,e. sais de trietilamina) por extracção aquosa, a solução resultante pode ser acidífiçada com ácidos inorgânicos ou orgânicos, p r e f e r e nc í a1mente com ácido hidroclôrico, ácido acético, ácido sucínico ou ácido oxálico ou soluções dos mesmos, | |;od|ndÍ||o| y;rodudÍ|||'||(;2:'- eÉ;§|§|txl) iij||!iij||©araL: II de ufttlllái., II iipójr ..· 11111111

Como descrito acima, o passo a) pode incluir a tx~oca de solventes da i"eacção, A troca de solventes pode incluir um ||pu roais alcanos, como Í|||n~hepta:d|ll ou d§a||lyicn|irái de|||||||||: heptanos.

Como também foi descrito acima, o passo a) pode incluir a remoção do dímero por filtração. A mistura reaccíonal pode ser arrefecida previaraente, opcionalmente sendo arrefecida a ~2Q"C e mantendo essa temperatura por 12 a 24 horas, opcíonalmente por 16 horas. íssss,Em epmbàna;f3ft;d|::g íncluír: i) troca do solvente da reaeção; li) extracçáo aquosa; e iii) remoção do dímero por filtração. O passo b) da presente invenção pode decorrer da seguinte llJpriall llillbli reaplill en;fcrp|||||||i| (2-cloroetii) || p ipe r i.d.i na - 4 -. Jl dáiiidliílatliil.de etlilllili (II) Pi. os ipeus sailil com.

JiliáilL· . llilll lí.t:||i" nim|| solvente, ,|1 'pjle.fepipd:i:aliin:te nlli|:||pe:rat:ubis entre -50°c a 25°C para formar 1-aza.biciclo [2.2.2] o c t a no - 4 - c a r box i 1 a t o Jl J{'|:il|ÍJ PiJIpslJidus .siiljji: e pre|irencial:ij|i|e,t ^|:a|ÍÍllllllllll remoção de sais formados durante a reaeção por extraoção aquosa básica e realizar uma troca de Solvente por destilação do primeiro solvente. O solvente usado no passo b) pode ser seleccionada a partir do grupo de solventes constituídos por- éteres cíclicos tal como tetrahidrofurarto (THF) . O passo c) da presente: invenção pode decorrer da se.gui.nte |||lii;|rma.: c) reacçío entre i-açabíçi:0:lo l2,2.2] octanp-4-carfooxílato íIXI) ou os seus sais com fenil litio num solvente, preferencial-mente a uma temperatura entre ·· 30 °C a 2S°C para formar 1-azabicíclo[2„2.2]oct~4-il{di fenil) metanol (IV) ou os seus sais; preferencialmente tratar a mistura reacional contendo 1-azabiciclo [2.2.2] ocfc-4-11 (difefiii) -metano-l {'IV) ou os seus sais com água e concentrar a solução resultante, adicionando também um anti-solvente apropriado de forma a promover a precipitação e isolar o produto formado de preferência por filtração e secagem com pureza adequada, tipicamente, igual ou superior a 98% determinado por HPLC. O solvente usado no passo c) pode ser selecionado a partir do grupo dos solventes constituídos por éteres cíclicos tai como TH.P. Õ passo d) da presente invenção pode decorrer da seguinte forma: d) Keácção entre l-azabícicloi£.2,2] oet~4- íl (difen.il) metanol (IV) com ( (2~brornoetoxi)me t í1} benzeria a tej||êbi|Ube.É |i||tre ±'J-‘C e a temperabtiltiliÉe |||iÍi|||xo |ί|Ιθ' sblfliiiife, ji|í:$§l:drençdM a temperaturas entre 6 0 “ C e a temperatura de refluxo do solvente para formar brometo de 4 [hidroxi(difenil)metilj -l-{ [2- {fenílmetíi}oxi]etíl}·· l-azohíabieiclo(212.2] octano fl) , brometo de umeclidlnio, e preferencialmente arrefecer a mistura reaccionai entre -10 "C a 5 ’ C, e de preferência agitando a suspensão a temperaturas entre -10 "C a 5*C durante 2 horas. Após esse tempo, o produto resultante é isolado, preferenciaimente por filtração e sécagem a temperaturas entre 35*C a 5S*C% de preferência sob vácuo com um grau de pureza adequado, igual ou superior a 98% determinado por HPLC e numa única forma cristalina, O solvente usado no passo d) pode ser seleceíonado a partir dos grupos dos solventes constituídos por éteres cíclicos. tal como THF, solventes aromáticos, tal como tolueno, eetonas, tal como acetona e solventes próticos tal como água. O passo d) pode ser realizado a temperaturas entre 10 e 111 eC, pre f erenc ia1men te entre SCbC e XOCbC. O passo d) pode ser realizado durante um período de 18 a 24 horas. Após a reacção estar completa, o arrefecimento da mesma permite que o brometo de umeclidínio seja obtido com rendimentos até 84%, Seguindo o procedimento acima descrito, o produto apresenta uma pureza tipicamente igual ou superior a 9$% determinado por HPLClIlliiia ||||ii|ii||||||brmi| bbtstalliái |i|A: ||Éçrífá | |;l|||§§tl|hár isolada, de brometo de umeclidinio é uma forma polimórfica não solvatada do mesmo. 0 paslllllii: dÍ||||iesen:Ce|||i^ pode §eb©rr|f |pa|f|||!i|^ formá|f||||||||||| e) Recristalízação do brometo de umeclidinio num solvente, a temperaturas entre 40:>C e a temperatura ::i!!!!!!!!!!llll!!| reilliill do |||||::sol vente:, ΙΙ^χί!^li; M II |||||||||||||||||!|:ÍlÍ|>eraii|||iÍ 8 0* C ||||r| se|||bbldr brome to f/ lllllllllllllll ||||||||||||||§í droltl lllbJ:|nf||| mifdl] ~ 1J|| { |ç |||| {f:eniImet í I.} oxi] et.il} -1 -azoniabiciclo [2.2.2] octano (1), brometo de umeclidinio, e preferencialmente arrefecer a mistura reaccional a temperaturas entre ~ 10<!C e 5°C, e de preferência agitar a suspensão a temperaturas entre -10°C a 5eC durante 2 horas. Após agitação, o produto ê isolado preferencialmente por filtração e secagem a temperaturas entre 3 5!>C e 555G, de preferência sob vácuo com uma -pureza igual ou superior a 99% determinado por HPLC, numa única forma cristalína. O brometo de umpçiidínio obtido de acordo com o passo d) da presente invenção pode ser recristalirado. Os solventes para a reoristalízação podem ser seleccionados a partir dos grupós dè solventes constituintes do grupo dos álcoois, tal como l-propanoi, solventes prõtieos tal como água, ou qualquer uma das combinações anteriores, incluindo uma mistura de solventes provenientes: dos dois grupos . PreferenciaImente, a recris ta 1 i c a ç ào é real izada era água, opcionalmente por suspender o material em água a temperaturas entre 4 0 :>G e a temperatura de refluxo do solventepreferencia.lme.nte a temperaturas entre 60 “C á 8 0*0. A: solução resultante pode ser arrefecida a temperaturas entre -10eC a 5Ό e a suspensão resultante pode ser agitada a temperaturas entre. -10:,G e 5ÍSC durante cerca | iii ||| torasllllll^refer|;|||:a||íente'':l|||lp: 'Iprpa&iplP I. umeelrd.l:|ld||||e: ίύο·|:$|$|$: (©peíblIfQffibf e p^il:, £11ί:ΐ:Ρΐ;Ρ1ο·}·'^|Ι. lavado | §§>m ||i|:ua lopllpnal). e d||>oi|lll|Í|:p.. ||:: umecl|i4ti:it|||^|)de: serllieco· sob vÍ|fuo a 'PlÍ||eráÍÚ§á|. entrb| 1¾ !!|||:6':>:Cj|è| §^*il|p produto seco apresenta um ':::qf§u.í dei:, piiiii% 1¾ tipicamente igual ou superior a .99% determinado por i-íPLC e uma única forma cristalina. 0 difratograma de raio-X (XRPD), o termograma de calorimetria de varrimento diferencial (DSC), a análise termo g.ravímétrica (TC4A) e o cromatograma obtido pelo HPLC de um produto obtido de acordo com a presente invenção são apresentados nas FIGURAS 1~9> O brometo de umeclidínio obtido na presente invenção é lllpitefer ive Iment e m.i|:iphitadlllllde com um tamanho de partícula adequado paira, inalação- Assim liiiiiiiil a. presentelliihvenláll t ambém descreve umjsspipCegão: de..........ssilllll micronização para o brometo de umeclidínio, de forma a diminuir o tamanho da partícula sem alteração da sua forma cristalina. :!!|s seguintes ||||Ι|||ί|ο:|| s áo |||ri$p. i|p s |4ρ|||:|||4ΐΑ. |4b|b;|ÍÍllÍlllliss processo da presente invenção e não foram elaborados para serem limitativos da presente invenção; variações menores podem ser invocadas sem ss afastarem do espírito e âmbito da presente .invenção:

Exemplo II

Preparação do l-(2-cloroetil) piperídina-4-carboxilato de | leliilo ,ip:i:|!ii A uma solução de isonipecotato de etilo {0.80 mL, 5.19 mmol) em acetona (7.20 mL) foi adicionado trietilaraina {1.09 mL, 7.7.9 mmol) seguido de ! - bromo - 2 ~cloroetano (0.86 mL, 10.38 mmol}. A mistura reaccional foi agitada durante 24h a 25 "C e depois concentrada sob vácuo . 0 resí duo resultante for tratado com água {3.0 mL.) e extraído com acetato de etilo {3x 3.OmL). As partes orgânicas foram j untas, secas com MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do produto de crude foi realizada por cromatograf ia em sílica-gel (gradiente: 1:1 n~ hexano/açetato de etilo a 9.-1 acetato de etílo/metanol) obtendo-se o composto desejado {'liquido incolor, 0,75 g, !!!||| 8 % l e olffsllliipo dimilb· (0:,:25. g, 14. ÍÍ}|,| illllillll -olorqp"|'i.|||!!|i||||p:rid:| B-ã. - carbox i 1 átolNnide! e. t i lo !!|iil|!l!!!! ||||||N tljq|f|p|...........Illllillll 4.,ii (q, d « ||j:| l|z., an.) .|||||ΐΙΐ|(||1| lllillill “ illlll®.' 2i||||||||| - 2.84 (m, 2pyM||çg.a et, |:|||||:|||Í ΙΙΐΙΪΡ'Pt,. lliiiliill-2,0, 3,o hz, iii|j 2.12 ('tdliilillilli:: iiillPlllllll! $:f| 2H} , llllf~ 1,..65 (m, |4:H}, 11.j2| (t, j|i|l|P|ll |po, '|||||Γ1||μρΜΜ· (?5::i|llz:, CDC13) i||l75 ,||| |g 0,5.1, ||ll||| :|||||||., '2.8c 2 9 II 14.38. §4 (ψ|| Ja/ç cal|||||||

JllpItÉtf^ enCOIltrado 22:|| (Μ |M illi |... .1-,3/ - (etano-1,2~di~il) bis {pipe:ridina~4-earboxílato) de dietilo (V) : 1H-RMN (300 MHz, CDC13 5 δ 4.11 (q, J - 5.25

Hzf 4H) , 2.99 - 2.76 (m, 4H) , 2.47 (g, 4H) , 2.30 - 2.20 (m, 2H) > 2.07 - 1.99 (m, SH) , 1.90 - 1.84 (m, 4.H) , 1.79 - 1.66 (m, 4H) , 1.23 (t, J = 6.0 Hz, 6H) ; 13C-RMN (75 MHz, CDC13) o 175.29, 60.49, 56.43, 53.68, 41.29, 28.40, 14.40. EM (ESI) m/z calculado para C18K32N202: 340, encontrado 3:4:i|||| i Wí+i iiiiiíiiii

Preparação do 1 - (2-eloroeti.I) pipearidina-4-sarboscilato de :et|íld (11} 1 A uma solução de isonipecotato de etílo (0,80 mL, 5,19 mmol} em acetona (8.60 mL) foi adicionado trietllamina (1.03 mL, 7.79 mmol) seguido de l-bromo-2-cloroetano (0.86 mL, 10,38 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante I7h a 25°c. Adicionou-se n-heptano (8.6 mL) e a acetona foi removida através de vácuo. Foi adicionado novamente n-heptano (8.6 mL) de forma a remover os resíduos- da acetona sob vácuo atê um volume final de reacção de 8.6 mL, Foi adicionada água (8.6 mL) à mistura e fez-se extracçâo com n-heptano (2x8.6 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. De seguida n-heptano foi adicionado (2.4 mL) e a solução foi arrefecida a 0*C permanecendo nesta temperatura durante 1 h e arrefecida novament.e, a. uma temperatura de ~2Gi!G durante 16h. A solução foi filtrada para remover o dimero 1,1'-(etano-l,2-di-íl) bis (piperídina-4-carboxilato) de dié/tilo (V) e concentrada sob vácuo, A purificação dó produto de crude foi realizada por .croma t-ográf i ca. em sílica gel (gradiente: 1:1 n-hexano/acetato de etilo a 9:1 acetato de etilo/metanol} obtendo-se o composto desejado (liquido incolor, 0.63 g, 55.1%) e o respect. ivo dimero (0.10 g, 5.S%) .

Exemplo 3

Preparação do 1- (2-cloroet.il} p.iperi.dina-4-carboxilato de ........l:Ítl::|pj|I.X|j:.. ............. 'Ijuima “·Ώ;ί|ί:<Ξΐ.ο.ϊΓθόίϊ:ίΪ!ί^^ lIllIlliM mn|d||}lllllllllll em acetona (3.0 mL) , a 56':>C foi adicionado lentamente durante 5h a uma solução de isonipecotato de etilo (0.40 mL, 2.6 0 mmol) e triet i lamina (0.55 mL, 3.90 mmol} em acetona (1.3 mL). A mistura reaccíonal foi agitada durante 24h a 56°c e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi tratado com água. (1.0 mL) e extraído com éter dietílico (3x 3.0 mL} . As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do produto de crude foi realizada por c roma t ogra fia em sílica gel (6:4 n-hexaiio/acetato de etilo) obtendo-se o composto desejado (líquido incolor,, |||oi.|ag, i|.. 5:|f! 111111111111111 llllEkéraplo ||i

Preparação do 1-(2-eloroetíl) piper idí na - 4 - carfeoxi lat© de ||||ét|io íx|i ! A uma solução de 1 :-hromo-2-cloroetano (0.86 ml>, 10.38 mmol) e íodeto de potássio (10%, 1.04 mmol, 0.17 mg} em illlfcona l|7.o||mL} ,:||l!lgS-d|||||! iMê l|$pionadi||||;lentaiá!|||:| llHiante. ii, uma soi|Í|:Í:Íl|pe' -câe· '®tpÉÍl!|0·.. 40' !|f||,. 1 ilib mradi§| e ||rieP:|||||bá ||11;S:| ΙΙΐΙ'Ο' ·π^ο:^ί|||||ίί||!!^ό^ ||

^|llÉ: mL|!l! a iiijjiiijii.¾O'ioiiiliiÍii-1 I iilPl IÍif|lfc:a^::a ^§Ê§fllÊIII™^- a II 25’C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi tratado com água (1.0 mL) e extraído com éter dietílico (3'x 3.0 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do produto de crude foi realizada por cromatograf ia e.m sílica gel (6:4 n-hexano/acetato de etilo) obtendo-se o composto desejado (líquido incolor, 0.29g, 50.1%).

Exemplo 5

Preparação do 1-(2-cloroetil) pi.peridina-4-carboxilafco de A uma solução de ison.ipecot.ato de etilo (0.80 mL, 5.19 i::" 'mmol). ,,:lllip::''' aoe^iÍ^ÍiIIIII||S::I''!Í:ô :||||Ρ.)|| ίιίΙΙιίίΙί;^!!!!!|||'Ν'1Ιϊ.|' I ¢1:¾íd..l<:.P,.:16 lijll^iiiiiilIIÉ!·âIIij^^õ:X;i|:iiiiiiii: aé^uid#'! I de 1-bromo-2-cloroetano (0.86 mL, 10.38 mmol), A mistura reacional foi agitada durante 24h a 25 °C. Adicionou-se água (3.0 mL), o pH foi neutralizado com HC1 (1M) e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (3x10.0 tnL) , As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 produto de crude {0 (iillif Êdi ánalísádblllliif' liffáfflll (pÍ;|:|ti|:|ânão num iáp|i<§. ;|(é: | 1.00:0.06, 1-12-cioroetil) píperidina--4-carboxílato de etilo (II) em relação ao seu dímero.

Exemplo 6

Preparação do 1- (2-cioroetil) piperíd.ina-4 - carboxílato de | di!i:l!!!ll;i:|! 1 A uma solução de isonipecotato de etilo (0.80 mL, 5.1.9 mmol) em acetona (8.60 ml») foi adicionado 4-dimetilamino II pifiilfía: )))|D(|fiP) { (|)|9S g)|))))))f)|)|)l))) mmol )|||segt||Éo jfcs^^í^K^|:ig||;i;|||i II) ç:|prdiite-aí|:i( (0,86 mf| io)))))|)|)))))|||:|!:l): , A))))||.i.S'i|:||;ia. )))féll)iona.l Í)|í))))))))))))))))^ ))))) agi tala. llrllte a ^ii^iii|iiiii|iiiiiiiiiii^ i0 raL) , ::|p*.......... ))))p||) 'foi. ):ii:u:f|íãiis:a|ii): 0:ÍÍ)))))):||Í|):) (1M) |||| l|i|i|i|.a|iÍ))))Í extraída com éter dietílico (3x10.0 mL) . As fases orgânicas combinadas forarn secas com MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto de erude: (0,52 g) foi analisado por 1H-NMR resultando num rãcio de 1.00:0.06, 1- (2-cloroetil) piperidína-4-carboxílato de etilo (II) em )) ))rÍ:laláo a0)))))iiit d)|:|iefl)i|:............

Exemplo 7

Preparação do 1-(2-cioroetil) piperidina-4-carboxílato de I |t))|io :||||)|||||| A uma solução de isonipecotato de etilo (0.80 mL., 5,19 !) ))m|ni|)|)))))))))|i))) ff:|ni))))))))));( 8 )|)§)|))))) mil)))))))))))|li))))). adieionadl)))))))))|.:, 8 ~ÍÊÊÊÊÊ[ ) |: ^^ίίΐϊψο ))1111) ))||)))))||)))))|ί|:| 7,79 mmo^iipiiiii)i))ÍÉ:fôgru de 1-bromo-2-cloroetano (0.86 mL·, 10,38 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 24h a 25‘:c. Adicionou-se água (3.0 mL) , o pH foi -neutralisado com HC1 (1M) e â fase )lpX5|§fuOSâ ||f:Ç|Í 'é' fc--^:ir dietilid|||| |||ÍX0||| ll|Í§|l|||| Ál !! fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas e c o ncen t i'a d a s sob vácuo. O produto de erude {0.88 g} foi analisado por 1H-RMN e a existência do dímero não foi detetada.

Exemplo 8

Preparação da 1-(2--claroetil5 píperidixxa--4-earboxilato de etilo (II) A uma solução de isonipecotato de etilo {0.S0 mL, 5.19 tnmol) em acetona (8.60 mL·) foi adicionado pirídina (0.63: g, 7.79 mmol) seguido de i-bromo-2-cloroetanQ (0.86 mL, 10.38 mtrvol}. . h mistura reaeionai foi agitada durante 24h a 25*C. Adicionou-se n-heptano (8.6 mL) e a acetona foi removida através de vácuo. Foi adicionado novamente n~ hepta.no (8.6 mL) a. mistura resultante, de forma a remover os resíduos da acetona sob vácuo até um volume final de reacção de 8.6rnL. Água (8.6 mL) foi adicionada à mistura, e fes-se extração com n-heptano (2 x 8.6 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto de erude (0.38 g) foi H íálii i sadoIlippiP"' xh ~.^i||||||:pe:sllÍ:ánÍp.......num rãc i ç||||d:ê'......*|||:$|ί$|ϊ$!§^ |l|||P ||-oloil)e||ii} .::;:!:||ί;ί||ίίί^^ o:a.3b^Ç3^||i.'l.s:ítiÉIíi·' :1|ρ:'1ο em || relação ao seu dímero. p)||ílxef§pIo. || || ll| :|:re§ara.fã«|: ||le. IIP {.2--çl:oroeti|l{) pi||Í:ÍÍ;ÍibáP|||-||| A uma solução de 1 ~ (2 --cloroetil) piperidina-4 “ Carboxilato de etilo (II) (0.15 mL) em acetato de etilo (2 inL} foi adicionado cloreto de hidrogénio (1.25M) em etanol (0.72 •mL>) gota a gota, à temperatura, ambiente. O solvente foi removido sob vácuo resultando num sólido branco cristalino.

Exemplo 10

Preparação de I-axabiciclo[2.2.2]octano-4-earbaxilato de etilo (XII)

Orna solução de l- (2-cloroetil) piperidina~4-carboxi lat-o de etilo (II, 5.0 g, 22.76 mmol) em t e t rahidrofurano (THF, 147.0 mL) foi arrefecida a. ~5Q'°-C, sob atmosfera de azoto. Após atingir esta temperatura, foi adicionado uma solução de LDA (2.QM em heptanO/THF/etilfoenzeno, 17.0 mL, 34.0 mmol) durante 25 minutos a -50*C. Deixou se a. mistura, reacionai aquecer até â temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se à mistura reaccional, uma solução saturada de K2C03 (122.0 mL) para parar a reacção e fez-se uma. extracçáo com éter dietílico (3x 120.0 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. Para remover o excesso de etilbenzeno, o liquido laranja resultante foi co-evaporado três vezes com diclorometano resultando num óleo jlláiiiranj adol ||jllllj|jj ÉâlilÉfl j||||||||||||: lllllilltsb 1 c í:Cii;d|ÍlÉllÍ|)db'f^h-O·-J|oa rboxi idt& ei;i;iillll|)l:l. l|:: jj lllIlMd (3£ί;:^!!1:1ί!|||||!|ϊφ;3ί > il§.i|3 (t.. j = s||| ||||||||1||:3,|^ο|| 11- 2. as |n§ :€® yJl|||i ~ ί, s.s 1||ϊ11||11|;ίϊ;||||1 x...2-2 £t:, u H 4|j! m,

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Exemplo ::0.,1. lllPxeparápt-Ó' de lllllli, -azãbi 0±:§Ρρ oet - 4 - i 1 0piÉipi 1) llb;ê,tandl |'( IV}

Uma solução de fenil lltio (1.9M em ciclohexano/éfcer 70/3 0, 22.30 mL, 42,40 mmol) foi arrefecida a -30'"C, era atmosfera de azoto. Urna solução de I- azabicielo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etilo (III) { 2.0 g, 10,90 mmol) em THF {27.0 mL) foi lentamente adicionada à mistura reaccional a -30"C durante 25 minutos, A mistura reaecional foi aquecida atê à temperatura ambiente durante 16h. Adicionou-se água {10.0 mL} à mistura reaccional de forma a parar a reacçao e a mistura resultante foi submetida à evaporação sob vácuo até estar seca. Água (40.0 mL) e acetato de etilo (40,0 mL) foram adicionados, e verificou-se a precipitaç:âo de um sólido branco. 0 sólido foi filtrado sob vácuo, obtendo-se um sólido branco 111 411110. 768%) .1111 i/áaáiiipibl-d {.2,2.d. 1.} me tanol l|i!tir) :|||1H - RMN 1 /||p iiiiiiiiiii} iii7t.li.....i!|i!!!!!m, si-d , 7.3IIII ||Ni|i;m,....... 6H) , 2.85 - 2.80 (m, 6H) , 1.78 - 1.72 (m, 6H) . EM (ESI) m/z calculado para C2QH23NO: 2.93, encontrado 294 (Μ + H] +. Exemplo 12

Preparação de brometo de 4- [hidroxi (dífenil)met.il) - 1-{ [2 {ferriImeti 1} oxi] etil}-l-asoiiiabiciclo [2.2.2] octa.no {1} lliuíftii:: |po|i|||:||||||: l§azaflic lólól J|:2 .Jj Jci||p - i:|!!!!||::|;|.f:énd.,l} ||||||||||| jiiijetpnól É?l||i|!!||:õ.|J :|§ Ofij lltedl)!! emjJJ|| ·ν3ί;1ί:|ίΐ!!|||^) for............................................. adicionado {(2-bromoetoxi)metil) benseno (0,16 mL 1.03

mmol) . A solução foi agifcatía a 60°C durante 24 .h.* A solução foi arrefecida até atinyíi' 25"C e foi concentrada sob vácuo, formando um sólido branco. O produto foi filtrado a lavado com acetato de etilo (5x20.0 mL) e n- hexano (5x20.0 mL) sob vácuo. O sólido branco foi seco sob vácuo {0.30 g, 82.2%).

Brometo de 4 ·· [hidroxi (difenil) metil] · 1- lllfi.2 ,á..X)' ·ο$£^ίίίί;|^:ΐ~.·3. 0¾ # Ι^ϊϊϊί: - 2 ] :1||||||||iii;|iii||^ ji||...... illilB 5.....|f, 54 j||d|||j| « 6. ο MT:':':':1ÍÍΊ...... |||l:Í3.6lll|(:b',20' .............................Í||Íf (sjlIlÉi) ,|||::|#||||||: 2Hí , 3,.:81 (b, jill.......... .jjilj 3,4:6':|;:||:|: @h;).:||||||Ii. j:|:|||2|||||||| 99 tbt, j*ís. 0 )' ''::l:|||:|||lbaÍ:C:b|Í:Íó .jibil' .lil;9H34N02 :............... lllbbconf JáÉói:4.2:|:.........[M.......*|:Í$) -t-.

Exemplo 13

Preparação de brometo de 4-[hidroxi (difenil5 metil]-1-{[2(fenílmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2] octan© (I)

Numa suspensão de 1-azabíciclo[2.2.2}oct-4-il (difenil) ::::: met^ppl {"i||| mL) ||:|>||||::' adicionado ((2-bromoetoxi)metil) benzeno (0.16 mL 1.03 mmol) , AiiiÉisipfá reaceionálf' foi agitada Jirabiiilliá: h ||ll|;ò *0. A solução foi arrefecida até atingir 25'C e foi concentrada sob vácuo, formando um sólido branco. O produto foi filtrado e lavado com acetato de etilo (5x20.0 mL) e n-hexano (5x20.0 mL) sob vácuo. Q sólido branco foi seco sob vácuo (0.27 g, 75,7%). illlitvp ló{;{;| 4' llllllllii llii;|jarã|:io· llllill bfòhéi Ílll:l :31iiií: i§!Í;!ll -1-11111

{ [2 (fenilmetil.) oxi] eti 1}~i -azoniabiciclo [2.2.2] octano (D íf lil --4- i 11 |;Íi:|fesi'l|llll n|iÍi|i^oÍ||l|jÇ¥)· llli|:|ll|· 1;Í3,69 Jillllfilli C3:0:1.0l|t^3l:'} filll adicionado ((Ξ-bromoetoxi)metil) benzeno {0.16 mL 1.03 mlbli . iiii|^lliiiÉ:í-^'ίοίΛίτ^ΙΙΙΙΪ o-x i|dbaddllillii|;ia lp4 b lilllo ô'2111 A llididção· llii {fLrreféiida. até :a:élé§|;iilliplCi Jllpoi, 1|||||:' cdilantlllills.sob llPâd|iQllll!|:Ímando· um ÍíIMoI! 'f|rab|||l Qllllll produto foi filtrado e lavado cora acetato de etilo {5x20.0 »L) lè nlilillli {/5:x2'pl:é;llilÍlllaQb vácuo. O soliÉoll liiiiiCo f;bil...... seco sob vácuo (0.28 g, 79.6%).

Exemplo 15

Preparação de brometo de 4~ [hidroxi(difértil.)meti1}-I~ { [2 {fenilmetil) oxi] etil} •••l-azoniabieielo [2.2.2] octano (I)

Numa suspensão de 1-azabicicio[2.2.2]oet-4~il (difenil) metanol (IV) (0.20 g 0,69 mmol) em tolueno {30.0 mL) foi adi cionado ((2-bromoe toxi)met il) benzeno {0.16 mL 1.03 mmol) permanecendo em refluxo durante 24h. a solução foi arrefecida lentamente atê a uma temperatura entre 2 e 4°C !!!!|^;i||!!|5:u.!è-!|ϊ^ίΐ;|Xçl;gÍc> branco precipitou. -Ql|pldbibl ppí lliJiildo e lavado com acetato de etilo (5x 20.0 mL) e n-hexano {5x2 0.0 mL) sob vácuo. 0 sólido branco foi seco sob vácuo llllllls' p|lll'9>6%). |1:1ί¥θΐΤϊρ:1θ 1:^1111111

Preparação de brome to de 4 - [hidroxi (diferd 1) me til ] -1 ·· { 12 (renx Imet x 1} oxij et x1}~ χ>-azoníabicíclo [2,2.2] octano {I)

Numa suspensão de l~.azafeici.clo [2: *.2 .-2] ©ct~-4 -Ί1 (difenil) metanol (x V} (0.20 g 0,69 mmol) em água (20.0 mL.) foi adicionado ({2-bromoetoxi)msti1} benseno (0.16 mL 1.03 mmoi) permanecendo em refluxo durante 24 h. A solução foi arrefecida lentamente até a uma temperatura entre 2 e 4”C em que um sólido branco precipitou. D produto foi filtrado e lavado com acetato de etilo {5x20.0 mL) e n-hexano (5x20.0 m.L) sob vácuo. O sólido branco foi seco sob vácuo (0.24 g, 6S.3%). lllixemplo L7||||||||

Preparação de brometo de 4 - [hidroxi (di.fenil)metil] - 1-{[2(fenilmetil)oxí]etil}-1-azaniabieiclo[2.2.2] oetano (Ii

Numa suspensão de 1-asabicíclo[2.2.2Joot~4-il (difenil} metanol (TV) (0.20 g 0,69 mmol) em. água (IS.O mL) e acetona (15.0 mL) foi adióiòhado ((2-brompetoxi)metil) fcenceno (0.16 mL 1,03 mmol). A mistura reaccional foi agitada por 24 h a 6Q;,C. A solução foi arrefecida lentamente até a uma temperatura entre 2 e 4 °C em que um sólido branco precipitou, O produto, foi filtrado e lavado cora acetato de etilo (20.0 mL) e n-hexano (5x20.0 mL) sob vácuo. O sólido branco foi seco sob vácuo (0.19 g, 54.2%). Í&éí|3Í!:!!ÍÉ!

Preparação de brometo de 4 - (hidroxi(difenil)metilj-1-{ [2 (fenilmet 11} oxi] etil) ·· 1-- azoniabiciclo [2.2.2} oetario {I.)

Numa suspensão de 1-azabiciclo[2.2.2}oct-4-il (difenil) metanol (IV) (0.75 g 2.56 mmol) em água (112.50 mL) foi adicionado ( (2-bromoetoxí) metil) benzeno (0:. 61 mL 3.83 mraol) . A mistura reaccíonal foi agitada por 24 h a 604C. A solução foiarrefecida lentamente até a uma temperatura entre 2 e 4°C em que um sólido branco precipitou. Q produto foi filtrado e lavado com acetato de etilo (20.0 mL! e n-hexano {5x 2 0.0 mL) sob vácuo. O sólido branco foi seco sob vácuo {1.03 g, 78 9%). ........ Exemplo 19

Preparação de brometo de 4-[hidroxi(difenil)metiij-1~ { 12 (fenilmetil)oxi] etil} -l-asoniabiciclo [2.2.2] octano (I) A uma solução de ísonípecotat© de etilo (4.0 mL, 25.95 mmol) em acetona (43.0 mL) foi adicionada trietilaroina (5.45 tsL·., 38,95 mmol) seguido de l-bromo-2-cloroetano .(-4..3-2 mL, 52.14 mmol), A mistura reacional foi agitada durante 17h a 25e'G. Adicionou-- se n~.hept.an© (43,0 mL) e a acetona foi removida através de vácuo- Foi adicionado novamente n-beptano (43,0 mL) â mistura resultante, de forma a remover os resíduos da acetona sob vácuo, até um volume final da reacção de 43,0mL. Água (43.0 mL) foi adicionada à mistura e fez-se extração com n-hepta.no !!!!Ι(|Μ|!|'0 mL) . AsIlÉis-eile -ipillliliiiias fóCátí secabl-ccp |i

Ilf|§|ô^llil |p: produio Ipeill lliilÉill í|l|0'2 g;}ll|Íl:|í' RM5í |ií;isulfca:iâi| τ|||τή|| lilliiil ilffe ék< οο!;;|;|2ΐ di|;|||: li!!lil!!lilliiiié'fc;il} !! θΑ!'1||Χΐ|^ et 1.1 o £|§||;{ áiillll^|ii|i|li a.o p'#!· f|imb;r ft; |§p||| ll erude f|)i |;||i§||:lonad:0 n!§||§|tâf|^ mtd „| 1|| |:|lu.|:id||t·cf|: 1|, arrefecida atê atingir 0°C e permaneceu nesta temperatura durante lh; for arrefecida novaraente até atingir - 2 0C l|:||erm'aÍ:Íc:dll§o ui;!ta te{i||!;!:âtb^ sol ido ±|||ίϊ;.1 lllllllliildll© de |;||l;||2·4;!:|Ι::·ϊί|||ρ:ιΐ||;||^ - 'â-|iσ':::l|||::... etilo (II) foi concentrada sob vácuo. Este segundo produto ÉIÍIiiiÍÍI&d:Í|| (3,5 7 ^:^|||;0:ϊ^;|£;;|| ||reòu|;tapfc . ||de ||||l... 0:1||||||;1;;||| X} || pipiridl;iiiliiillllll::: carboxí|áfco;||ii| ebii:li|!Í|;|i:J ^|||||ii|illlii!bbn. Itmebb, □ma solução do segundo produto de crude 1-(2-cloroetii) píperídina~4~carboxilato de etilo {II} (3.57 g) em THF (89.6 mL). sob atmosfera de azoto, foi arrefecida a -50:oC.

Apôs atingir esta temperatura, foi adicionado uma solução de LDA (1,QM em hexano/THF 20.72mL, 20.72mmol} durante 25 minutos a -5õ;iC. Deixou se a mistura reacional aquecer até !!!á!!!t:smpetA:iiii!!!^ 16 |tboraÍ|l|;|;||B ã|i ........"mistura '|ii§||i:dl:i;çip saturada di||i|l||| j|:74:,|| |Él|f: ,|i:: para parar a reação e fez-se uma extração com acetato de etilo {3x 74.4 mL) . As fases orgânicas foram secas com Mg504, filtradas e concentradas sob vácuo resultando em ura lllilude de :l|tas.ab.iç|:cll||2.2..||] $ibt;ano.|!írc:a^ <||| lifliLcj;· || ||p- CXXX^iiá. (3- ► Ciái a} na ll©i§fi de um óleo !:§á:ran.j|âf|c>.

Uma solução de fenil litro (1.9M em 70 ciclohexano/30 """""""eti;ril . 7 mi|i f;||. i|||mmol|! fo.i|| aiblfecilá atéi lldff.! |m! atmosfera de azoto. Uma solução de: crude de 1- !!!!!!;;|5:::!|j:|Lp:Í3 . Í2; 1 ΗίϋΙ^ϋ^XÍÊ$ e't||:D ||{|il|||| tdliÍ:l:ll: sssss^ÍL....é®,.... THF 11:i||;|:.:. F||pUj fiS adicionada léútamllxti !#.jiiiff f.s:t||:ÍÍ|;| reacional a 3Q°C durante 25 min. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente durante ISh, Para parar :or Idicionailí ãquã||l|l5:<0 mL} e((:(iê vápóiód'--WMmMí'Mmw': mistura reacional até â secura resultando num sólido lliiliilieio'. C^aceiiió ae etilo §*M foiira Mi adicionados causando a precipitação de um sólido branco.

Este sólido foi filtrado sob vácuo originado um crude de i-azabicíclo [22.2] oct-4-i.l (difenil) metanol (IV) na forma de pó branco (1.7Sg:, rendimento dos três passos r 23%) .

Numa suspensão de crude de 1-azabiciclo [2.2.2] oct--4 - il (difen.il) metanol (IV) (1.76g, 5.8 3 tnmol) em água (258.0 mL) foi adicionado { (2-bromoetoxi} meti 1) benzeno (1.40 mL·,. 9.01 mraol). A mistura resultante foi aquecida a refluxopor 24k. M mistura reacional fpi arrefecida lentamente a uma temperatura entre 2 e4eC, O produto foi filtrado sob vácuo e o excesso do ião brometo foi removido por lavagem do composto com heptano (20.0 mL) . O sólido branco foi seco sob vácuo (2.55g, rendimento do passo final: 84.0%).

Exemplo 20 .....ÍllÍÍ:fúsÍ(ÍlÍ:|áção il! brome to de -4-1; {[2(fenilmetil)oxi]etil}—l^azoniabicielo[2.2.2] octano (I)

Uma suspensão de brometo de 4-[hidroxí(difenil)metil] -1 - { [2 (f e:nilmet(|Í|!|xi|i'fi:il} tl“.&2f©n.|ii§|$$^^^ :|li) | ϊΐ | !f|.i':G§:}: em |â|l|âji| (2 ,.2:ii!4! | |pm| aquecida ff té. ®|f||> 11| |||φίο||||||Ρ 1111¾ agilflff I i|ur:an|ll 1fifJf | Xef|ámente temperaturas entre 2 e 4’C e novamente agitada durante 2h nesta temperatura. 0 solido foi filtrado e seco sob vácuo {0.185g, 92.5%)

Exemplo 21

Micronização do brometo de 4- [hidroxi (difenil)metil] · 1-{[2(fenilmetil)oxi] etil}~1-azoniabiciclo[2.2.2] octano (I) 0 brometo de 4-[hidroxi (difen.il) metil] ~1- { [2 (fenilmetil) oxi] etíl}-l~aoo:niabícicla [2.2.2] octano (I) (3.Dg) foi alimentado num mieronizador de moinhos de jato a um caudal de lOg/h, operado com azoto (N2) a uma pressão de 4 bar no tubo de venturí e a uma pressão de 3 bar nc .1' :i'ábe|i O difratograma de Raio-X (XRPD) do produto isolado foi i idehtico ;ab!ldi:|iátog:rama. qllffffmffceriqflff: de com.....líumai d|ii tamailill. d|ll|»:Íi|rtÍC:Ulil| de l||||tllN®: .ÉÍ:|llli|lm|l bv50=3>07i hm) Dy90= 7.013 um; span*2.07, como descrito na FIG. 8.

Exemplo 22

Micronização do brometo de 4~{hidroxi(difeníl)metil] -1-{ [2 {fenilmet il) oxi] etil} -1 ••azoniabiciclo [2.2.2] octano (I) 11) j | ||||isí|:|dme|i| ||||| !!!!!!!!!!!!!!llll· ^1!. f [2 (fen Ume-til} oxi] etil}-.1 -azoniabiciclo [2.2.2] octano (I, 15.Og) foi suspendido em água (285,Og) e a suspensão foi llagltldi. abl|lili|i|l® . A ||l:U:||>ensãol|| uni f arme |||ΙρΐΓ'''^ alimentada num equipamento de cavitacão de alta pressão operado a 60 bar durante 100 ciclos rio total. Após o passo II lã; II a sbspenaão fÓi|||||l:ransferida||: l:':':::ciec|pipíi|ó: de retenção. Enquanto agitada, |||a l||ã|||:||insãó|||||||||| homogeneizada foi alimentada a um secador por atomisacão de escala laboratorial a 5.7 mL/min e seca a ?5:,c (T saída). O dif ratograma de RaiocX (XRPD) do produto: isolado foi idêntico ao dif ratograma. do material de partida com uma distribuição do tamanho de partícula de Dvl.O=0. S5um ;

Dv50=:2. XOpm; Dv90- 4,7'?utn; span-2.03, coroo descrito na FIG

Jllllllllll |11||íRÍm1||.0E: IE5:Tlll|Mm|l|DGS EXEMPLOS 111 |f RMN- Nuclear E:|peO:t.r:diÍ||||:ÉÍI ·ϊ||||| and 13C RMN ÍÊ.ig-áâoS llliit :,s:e.||uípamê:f|Í:Í||Í:|ufcf;| Avance a 300 ||l;|||;:Í|ÍÍíl e 7E|||tlf§Z: 1111Ϊ3 C||RMM) .................. EM- Espectrometría de massa

As experiências em ES foram realizadas no equipamento Micromass® Quattro Micro tríple quadrupole (V&aters®, Irlanda) com um electrospray em modo de ião positivo (ESI+), com fonte iónica a 120°C„ voltagem dos capilares de l3: ..0 kv e :||dlhÍgem|Éa f:onte||l|i||lo '1Í||| HPLC- Cromatografia líquida de alta performance A análise de HPLC foi realizada usando um sistema Waters^' modelo Allianee/2695 e deteçtor 2487 (dual ?}. nas seguintes condições:

Coluna; waters symmetry shield RP18 4,6xl5Q:mm 3>5micra

Caudal: 0.8 mL/min

Volume da inj eção: 10 uL

Temperatura: 3 0°C

Solvente A: K20 (Q.1%TFA)

Solvente B: CH3CM Método do gradiente de eluição:

ÍXMÍÍ|^Íiiiit r2:a;JÉ A dífracção de raio-X dos pós foi registada utilizando o sistema de dif ração de raios-X PAKalytieal X.'Pert. PBO equipado com uma fonte de cobre (Cu / Ku-1,54056 Â). |||Í?SC;--· :::Galofi|(:i:|;:||a dii: varrimento diJeienC:Í|;|( lllls DSC ferilllieallladoeilm. DSC Q2ÍÍ,: Rampa li4 ic! PM(#iiJ &11ΗμΗ 350"C, TGA ^ Análise Termogravirnétr.1 ca

Os TGA foram realizados em TGA Q50Q, Rampa 10 “C / mi Sete Casas, 31 de Março 2017

Claims

Rei vi ndic ações

1. Um processo pare prepa ra r brometo do umeelidini© earacterisado por compreendei os seguintes passos; a) a formação de X - (2 -·ο1οΐο©Ρ:1Ι! piperídina-á-'- carboxilato ds .atilo (Π} ou os seus sais respetivos por reação entre íson.1.pecotat o de etilo com 1 --bromo · 2 · dorootano na presença de uma base orgânica e de um seivente; b}. a formação de X - a rabi c i c 1 o [ 2.2.2 ] o o ta no · 4 · carboxilato de etilo (III): por reação entro 1--(2--. çloroetil) píperxdinã -4~ oarboxílato de etilo (’ΙΊ) ou os seus sais respetivos e dí-isopropílamida de lírio na presença de um solvente; c} a formação de 1 -asabiciclo [2 > 2:. 2 ] oc t ·· 4 ·· il (diferi1) metanol ( IV) por reação entre l--aaabicicl:o t2.2:.23octano-4 -carhox ilato de etilo (IXX) e feni.1 i í t io na presença de um solvente; e d) ã formação de brometo de 4 -[Mdroxí{dífenil}met11}-1-{ [2- (fenilmètil) oniíetil} “X-azoníabiciclo (2.2.2] odtano (I) , brometo de uraecll.dlnio., por reação entra 1-azabicicío :2.2.21 oct · 4 ~ ii (dífenil} metanol (IV) e ((:2:-bromoe tox í) meti 1} benzeiic na pressmçá de um so 1. vente .
2 . Uai processo caraefceriçado por compreender: a} a formação de 1 · · 2 cl o roei il} piper idina ·· 4 ·· carboxilato de etilo íil] ou os seus sais respet i vos por reação entra 1soni pecotato de et11o dom 1 -brono- 2 -c loroetano na presença cie uma base orgânica e de um solvente.
3 . Um processo. de acordo com. a reívindioaçãO: 1 ou 2, caracteri nado por a base orgânica do passo a) ser seleccxonada a partir de um, grupo que: consiste em 1,8-diazabi ciclo (5 .4 * Qj undec - ? -eno, crieti lamina, piridina, N,N·diisopr op í1e t il am ina, 4 - £ dí me t i iam1 no) p i r i di na, ©pcionalmenfce em que a base orgânica ê 1,8-- dí a cabide lo [5.4.0] undec ·· 7 - eno ou tríeti. lamina . 4 :, Dm processo de acordo: com a reivindicação I, 2 ou 3, caracter irado por o solvente do passo a} ser uma cetona, opcionalmente acetona. S. Um processo ds acordo com qualquer uma das reivindicações: anteriores ca rac ter içado por , o sal formado no passo a) ser selecionado a partir do grupe dos clorrdratos, acetatos, suoinatos ou oxa1 atos, opcional mente c .1 or idrato . δ. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracteriaado por a. reacção do passo a) ser realixada a teroperataras entre 20¾ e 56 yC, opcxona imenso entre 20¾ e 39¾ ou ent re 20 -C e M . 7. : Oro processo de acordo coro qualquer unia das reivindicações anteriores, caracteri sado por o passo a): compreender ainda a troca do solvente da reacção.
8. Uni processo de acordo com a rei. vindica çâio 7 caracteríPado por o solvente: dá: troca, ser selecionado a partir do grupo dos aicanos , opciona i.rnent e n -heptano ou uroa O: i st ura, de hep ta nos .
9. Oro processo de acordo coro qualquer urna das reivindicações anteriores, caracteriaadc por o passo a) compreender ainda uroa extracçãc aquosa ,
10. Uro processo de acordo com a rervindicacao B, caracterirado por a excracçáo aquosa compreender unia acidi ideação com ácidos orgânicos ou 1 norgânicos, op c i o n.a 1 rne n t e a. eido clorídrico, ácido acético, doído sucíníco ou acído oxãlico;. 11. tím processo de acordo coro qualquer uma das reivindicações anteriores, oaracterirado por o passo al ooropraender ainda a rerooçâo do: d i roer o (1,1’·· (etano -1,2- d i -· :i 1} bis (p i ρ e r i. d í n a - 4 - c a r òox i 1. a t: o 5 de d i e t i 1 o { ¥) í por f iltração.. 12 . 1M processo de acordo com: a. reivindi cação 11, caraoterirado por .a motora reabdíonal eer arraferida antes da filtração,
13. Um processo de acordo cora: qualquer ama das reivindicações 7 a 12:, caracterioado por o passo a) compreender: i 5 troca do solvence da reaoçáo; i i} excracçao aquosa; e 1i1) remoção do dxmero por filtração, 14 :, Um processo caraoterirado por compreender: d) a formação de brometo: de 4·· Ihidroai (dif erií l} mefeil! --1-{ (2 “ C fenilmet i15 oxi ] et i 11 ·-1 aconíablci elo Í2:, 2.2} odtan© ( I) , brometo de urfteciidanlo:, por reacção entre 1-asabiciolo [2.2,2] occ-4 ·· il (ditenii) metano 1. (IV} e 1C2-bromoetoxi } met 11} benceno na preseríça dc um solvente, em que: o sol vente é sei eco i coado a partir do grupo: doa éteres cíclicos tal como cet rehidrofurano, solventes aromáticos,. tal como tolueno, cetonas, tal como acetona é solventes próti cos tal como água ou qualquer uma das combinações, opcionalmente em que o solvente ê água. 15, d® processo de acordo com a reimiadicação 1 ou qualquer uma das reieándlcaçoes 3 a 14:, cara o t eriaado por a raasçlô da pasao d) sar realirada: a temperaturas elít ré 4 (PC a 111¾. opa lama I meti t e ep P r o 6 0 a C a X 05 5 , 15, dm práseaso de acordo som a reivindicação 1 ou qualquer ara d as reivindicações 3 a 15, c-amoter irado por dopo.ir de se observar formação de algum bromei©: de umeol idini© formado: no passo d) precipitar da nb-stara rçacoioilal coo o abaámamert:© da temperatura entre --15* o a ltsC, ©ppionalmenre ssfcfs D:,C e BUI, do modo a que o bromoro do umeoliaioio formado as passo d) ρνοοίρίο© da m:iãt u:ra. reabbicnal, 11, pm processo de. acordo eo® .a çeiviudi cação 15 caracter ir ado por o Prome t o de umsa.Ildi.ni·© precipitado ser filtrado e saem para isolar o produto com ama pWEgta, igual· ©o arparfor a 9 8,8% determinada por oPUC» lã. dm processo de acordo com: d relvindlseção 17, earsciertiad©1 por a forma dr is tal ina: d© brometo de areei .id i n i o isolado ser um não-' siUUatO d o brometo do rmierelidírioa
19, Um. processo do aoordo com a t;:dòáudr capão 1 ou qualquer uma das: reivindloapbes 3 a 18, cãràçberi rado por © processo compreender aindar e) a recrístali zação do bromei', o de ume cl idinio num solvente .
20. Om. processo de acordo com & reivindicação 19:, caracte r i zado por o brome co de umeçÍid,lnio sei recrista1i zado num solvente pertencente ao grupo dos álcoois, tal corno: 1 -propanol e solventes prolicostal como água ou qualquer uma das combinações anteriores., incluindo uns a mistura de solventes provenientes dos dois grupos.
21. Um processo de acordo com a reivindicação 20, e ara ocericado por o brometo de umeclídínio set recrisfca 1 .1 zado cons água para obtenção de um produto com pureza igual, ou superior a 99% determinado· por HFLC. 22. tím processo de acordo com a reivindicação 1.2, 2 0 ou 21, caracterx zado pior o produto recri stalizado ser isolado e seco, uti1 irando tecnologias de secagem convencionais, tal como secagem: eia estufa e/ou Xíofilizaçâ©, 2 3:, Um processo de acordo com a reivirtSi cação 1 ou qualquer uma das reivindicações 3 a 22, caraeter izado por o processo compreender ainda:: f} a mi cronicação do brometo de umeclidinio.
24 . Um processo cie acordo COSI a reivindicação 2:3, caracteri zado por a mi oroni. zação ser ef eotuada pela cavi fação e/ou pela coi ísao das psxticxrlaa e/ou pela tensão de c i salhamenro no apare ido de moagem .
25. Ura processo de ac;o:rdo: com a reivindicação 24, caruc ter isado por compreender ainda o isolamento· do brometo de umeclidínio sob a forma de pó, opcionalmente por secador de atomi cação. 26:. 1 ~ {2-çíoroeti 15 pipsrídfna-4~çarbpxila:t.e de etrlo CXi) ou os seus sais respeoíivos carac feri ratios1 por serem obtidos a partir de um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13.
27 . Brometo de umeclidínio caracterisado por sier obtido á partir de ura processo de acordo com a reiviadicacão 1 ou qualquer uma das reivindicações 14 a 25.
28, Brometo de umeclidínio de acordo com a reivindicação 2 71,. caracteri zado por o brometo de umecl idínio ser adequado: para administração oral corri uma distribuição do tamanto de particuias de D90 inferior a I 3?m, opcionalmente DIO inferior a 5?m.
29 . Brometo de umec l idínio de acordo com. a reivindicação 27 ou 28 f curacter izado por a forma cristalina do brometo de ume cl i d inío estar na forma não·· so1vatada. 30 v Orna Composição farmacêutica c a .i · a c t e r .1 r a d a por compreender- brometo do umeelidlnio de acordo com as rei 'v indi caçoes 27,. 2 8 ou 29 , pelo menos um pr :i ne f pi o activo farmacêutico e pe l o menos um e>::ci pi ente farmaceuc.1 co adequado<
31, Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30, caractérízada por a composição ser adequada para inalação s a composição contem brometo de umeclidlnio na fôrma de pó, em solução ou suspensão.
32. Brometo de umecildiniG de acordo edm as rei vindlcações 27 , 2B ou 29 para: uso como medicamento, opciona 1 mente paria o uso no tratamento de doenças de obstrução respi ratór i a tais como asma ou doenças pulmonares de obstrução crónica. (DPOC) ,

3, Uir processo oaraciterirado por compreender o passo a) aqui descrito e com referência aos Exemplos 1 a 18.
34. Um processo caracterízado por compreender o passo d) aqui descrito e com referência aos Exemplos 12: .a 1 8.. 3δ . Dm processo caracr,srízado por compreender as passos a) a ci} aqui descritos e com referencia ao Fxempl o li < 36 . 1- (2- cioroetil) piperidina -4 -·ca rboxi 1 a t o de atilo •II) aqui. descrito e com referência aos Exemplos 1 a 8 .
37. Brometo de umeclidínio aqui descrito: e com reterenc i a aos Exemplos 12 a 19 e Figuras l a 4 e 6 a 3, Sete Casasf 31 de Março 2017