KR101631268B1

KR101631268B1 - 높은 약학적 순도의 솔리페나신 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법

Info

Publication number: KR101631268B1
Application number: KR1020107028738A
Authority: KR
Inventors: 올리위아 제그록카스텐델; 조안나 자그로드즈카; 마르타 라스즈크즈
Original assignee: 자크레디 파르마슈티크즌 폴파마 에스. 에이.
Priority date: 2008-05-23
Filing date: 2009-05-22
Publication date: 2016-06-16
Also published as: WO2009142522A1; PL2291374T3; ES2541668T3; US20110065922A1; US8436182B2; JP5777513B2; EP2291374B1; KR20110016447A; EP2291374A1; PL385265A1; JP2011521008A

Abstract

강염기의 존재하에서 극성 유기용매 중에서 3-(R)-퀴누클리디놀로부터 제자리로(in situ) 생성된 3-(R)-퀴누클리디놀옥시 음이온을, 적어도 98%의 화학적 순도의 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드와, 반응 혼합물 중에서 일정한 음이온 과량을 유지하면서, 아실화시키고, 선택적으로 상기 반응 종료 후 솔리페나신 염기를 표준 과정에 따라 솔리페나신 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는, 높은 약학적 순도의 솔리페나신 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법. 적어도 98%의 화학적 순도의 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드가 3급 방향족 아민 존재하에서 방향족 탄화수소 중에서 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 몰 과량의 포스젠과의 반응에서 얻어지며, 결정형으로 단리된다.

Description

높은 약학적 순도의 솔리페나신 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법{PROCESS FOR PREPARATION OF SOLIFENACIN AND/OR THE PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF OF HIGH PHARMACEUTICAL PURITY}

본 발명은 높은 약학적 순도의 솔리페나신 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.

솔리페나신, 즉 (R)-3-퀴누클리디놀 (1S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트(IUPAC 명칭: 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-8-일 (1S)-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트)는 경쟁적이고 선택적인 M3 무스카린 수용체 길항제이다. 솔리페나신 숙시네이트는 Vesicare^®의 활성성분이며, 절박 요실금(urge urinary incontinence), 요절박(urgency) 및 빈뇨(urinary frequency)의 과민성 방광 증상(overactive bladder symptoms)의 치료를 위해 허가되어 있다.

일반적으로, 라세믹 혼합물 또는 생물학적으로 활성인 순수한 이성체 (1S, 3'R)로서, 솔리페나신의 제조에 관한 2가지 합성방법이 존재한다. 이들 중 하나는 퀴누클리디놀 및 좋은 이탈기를 갖는 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 카바모일 유도체와의 반응에 근거한다. 또다른 방법은 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 활성화된 퀴누클리디놀 유도체, 예를 들어 클로로포르메이트 또는 카르보네이트 유도체와의 축합에 관한 것이다. EP 0801067 B1 및 WO 2005/105795에는, 1H-이미다졸-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시 및 3-메틸-1H-이미다졸-3-이움-1-일 뿐만 아니라 염소, 저급 알콕시드류, 페녹시드 기가, 상기 방법에서 좋은 이탈기로서 언급되어 있다.

유럽특허 EP 0801067 B1에서, 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 라세믹 혼합물의 카바모일 에틸 에스테르 유도체의 트랜스에스테르화(transesteryfication)가 소듐 히드리드의 존재하에서 톨루엔 현탁액 중에서 진행되며; 얻어지는 생성물의 디아스테레오이성체 혼합물은 키랄 고-압력 액체 크로마토그래피 기술에 의해 광학분할되었다.

J. Med Chem., 2005, 48 (21), 6597-6606에서, 라세믹 혼합물 대신에, 순수한 에난티오머로서 에틸 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트가 사용된다. 상기 광학적으로 활성인 반-생성물(semiproduct)은 전 단계 즉, 탄산칼륨의 존재하에서 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 에틸 클로로포르메이트와의 반응에서 얻어졌다.

상기에서 언급한 방법들은 값비싼 광학적으로 활성인 (R)-퀴누클리디놀 뿐만 아니라 소듐 히드리드를 매우 과량으로 사용할 것을 필요로 한다. 또한, 상기 반응은 약 50%의 중간정도의 수율로 진행되며, 이는 상기 방법을 산업적 규모의 제조 공정에 적합하지 않도록 한다.

EP 0801067 B1에, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카바모일 클로라이드 및 (R)-3-퀴누클리디놀의 축합반응에서 솔리페나신 제조의 가능성이 또한 언급되어 있으나, 상기 공정에 대한 어떠한 제조 실시예도 제공되어 있지 않다.

WO 2005/105795에 개시된 솔리페나신의 합성 경로는 염기의 존재하에서 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카바모일 클로라이드 및 (R)-퀴누클리디놀의 반응을 포함한다. 실시예에서, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린은 톨루엔 중에서 트리에틸아민의 존재하에서 포스젠으로 처리된다. 상기 반응 혼합물에 메탄올 및 물을 가한 후, 유기 용매를 증발시켜, 반응 생성물을 오일로서 단리한다. 이후 톨루엔 용액 중의 얻어진 중간체를 톨루엔 중의 (R)-3-퀴누클리디놀 및 소듐 히드리드의 혼합물에 환류 온도에서 가한다. 상기 반응은 동일한 조건하에서 밤새 수행된다. 상기 공개문헌의 저자는 '솔리페나신 형성이 확인되었다'고 주장하였으나, 얻어진 생성물의 수율 및 순도가 기재되어 있지 않다. 상기한 공정에 따라, 본 발명자들은 HPLC 분석에 따라 43% 미만의 순도의 솔리페나신을 얻었다.

EP 0801067에 기술된, 디메틸포름아미드 중에서의 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 3-퀴누클리디놀의 반응을 포함한 합성 경로가 WO 2007/147374에서 재연되었다. 유의한 양의 대칭적으로 2개-치환된(disubstituted) 우레아 유도체의 형성이 관찰되었고, 이는 주 생성물의 수율을 유의성있게 감소시켰다. 이러한 부-생성물 형성은 4급 암모늄 염을 제공하는 3-퀴누클리디놀 질소 원자에서의 아실화, 상기 염의 가수분해 및 생성되는 산의 추가 탈-카르복실화, 얻어지는 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 잔여 아실화제와의 이어지는 반응에 기인하였다.

상기 반응 메커니즘의 상세한 고찰을 제외하고, 본 발명자들은 또한 상기 광학적으로 활성인 시약들이 사용될 경우, 2개의 키랄 탄소 원자를 갖는 우레탄 부-생성물이 매우 유사한 조건하에서 얻어진다는 것을 입증하였다. 유기용매 중의 낮은 용해도로 인하여, 이러한 2개-치환된 우레탄 유도체는, 표준적인 정제방법, 예를 들어 결정화를 사용하여, 최종 생성물로부터 제거하기가 곤란하다. 그러므로, 약학적 순도의 솔리페나신을 얻기 위하여는, 솔리페나신을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하기 전에, 우레탄 부-생성물의 형성을 유의성있게 감소시켜야만 한다.

인체 사용을 위하여 승인된 약학 성분은 인체 사용을 위한 의약품 등록을 위한 기술적 요건의 일치에 관한 국제회의(International Conference on Harmonization, ICH)에 의해 설정된 요건을 충족시켜야 한다. 이러한 요건은, 선행문헌에 알려져 있는 제조방법에 비하여, 새롭고, 더욱 효과적인 솔리페나신 또는 그의 염의 합성 방법을 개발할 필요성을 부과한다. 본 명세서에서 '약학적 순도의 솔리페나신'이라 함은, 0.1% 미만의 단일 불순물 또는 0,4% 미만의 총 미지불순물을 포함하는, 솔리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산과의 염으로 이해되어야 한다.

(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드 및 (R)-퀴누클리디놀의 반응에서 약학적 순도의 솔리페나신을 얻기 위하여 행해진 시도는, 최종 생성물의 순도가 반응에 사용된 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드의 순도에 강하게 의존한다는 것을 입증하였다. (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드는, 가스 카본 옥시클로라이드(포스젠), 액체 트리클로로메틸 클로로포르메이트(디포스젠), 고체 비스-(트리클로메틸) 카보네이트(트리포스젠), 우레아 등과 같은 카르보닐화제를 사용한 처리에 의해 키랄 1-(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 합성될 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있다. (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드에 수반된 몇몇의 불순물, 특히 미반응의 1-(S)-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 잔류물들은 솔리페나신의 정제를 방해한다. 1-(S)-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 솔리페나신 염기의 유사한 극성(polarity)으로 인하여, 1-(S)-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 숙시네이트 염이 최종 솔리페나신 숙시네이트와 함께 공동으로 결정화한다. 위에서 언급한 바와 같이, 1-(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린은 다음 단계에서 얻어지는 솔리페나신과 반응함으로써, 원하지 않는 우레탄 부-생성물이 형성된다.

예기치 못하게, 원하지 않는 부-생성물이 없는 솔리페나신 및 그의 염의 효과적인 합성방법이 본 발명자에 의해 개발되었다. 상기 방법은 산업적 규모의 생산에서 수행되기에 유용하며, 98% 이상의 순도의 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드 및 3-(R)-퀴누클리디놀의 아실화 반응에 있어서 이의 사용을 제공하는데 근거한다.

발명의 요약

본 발명은 강염기의 존재하에서 극성 유기용매 중에서 3-(R)-퀴누클리디놀로부터 제자리로(in situ) 생성된 3-(R)-퀴누클리디놀옥시 음이온을, 적어도 98%의 화학적 순도의 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드와, 반응 혼합물 중에서 일정한 음이온 과량(constant anion excess)을 유지하면서, 아실화시키고, 선택적으로 상기 반응 종료 후 솔리페나신 염기를 표준 과정에 따라 솔리페나신 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는, 높은 약학적 순도의 솔리페나신 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 다른 태양은 키랄 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 적어도 98%의 화학적 순도의 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드의 제조방법이다.

본 발명의 또다른 태양은 솔리페나신의 제조 공정 중에서 단리되는, 결정성 고체로서 얻어진 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드이다.

도 1은 c 축에 따른, 결정성 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드의 영상(projection)을 나타낸다.
도 2는 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

본 발명에 따른 솔리페나신 합성에서 사용되기에 적합한 화학적 순도의 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드는, 염산염 스캐빈저(scavenger)로서, 3급 방향족 아민의 존재하에서, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 몰 과량(molar excess)의 트리포스젠과의 반응에서 바람직하게 얻어진다. 방향족 아민의 사용은, 포스젠 존재하에서의 지방족 아민의 탈메틸화로 인하여 생성될 수 있는 추가의 불순물 생성을 방지한다.

바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 트리포스젠의 양은, 적절한 카르보닐화제인 포스젠의 화학양론적인 양에 대하여, 5-15% 몰 과량을 나타낸다.

적합한 방향족 아민은 피리딘이다.

상기 반응은 70 내지 90℃에서, 불활성 용매, 바람직하게는 예를 들어 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 중에서 수행된다. 반응은 거의 정량적인 수율로 진행된다. 침전되는 피리딘 염산염은 얻어지는 반응 혼합물(post-reaction mixture)로부터 제거되고, 상기 혼합물은 오일성 잔사로 증발시킨다. 이러한 조건하에서 얻어진 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드는 높은 화학적 순도를 특징으로 한다. 선택적으로 약간(some amount)의 극성 용매(예를 들어, 테트라히드로퓨란)의 첨가와 함께, 결정화를 방지하면서, 비-극성 비양자성 용매, 바람직하게는 헵탄 중에 용해시키면, 약학적으로 순수한 솔리페나신의 합성에 직접 사용될 수 있다.

(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드의 화학적 순도가, 불순물은 용해되지 않고 중간체가 결정형으로 단리되는 적합한 반응 용매를 사용하여 개선될 수 있다는 것이 관찰되었다. 비-극성 비양자성 용매, 가장 바람직하게는 헵탄이 사용될 때, 화학적 순도 98-99%의 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드가 재결정의 필요 없이 얻어진다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 오일 형태로 얻어진 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드는 비-극성 비양자성 용매, 가장 바람직하게는 헵탄 중에서 환류 온도에서 용해된다. 상기 용액을 여과하고, 5-1O ℃에서 방치하여 결정화시키고, 상기 결정성 고체는 여과 또는 기울여 따르기(decantation)에 의해 단리된다.

이렇게 얻어진 결정성 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드는 (HPLC에 의한 분석으로) 98-99%의 순도를 특징으로 한다.

(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드의 결정 구조는 현재까지 문헌에 공개된 바 없으며, 단일 결정 X-선 분석에 의해 해결되었다. 측정된 파라메터 뿐만 아니라 계산된 밀도를 표 1에 수집하였다.

결정 데이터 및 구조 동정(structure refinement)

분자식(Molecular formula)	C₁₆H₁₄ClNO
분자량(Molecular weight)	271.73
측정 온도(Temperature of measurement)	100K
파장(Wavelenght)	0.71073 Å
결정 시스템(Crystal system)	단사정계(Monoclinic)
스페이스 군(Space group)	P 2(1)
단위 셀 크기(Unit cell dimensions)	[Å]: a =7.5153(2), b =7.3857(3), c =12.4080(4) [°]:α=90, β=104, 172(3), γ=90
단위 셀 용적(Unit cell volume)	667.75(4) Å³
단위 셀 중 분자 수(Number of molecules in unit cell), Z	2
밀도(Density) (계산 값)	1.351 g/cm³
흡수 계수(Absorption coefficient)	0.276 mm^-1
F (000)	284
결정 크기(Crystal dimensions)	0.72 x 0.40 x 0.09 mm
데이터 수집의 세타 범위, θ (Theta range for data collection, θ)	2.80 - 28.67⁰
제한 인덱스(Limiting indices) hkl	-10<=h<=10, -9<=k<=9, -16<=l<=16
수집된 리플렉션/유니크 (Reflections collected/unique)	12305 / 3200 [R(int) = 0.0157]
동정 방법(Refinement metod)	Full-matrix least-squares on F²
데이터/레스트레인츠/파라메터 (Data / restraints / parameters)	3200 / 1 / 172
적합도(Goodness-of-fit (GOOF))	1.077
R [I>2sigma(I)]	R1 = 0.0239, wR2 = 0.0629
R (모든 데이터)	R1 = 0.0266, wR2 = 0.0637
가장 큰 회절 피크 및 홀 (Largest diff.peak and hole)	0.219 및 -0.181 eÅ^-3

결정 격자 내 분자의 팩킹(packing)을 도 1에 도시한다.

본 발명의 제조방법에서 단리된 상기 결정성 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 특징으로 한다.

상기 X-선 분말 회절 패턴에서, 표 2에 나타낸 바와 같이, 층간거리(interplanar distances) d(Å), 회절각도 2θ(°), 및 가장 강한 회절피크에 대한 상대 강도 I/I₀(%)의 관계로서 나타낸 특징적인 피크가 관찰된다:

(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드의 X-선 분말 회절

d[Å]	2θ[°]	I/I₀[%]
12.203	7.24	2
7.317	12.09	20
7.090	12.47	65
6.362	13.91	23
6.128	14.44	10
5.219	16.98	49
4.536	19.55	100
4.374	20.29	34
4.228	20.99	21
4.090	21.71	44
3.776	23.54	69
3.672	24.21	62
3.586	24.81	43
3.301	26.99	53
3.066	29.10	16

본 발명에 따른 솔리페나신 제조의 중요한 단계에서, 제자리로(in situ)로 생성된 (R)-3-퀴누클리디놀옥시 음이온을 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드와 반응시킨다. (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드는 극성 비양자성 용매에 용해된 결정형의 용액으로서 혹은 비양자성 극성 및 비-극성 용매들의 혼합물에 용해된 조(crude) 오일로서 가해질 수 있다.

유기 음이온 생성 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어 알칼리 금속 히드리드, 특히 소듐 히드리드; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 포타슘 tert-부톡시드; 알칼리 금속 히드록시드 및 카르보네이트, 예를 들어 수산화나트륨 또는 탄산나트륨 등과 같은 강염기를 사용한 처리를 포함한다. 상기 반응은 1-상(one-phase) 또는 2-상(two-phase) 시스템으로 수행될 수 있다.

2-상 반응 시스템에서의 반응은 수산화나트륨 수용액을 사용하여, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양자성 용매 중에서, 상전이 촉매 특히 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 또는 테트라부틸암모늄 히드로설페이트와 같은 4급 암모늄염의 존재하에서 수행된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, (R)-3-퀴누클리디놀옥시 음이온은 수산화나트륨을 사용하여 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 또는 이들의 혼합물과 같은 극성 비양자성 용매 중에서 생성된다.

상기 구현예에서, 아실화 반응은 극성 비양자성 용매 중에서, 선택적으로 펜탄, 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산과 같은 비-극성 용매의 첨가와 함께, 1-상으로 수행되며, 상기 용매는 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드를 용해시키는데 사용된다.

바람직하게는, 상기 아실화 반응은 테트라히드로퓨란 중에서, 선택적으로 헵탄과의 혼합물 중에서 수행된다.

본 발명을 수행하는 최선의 형태는 다음과 같다. (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드의 용액을 제자리로(in situ) 생성된 (R)-3-퀴누클리디놀옥시 음이온의 현탁액에 서서히 가한다. 적가(dropwise addition)를 실온에서 반응 혼합물의 환류 온도에서 진행한 후, 반응 경과를 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터하면서, 기질이 완전히 소모될 때까지 상기 용액을 가열 환류시킨다.

본 발명은, 추가의 정제없이, 솔리페나신의 약학적으로 허용가능한 염 형성, 특히 솔리페나신 숙시네이트 형성에 직접 사용되기에 적합한 화학적 순도의 솔리페나신의 제조방법을 제공한다.

솔리페나신 숙시네이트는 다음 표준 과정, 즉 동일한 몰 함량의 솔리페나신 염기 및 숙신산을 유기용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 반응시켜 솔리페나신 염을 형성시킴으로써, 얻어진다. 적절한 용매는 에탄올, 부탄-1-올, 2-메틸 부틸 알코올, 이소프로판올과 같은 지방족 알코올; 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트와 같은 에스테르; 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 헵탄과 같은 극성 지방족 탄화수소를 포함한다. 결정성 생성물은 염을 형성시킨 동일한 용매, 바람직하게는 이소프로판올로부터 추가적으로 결정화시킬 수 있다.

사용되는 용매와 관계없이, 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 생성물이 얻어진다. 이러한 사실은 솔리페나신 숙시네이트가 하나의 결정형으로서 결정화한다는 것을 입증한다.

본 발명의 바람직한 구현예는 솔리페나신의 제조방법을 포함하며, 상기 제조방법에서 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 트리포스젠과, 3급 방향족 아민, 바람직하게는 피리딘 존재하에서, 방향족 탄화수소 중에서 반응시킨 후, 얻어진 반응 혼합물을 증발시키고, 환류 온도에서 비-극성 비양자성 용매로 처리하고, 5-15 ℃에서 방치하여 결정화하고, 98% 순도, 바람직하게는 99% 이상의 순도의 결정형 고체로서 단리된 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드를 극성 비양자성 용매에 용해시켜, 동일한 용매 중의 제자리로(in situ) 생성된 (R)-3-퀴누클리디놀옥사이드 음이온의 현탁액에 가한다.

본 발명은, 높은 화학적 순도를 특징으로 하는, 솔리페나신 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 솔리페나신 숙시네이트의 간단하고 효율적인 제조방법을 제공한다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

측정방법

융점은, 알루미늄 융해-포트(melting-pot)를 사용하여, 10 ℃/분의 가열 속도로, 메틀러 톨레도 DSC 822(Mettler Toledo DSC 822) 장치를 사용하여 시차 주사 열량분석(differential scanning calorimetry)에 의해 측정하였다. 융점값은 '온셋(onset)'으로 결정하였으며, 이는 기저선(basic line)과 커브 접선(curve tangents)의 교차점으로 결정된다.

단일 결정 측정은, MoKα 조사(radiation)을 위한, 단일 결정 디프랙토메터 타입 κ-axis KM4CCD를 사용하여 수행하였다.

X-선 분말 회절 데이터는 CuKα 검출기, λ=1,54056으로 장착된 리가쿠 X-선 분말 디프랙토메터 타입 미니플렉스(Rigaku X-ray powder diffractometer type MiniFlex)를 사용하여, 하기 측정 파라메터를 사용하여 얻었다:

주사 범위(scanning range) 3° 내지 40°의 2θ

주사 속도(scanning rate) Δω 0.5°/mon.

주사 단계(scanning step) 0.03°

검출기 - 섬광 계수기(scintillating counter)

얻어진 데이터를 모아 DHN_PDS 프로그램을 사용하여 분석하였다.

실시예 1

A. ( S )-1- 페닐 -1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드

3-구 플라스크에, 톨루엔(60 mL) 중의 트리포스젠(10.87 g, 36.63 mmol)의 용액을 실온(23℃)에서 제조한 후, 상기 반응기를 얼음-물 냉각 수조에 놓는다. 별도의 플라스크에, 전량의 고체가 용해될 때까지 50-70℃에서 가열하면서, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(20.0 g, 95.55 mmol, 순도 99% (HPLC)) 및 피리딘(3.26 mL, 40.30 mmol)을 톨루엔(80 mL)에 가한다. 실온으로 냉각한 후, 맑은 톨루엔 용액을 적가 펀넬(dropping funnel)로 옮긴다. 상기 용액을 톨루엔 중의 트리포스젠 용액에 약 10분 내에 적가한다. 적가 완료 후, 상기 냉각 수조를 제거하고, 반응기를 오일 수조(oil bath)에 담근다. 반응 혼합물을 70-80℃에서 가열하고, 이 사이에 짙은 황색 고체가 서서히 용해한다. 반응 온도가 5O℃에 도달한 이래로, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 시그날(기질 샘플에 대하여 CH₂Cl₂-MeOH 95:5, v/v 중에서 TLC 콘트롤)이 없어지는 것이 관찰될 때까지, 가열 및 교반을 45 분 동안 계속한다. 반응 종료 후, 상기 혼합물을 실온(20-24℃)으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하여 침전된 피리디늄 염산염을 제거한다. 셀라이트 층을 톨루엔(20 mL)으로 세척한다. 농축 플라스크를 수조 중에서 60-65℃에서 가열하면서, 톨루엔(145 mL)을 감압하에서(0.1-0.15 mmHg) 반응 혼합물로부터 제거한다. 오일성 잔사를 헵탄(200 mL) 중에 환류 온도에서 용해시키고, 뜨거운 용액을, 헵탄으로 미리 세척한 셀라이트(20 g)를 통하여 여과한다. 여과 후, 상기 셀라이트 층을 뜨거운 헵탄으로 세척한다(2x50 mL). 상기 과량의 용매(170 mL)를 감압하에서 제거하고; 약 1/2 부피로 농축된 용액을 5℃에서 12 시간 동안 방치한다. 결정성의 무색의 고체를 여과해 내고, 헵탄으로 세척한다(2x15 mL). (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드가 23.3 g, 90% 수율로 얻어진다; 순도(HPLC) 98.4%; T(_온셋) = 62.7℃.

B. 솔리페나신

(R)-3-퀴누클리디놀(11.0 g, 96.50 mmol) 및 60% NaH(3.80 g, 95.10 mmol)을 무수 THF(70 mL) 중에 현탁시키고, 얻어진 혼합물을 45 분 동안 환류시킨다. 얻어진 짙은 백색의 현탁액에, THF (50 mL) 중의 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드(23.30 g, 86.0 mmol)를 환류 온도에서 1시간 이내에 적가한다. 적가 완료 후, 교반 및 가열을 30분 동안 지속한다. 반응 경과 및 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드의 전량 소모는 TLC로 모니터한다. 생성물 형성 시그날은 CH₂Cl₂-MeOH (9:1, v/v)에서 관찰한다. 반응 종료 후, 가열을 중지하고, 반응 혼합물을 실온(20-24℃)으로 냉각한다. 상기 용액을 물(100 mL)에 붓는다. 층들을 분리하고, 수상을 톨루엔으로 추출하고(3x50 mL), 유기상들을 합하여 물로 세척하고(1x60 mL), 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에서 농축하여 건조한다. 크림상의(Creamy) 짙은 오일이 얻어지며, 이는 다음 단계에서 계속하여 사용된다. 순도(HPLC) 97.19%.

실시예 2

3-구 플라스크에, 톨루엔(60 mL) 중의 트리포스젠(10.87 g, 36.63 mmol)의 용액을 실온(23℃)에서 제조한 후, 상기 반응기를 얼음-물 냉각 수조에 놓는다. 별도의 플라스크에, 전량의 고체가 용해될 때까지 50-70℃에서 가열하면서, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(20.0 g, 95.55 mmol, 순도 99% (HPLC)) 및 피리딘(3.26 mL, 40.30 mmol)을 톨루엔(80 mL)에 가한다. 실온으로 냉각한 후, 맑은 톨루엔 용액을 적가 펀넬(dropping funnel)로 옮긴다. 상기 용액을 톨루엔 중의 트리포스젠 용액에 약 10분 내에 적가한다. 적가 완료 후, 상기 냉각 수조를 제거하고, 반응기를 오일 수조(oil bath)에 담근다. 반응 혼합물을 70-80℃에서 가열하고, 이 사이에 짙은 황색 고체가 서서히 용해한다. 반응 온도가 5O℃에 도달한 이래로, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 시그날(기질 샘플에 대하여 CH₂Cl₂-MeOH 95:5, v/v 중에서 TLC 콘트롤)이 없어지는 것이 관찰될 때까지, 가열 및 교반을 45 분 동안 계속한다. 반응 종료 후, 상기 혼합물을 실온(20-24℃)으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하여 침전된 피리디늄 염산염을 제거한다. 셀라이트 층을 톨루엔(20 mL)으로 세척한다. 농축 플라스크를 수조 중에서 60-65℃에서 가열하면서, 톨루엔(145 mL)을 감압하에서(0.1-0.15 mmHg) 반응 혼합물로부터 제거한다. 오일성 잔사를 헵탄(200 mL) 중에 환류 온도에서 용해시키고, 뜨거운 용액을, 헵탄으로 미리 세척한 셀라이트(20 g)를 통하여 여과한다. 여과 후, 상기 셀라이트 층을 뜨거운 헵탄으로 세척한다(2x50 mL). 상기 과량의 용매(170 mL)를 감압하에서 제거하고; 약 1/2 부피로 농축된 용액을 THF(20 mL)로 희석하여 중간체의 결정화를 방지한다. 상기 용액을 다음 단계에서 계속하여 사용한다. 상기 용액 중 샘플을 HPLC 분석한다; 상기 샘플의 순도는 97.91%이다.

B. 솔리페나신

(R)-3-퀴누클리디놀(12.15 g, 95.55 mmol) 및 60% NaH(4.20 g, 105.0 mmol)을 무수 THF(90 mL) 중에 현탁시키고, 얻어진 용액을 45 분 동안 환류시킨다. 짙은 백색의 현탁액에, 상기 전단계에서 얻어진 THF-헵탄의 용액 중의 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드를 환류 온도에서 1시간 이내에 적가한다. 적가 완료 후, 교반 및 가열을 30분 동안 지속한다. 반응 경과 및 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드의 전량 소모는 TLC로 모니터한다. 생성물 형성 시그날은 CH₂Cl₂-MeOH (9:1, v/v)에서 관찰한다. 반응 종료 후, 가열을 중지하고, 반응 혼합물을 실온(20-24℃)으로 냉각한다. 상기 용액을 물(100 mL)에 붓는다. 층들을 분리하고, 수상을 톨루엔으로 추출하고(3x50 mL), 유기상들을 합하여 물로 세척하고(1x60 mL), 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감합하에서 농축하여 건조한다. 크림상의(Creamy) 짙은 오일이 얻어지며, 이는 다음 단계에서 계속하여 사용된다. 순도(HPLC) 96.09%.

실시예 3 솔리페나신 숙시네이트

실시예 1에서 얻어진 조(crude) 오일성 솔리페나신(35 g)을 이소프로판올(100 mL) 중에 실온(20-24℃)에서 용해시킨다. 별도의 플라스크에, 이소프로판올(130 mL) 중의 숙신산(11.30 g, 95.55 mmol)의 용액을 5분 동안 환류시켜 제조한다. 상기 뜨거운 숙신산 용액을 상기 이소프로판올 중의 솔리페나신 용액에 서서히 가한다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 방치한다. 약 45℃에서 상기 혼합물은 흐리게 변화되며, 백색 결정성 고체가 침전되기 시작한다. 상기 용액을 실온에서 2시간 30분 동안 방치한다. 상기 결정성 고체를 여과해 내고 차가운 이소프로판올(1O℃)로 세척하고(3x40 mL), 감압하에서 건조물(dry mass)로 건조한다(0.1-0.15 mmHg, 실온, 2시간). 두 단계 후, 솔리페나신 숙시네이트가 38.9g(84.8%의 수율) 및 99.39%의 순도(HPLC)로 얻어진다. 최종 생성물(38 g)을 이소프로판올(150 mL) 중에서 재결정하여, 34.4g(90.7%)의 솔리페나신 숙시네이트를 얻는다; 순도(HPLC) 99.71%; T_(온셋)

15O℃.

Claims

(a) (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 트리포스젠과, 3급 방향족 아민의 존재하에서, 방향족 탄화수소 중에서 반응시키고,
(b) 얻어진 반응 혼합물을 증발시키고, 환류 온도에서 펜탄, 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비-극성 비양자성 용매로 처리하고, 5-15 ℃에서 방치하여 결정화하고,
(c) 생성된 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드를 98% 이상 순도의 결정성 고체로서 단리하고,
(d) 단리된 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드를 극성 비양자성 용매 혹은 극성 비양자성 용매와 비-극성 비양자성 용매와의 혼합물에 용해시키고(단, 상기 극성 비양자성 용매는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 비-극성 비양자성 용매는 펜탄, 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(e) 알칼리 금속 히드리드, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 히드록시드 및 알칼리 금속 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 강염기의 존재하에서 단계(d)에서 사용된 극성 비양자성 용매와 동일한 용매 중에서 3-(R)-퀴누클리디놀로부터 제자리로(in situ) 생성된 3-(R)-퀴누클리디놀옥시 음이온의 현탁액에 단계(d)에서 얻어진 용액을 첨가함으로써 아실화 반응을 수행하여 솔리페나신 염기를 형성하고,
(f) 선택적으로 상기 솔리페나신 염기를 솔리페나신 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는, 솔리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
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제1항에 있어서, 극성 비양자성 용매가 테트라히드로퓨란이고, 비-극성 비양자성 용매가 헵탄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드의 용액을 상기 반응 혼합물에 실온 내지 환류 온도에서 가하고, 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 유지시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 3급 방향족 아민이 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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제1항에 있어서, 솔리페나신의 약학적으로 허용가능한 염이 솔리페나신 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 반응 혼합물로부터 솔리페나신 염기를 단리하지 않고, 솔리페나신 염기를 솔리페나신 숙시네이트로 전환하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드를, 층간거리 d(Å), 회절각도 2θ(°), 및 가장 강한 회절피크에 대한 상대 강도 I/I₀(%)의 관계로서 나타낸 다음 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형으로 단리하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
d,[Å)] 2θ,[°] I/I₀,[%]
12.203 7.24 2
7.317 12.09 20
7.090 12.47 65
6.362 13.91 23
6.128 14.44 10
5.219 16.98 49
4.536 19.55 100
4.374 20.29 34
4.228 20.99 21
4.090 21.71 44
3.776 23.54 69
3.672 24.21 62
3.586 24.81 43
3.301 26.99 53
3.066 29.10 16
제12항에 있어서, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐 클로라이드가 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 제조방법.