ES2893473T3 - Proceso químico - Google Patents

Proceso químico Download PDF

Info

Publication number
ES2893473T3
ES2893473T3 ES18177114T ES18177114T ES2893473T3 ES 2893473 T3 ES2893473 T3 ES 2893473T3 ES 18177114 T ES18177114 T ES 18177114T ES 18177114 T ES18177114 T ES 18177114T ES 2893473 T3 ES2893473 T3 ES 2893473T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
process according
toluene
propanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18177114T
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Hossner
John Bryce Strachan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2893473T3 publication Critical patent/ES2893473T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Un proceso para la preparación de bromuro de umeclidinio, que comprende: a) hacer reaccionar ((2-bromoetoxi)metil)benceno, de fórmula (II) **(Ver fórmula)** con difenil(quinuclidin-4-il)metanol, de fórmula (III) **(Ver fórmula)** en n-propanol; y opcionalmente b) recristalizar el producto del paso (a).

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso químico
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de bromuro de umeclidinio, y a procesos para preparar intermedios usados en la preparación de bromuro de umeclidinio.
Antecedentes de la invención
La publicación de patente internacional número WO 2005/104745 (Glaxo Group Limited), presentada el 27de abril de 2005, divulga antagonistas del receptor muscarínico de la acetilcolina. En particular, el documento WO 2005/104745 divulga bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, de fórmula (I), y un proceso para la preparación de este compuesto (ejemplo 84):
Figure imgf000002_0001
El bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano también puede denominarse bromuro de umeclidinio.
La publicación de patente internacional número WO 2011/029896 (Glaxo Group Limited), presentada el 10 de septiembre de 2010, divulga una preparación alternativa para un intermedio inicial, etil-1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato, en la síntesis de varios pasos de bromuro de umeclidinio.
Existe la necesidad de un proceso alternativo para la preparación de bromuro de umeclidinio. En particular, se desea un proceso que ofrezca ventajas sobre las divulgadas previamente en los documentos WO 2005/104745 y WO 2011/029896. Las ventajas pueden incluir, pero no se limitan a, mejoras en la seguridad, control (es decir, de la forma del producto final y las características físicas), rendimiento, operabilidad, manipulación, escalabilidad y eficacia.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un proceso para la preparación de bromuro de umeclidinio, que comprende:
a) hacer reaccionar ((2-bromoetoxi)metil)benceno, de fórmula (II)
Figure imgf000002_0002
con difenil(quinuclidin-4-il)metanol, de fórmula (III)
Figure imgf000003_0001
en n-propanol; y opcionalmente
b) recristalizar el producto del paso (a).
La presente invención se dirige además a los intermedios usados en la preparación del compuesto de fórmula (III), y
por tanto de bromuro de umeclidinio. El proceso divulgado en el presente documento proporciona una serie de
ventajas sobre los procesos del estado de la técnica de los documentos WO 2005/104745 y WO 2011/029896.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Datos de XRPD de la forma cristalina 1 de bromuro de umeclidinio según se preparó en el Ejemplo 8. Figura 2: Datos de XRPD de la forma cristalina 1 de bromuro de umeclidinio según se preparó en el Ejemplo 7. Figura 3: Datos de XRPD de la forma cristalina 2 de bromuro de umeclidinio según se preparó en el Ejemplo 9. Figura 4: Datos de XRPD de la forma cristalina 3 de bromuro de umeclidinio según se preparó en el Ejemplo 10. Figura 5: Superposición de datos XRPD de las formas cristalinas 1 (con y sin siembra), 2 y 3 de bromuro de
umeclidinio según se preparó en los Ejemplos 7 a 10.
Figura 6: Termograma de DSC de la forma cristalina 1 de bromuro de umeclidinio según se preparó en el
Ejemplo 8.
Figura 7: Termograma de DSC de la forma cristalina 2 de bromuro de umeclidinio según se preparó en el
Ejemplo 9.
Figura 8: Termograma de DSC de la forma cristalina 3 de bromuro de umeclidinio según se preparó en el
Ejemplo 10.
Descripción detallada del invento
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un proceso para la preparación de bromuro de
umeclidinio, que comprende:
a) hacer reaccionar ((2-bromoetoxi)metil)benceno, de fórmula (II)
Figure imgf000003_0002
con difenil(quinuclidin-4-il)metanol, de fórmula (III)
Figure imgf000003_0003
en n-propanol; y opcionalmente
b) recristalizar el producto del paso (a).
El intervalo de temperatura en el que se realiza el paso (a) se puede determinar basándose en la solubilidad del compuesto de fórmula (III) en el disolvente seleccionado y el punto de ebullición de dicho disolvente. Por ejemplo, la reacción en n-propanol se puede realizar entre aproximadamente 60 °C y 97 °C.
El bromuro de umeclidinio se está desarrollando como una versión sin solvatar para el tratamiento de enfermedades respiratorias, como el asma y EPOC. Como consecuencia, se requiere un proceso eficaz, comercialmente viable para la preparación de esta versión, que ha resultado difícil de administrar debido a la susceptibilidad del compuesto a formar solvatos. Hasta la fecha, se han identificado varios solvatos de bromuro de umeclidinio, incluyendo el solvato de metanol, etanol, i-propanol, i-butanol, clorobenceno y p-xileno. Sorprendentemente, se ha descubierto que la reacción del compuesto de fórmula (II) y (III) en n-propanol minimiza el riesgo de formación de solvatos y, por lo tanto, elimina la necesidad de resuspensiones en acetato de etilo, metanol y agua, que se requerían previamente (Ejemplo 84, Método B, documento Wo 2005/104745).
La realización de la reacción en n-propanol también da como resultado una tasa de conversión significativamente mayor en comparación con el proceso del estado de la técnica del documento WO 2005/104745 (43,3 % frente a ~90 % del Ejemplo 5), y es más seguro debido a la eliminación de cloroformo y acetonitrilo del proceso (Ejemplo 84, documento Wo 2005/104745). Además, el tiempo de reacción también se ha reducido significativamente (16 horas a 3 horas en n-propanol).
El producto del paso (a) se puede recristalizar (paso (b)) usando procedimientos estándar conocidos en la técnica, tales como cristalización por enfriamiento o cristalización por adición de antidisolvente. En la cristalización por enfriamiento, la mezcla de reacción que contiene el producto disuelto del paso (a) se enfría lentamente, y opcionalmente se siembra, dando como resultado la formación de cristales de bromuro de umeclidinio que se separarán de la solución.
Sorprendentemente, el uso de una mezcla de disolventes de npropanol acuoso para la recristalización (mediante cristalización por enfriamiento) permite un control estricto de la forma final no solvatada y de las propiedades físicas del bromuro de umeclidinio. En otro aspecto de la invención, la recristalización se realiza en una solución acuosa de n-propanol en la que la proporción de agua a n-propanol es 2:1.
Después de la cristalización, los cristales se pueden aislar mediante filtración, lavar con un disolvente adecuado, como n-propanol frío, y secar al vacío.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (III), proceso que comprende hacer reaccionar fenil litio en éter dibutílico con un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000004_0001
en donde R1 es alquilo C1-6, arilo o bencilo, en un disolvente adecuado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de bromuro de umeclidinio, que comprende preparar el compuesto de fórmula (III), que comprende el paso de hacer reaccionar fenil litio en éter dibutílico con un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000004_0002
en donde R1 es alquilo C1-6, arilo o bencilo, en un disolvente adecuado, y después convertir el compuesto de fórmula (III) en bromuro de umeclidinio.
En un aspecto, R1 es etilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado que tiene el número especificado de átomos miembros. Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos miembros. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos, o tres ramificaciones. El alquilo incluye metilo, etilo, propilo (n-propilo e isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo, y t-butilo), pentilo (n-pentilo, isopentilo, y neopentilo), y hexilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, como halo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.
La reacción entre fenil litio y un compuesto de fórmula (IV) se lleva a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico como el tolueno, THF, MeTHF, TBME o un alcano como hexano y ciclohexano. En otro aspecto de la invención, la reacción se realiza en tolueno como disolvente y/o a una temperatura de 0 °C.
La síntesis del compuesto de fórmula (III) descrita en el documento WO 2005/104745 debe realizarse a temperaturas criogénicas (p. ej. -30 ° C) debido al sistema particular de reactivo y disolvente utilizado. Como consecuencia, el proceso descrito en el presente documento proporciona ventajosamente una operabilidad mejorada sobre el proceso conocido en la técnica, y, por lo tanto, es más adecuado para fabricación comercial a gran escala. Además, el tiempo de reacción se ha reducido significativamente (por ejemplo, 16 horas a 1 hora en tolueno a 0 °C). Los subproductos de la reacción generados durante la preparación del compuesto de fórmula (III) pueden eliminarse mediante tratamiento acuoso. Por ejemplo, el hidróxido de litio se puede eliminar agregando agua y un disolvente polar, de alto punto de ebullición, inmiscible en agua, como isómeros de butanol y pentanol, a la mezcla de reacción, calentando a una temperatura adecuada y luego realizando una extracción líquido-líquido. En un aspecto, el disolvente es n-butanol y la temperatura puede ser de 79 a 85 °C. La comprensión de que los subproductos inorgánicos podrían eliminarse usando un disolvente polar, de alto punto de ebullición, inmiscible en agua, como el n-butanol, proporciona un beneficio adicional en el siguiente paso del proceso, donde se encontró que la presencia de estas impurezas, inesperadamente, ralentizaban la reacción. Por lo tanto, la eliminación adecuada de los subproductos inorgánicos mejora la eficacia del proceso.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (IV), proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000005_0001
en donde R1 es alquilo C1-6, arilo o bencilo e Y es un grupo saliente, con una base adecuada seleccionada de KHMDS, LiHMDS y NaHMDS, en un disolvente adecuado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de bromuro de umeclidinio, que comprende preparar el compuesto de fórmula (IV), que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000005_0002
en donde R1 es alquilo C1.6, arilo o bencilo e Y es un grupo saliente, con una base adecuada seleccionada de KHMDS, LiHMDS y NaHMDS, en un disolvente adecuado, y después convertir el compuesto de fórmula (IV) en bromuro de umeclidinio.
En un aspecto, R1 es etilo.
En un aspecto, la base es KHMDS.
Ejemplos de grupos salientes para Y incluyen, pero no se limitan a, -OTs, -OMs, -OTf, Cl o Br. En un aspecto, Y es Cl.
Los disolventes adecuados para la preparación del compuesto de fórmula (IV) incluyen, pero no se limitan a, disolventes apróticos como el tolueno, THF, MeTHF, TBME o alcanos como hexano y ciclohexano. En un aspecto, el disolvente es tolueno.
La preparación del compuesto de fórmula (IV) descrito en el documento WO 2005/104745 implicó la reacción del compuesto de fórmula (V) con LDA (base) en THF, y este proceso requirió el uso una vez más de temperaturas criogénicas (-50 °C). Las condiciones del proceso descritas en el presente documento permiten sorprendentemente que la reacción se realice suficientemente a aprox. 50 °C. La sustitución de LDA por, por ejemplo, KHMDS y un cambio de disolvente de THF a, por ejemplo, tolueno también da como resultado favorablemente una reducción del tiempo de reacción (de 16 horas a aproximadamente 1 hora para las condiciones descritas directamente anteriormente).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (V), que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000006_0001
en donde R1 es alquilo C1-6, arilo o bencilo, con un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000006_0002
en donde X es un grupo saliente, en presencia de una base adecuada; y
b) convertir el producto del paso (a) en el compuesto de fórmula (V) con un reactivo adecuado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de bromuro de umeclidinio, que comprende preparar el compuesto de fórmula (V), que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000006_0003
en donde Ri es alquilo Ci-6, arilo o bencilo, con un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000007_0001
en donde X es un grupo saliente, en presencia de una base adecuada, y
b) convertir el producto del paso (a) en el compuesto de fórmula (V) con un reactivo adecuado; y después convertir el compuesto de fórmula (V) en bromuro de umeclidinio.
En un aspecto, X es Cl o Br y/o R1 es etilo.
El paso (a) de la reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, que incluye, pero no se limita a, carbonato de potasio y DBU. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona la combinación de cloroetanol (X es Cl) en presencia de DBU, que proporciona una velocidad de reacción aceptable y un rendimiento excelente.
La conversión del paso (b) se lleva a cabo con un reactivo adecuado, por ejemplo, uno seleccionado del grupo que consiste en cloruro de tionilo, haluros de sulfonilo, como cloruros de sulfonilo, anhídridos de sulfonilo y haluros de fósforo.
En un aspecto, el reactivo del paso (b) se selecciona del grupo que consiste en cloruro de tionilo, cloruro de ptoluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido p-toluenosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de fosforilo, tribromuro de fósforo y pentacloruro de fósforo.
En otro aspecto más, el reactivo es cloruro de tionilo.
Este proceso de dos pasos puede proporcionar ventajosamente el compuesto de fórmula (V) con un rendimiento sustancialmente más alto que el proceso descrito en el documento WO 2005/104745. Por ejemplo, el proceso divulgado en el presente documento, usando bromoetanol y carbonato de potasio como reactivos, proporciona aproximadamente un 80 % de conversión (véase el Ejemplo 1). A diferencia de, el proceso del documento WO 2005/104745 proporciona un rendimiento del 38,6 % (Ejemplo 1: 1-(2-cloroetil)-4-piperidina carboxilato de etilo). El bajo rendimiento descrito en el documento WO 2005/104745 es en gran parte el resultado de la formación de la impureza dímera, 1,1'-(etano-1,2-diil)bis(piperidin-4-carboxilato de dietilo), que posteriormente debe separarse del compuesto de interés, mediante cromatografía, aumentando la exposición al compuesto altamente tóxico de fórmula (V). El proceso de la presente invención elimina la formación de esta impureza dímera principal, evitando la necesidad de un paso de separación de alta exposición, y por lo tanto proporciona una alternativa mucho más segura.
El documento WO 2011/029896 describe un método alternativo para la preparación de quinuclidina-4-carboxilato de etilo (compuesto de fórmula (IV)), por medio de etil-4-(2-cloroetil)-piperidina-4-carboxilato (Ejemplo de referencia 9), que evita la formación del intermedio altamente tóxico (compuesto de fórmula (V)). Sin embargo, esta preparación alternativa también da como resultado rendimientos muy bajos (es decir, 1,71 - 45,56 % de rendimiento para el precursor de etil-4-(2-cloroetil)-piperidina-4-carboxilato, Ejemplo de referencia 1-7, documento WO 2011/029896). Ambos pasos en la preparación del compuesto de fórmula (V) se llevan a cabo convenientemente en presencia de un disolvente adecuado, como el tolueno. Diferentes disolventes, o mezclas de disolventes, pueden usarse para cada paso de la reacción.
La preparación del compuesto de fórmula (IV) a partir del compuesto de fórmula (VI) se puede realizar en una serie de reacciones separadas mediante las cuales se aísla cada intermedio, o se puede realizar como síntesis telescópica.
El bromuro de umeclidinio existe en varias formas cristalinas, que pueden caracterizarse y diferenciarse utilizando una serie de técnicas analíticas convencionales, incluso, pero sin limitación, difracción de rayos X en polvo (XRPD), espectroscopía infrarroja (IR), espectroscopía Raman, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR).
En un aspecto, la presente invención proporciona bromuro de umeclidinio en forma cristalina en estado sólido. En otro aspecto, se proporciona una forma cristalina en estado sólido de bromuro de umeclidinio caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la Figura 1, 2, 3 o 4, y/o que presenta picos de difracción significativos a los valores de 20 mostrados en la Tabla 1.
En otro aspecto, la presente invención está dirigida a una forma cristalina en estado sólido de bromuro de umeclidinio, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos de difracción en valores de 20, ± 0,10° de error experimental de 20, de 6,7, 8,9, 10,1, 11,5, 13,4, 13,8, 14,6, 15,4, 17,5, 17,9, 18,7, 19,9, 20,2, 22,6, 23,1, 24,3, 24,4 y/o 27,0 (forma 1).
En otro aspecto, la presente invención está dirigida a una forma cristalina en estado sólido de bromuro de umeclidinio, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos de difracción en valores de 20, ± 0,10° de error experimental de 20, de 6,6, 7,8, 10,7, 13,4, 14,0, 14,9, 16,4, 19,7, 20,1, 20,7, 20,9, 21,4 y/o 25,6 (forma 2).
En otro aspecto, la presente invención está dirigida a una forma cristalina en estado sólido de bromuro de umeclidinio, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos de difracción en valores de 20, ± 0,10° de error experimental de 20, de 6,9, 9,3, 12,5, 12,9, 16,1, 16,7, 17,9, 18,5, 19,4, 20,1, 20,9, 23,3 y/o 25,1 (forma 3).
Las formas cristalinas (formas 1, 2 y 3) del bromuro de umeclidinio se caracterizan además por trazas de calorimetría diferencial de barrido (DSC). En otro aspecto, la presente invención está dirigida a una forma cristalina en estado sólido de bromuro de umeclidinio, caracterizada por una traza de DSC con una temperatura de inicio de aproximadamente 236 °C (forma 1 sin siembra), 232 °C (forma 2) y 232 °C (forma 3).
sección experimental
Abreviaturas
DMF: Dimetilformamida
DMA: Dimetilacetamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
NMP: N-metil-2-pirrolidona
KHMDS: Bis(trimetilsilil)amida de potasio
LDA: Diisopropilamida de litio
LiHMDS - bis(trimetilsilil)amida de litio
NaHMDS- bis(trimetilsilil)amida de sodio
DBU - 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
THF: tetrahidrofurano
MeTHF - Metil tetrahidrofurano
TBME - Metil ferc-butil éter
La invención se ilustra en el siguiente ejemplo.
Ejemplo 1: Preparación de 1-(2-cloroetil)-4-p¡per¡d¡nacarbox¡lato de etilo
Se calentó isonipecotato de etilo (400,1 g), polvo de carbonato de potasio (448,7 g) y 2-bromoetanol (256 ml) en tolueno (4000 ml) a reflujo (aproximadamente 110 °C) y se agitó durante 160 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 60 °C y se añadió agua (1200 ml), seguido de enfriamiento a 20 °C. Después de agitar, la capa acuosa se separó y se extrajo con tolueno (2000 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta 4200 ml mediante destilación al vacío. Una porción de esta mezcla de reacción (4050 ml) se calentó a 50 °C y se añadió cloruro de tionilo (193 ml). Después de agitar durante 1 hora, se añadió acetato de etilo (4600 ml) a 40 °C seguido de semilla de 1-(2-cloroetil)-4-piperidinacarboxilato de etilo (0,4 g). La suspensión se envejeció durante 35 minutos, después se enfrió a 20 °C y se dejó reposar durante 40 min. El producto se filtró, se lavó con acetato de etilo (1500 ml) y se secó al vacío a 45 °C para dar un sólido blanco (502,7 g, 80 %). EI-MS m/z 220 (M+H+) Rt (2,1 min).
1H RMN (400MHz; DMSO-d6): 4,14-4,01 (4H, m), 3,57-3,42 (4H, m), 3,01 (2H, m), 2,59 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,19 (3H, t).
Ejemplo 2: Preparación de 1-azab¡c¡cloí2.2.21oct-4-¡l(d¡fen¡l)metanol
1 -(2-cloroetil) -4-piperidinacarboxilato de etilo (199 g, por ejemplo, como se preparó en el Ejemplo 1) en agua (800 ml) se añadió a tolueno (2000 ml) y carbonato de potasio (118 g) en agua (800 ml) y se enjuagó con agua (400 ml). La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución bifásica. La capa acuosa se separó y se extrajo con tolueno (3000 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta 4000 ml mediante destilación al vacío. Esta solución se añadió a hexametildisilazida de potasio 0,5 M en tolueno (1700 ml) y tolueno (2000 ml) a 40 °C. Se añadió ácido acético (178 ml), la mezcla se concentró a 4000 ml por destilación al vacío y se añadió a una solución acuosa de carbonato de potasio al 18 % p/p (2432 g). Las capas se separaron, la capa orgánica se concentró a 3000 ml mediante destilación al vacío y se añadió tolueno (1000 ml). La solución se enfrió a -15 °C y se añadió fenil litio 2 M en éter dibutílico (800 ml). Se añadió agua (2000 ml) y n-butanol (700 ml) y la mezcla se calentó a 75 °C. Se eliminó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con agua (1000 ml). Se añadió tolueno (1000 ml) y la mezcla se destiló hasta eliminar 3000 ml de disolvente, después se enfrió a 20 °C y se agitó durante la noche. El producto se filtró, se lavó con tolueno (2 x 200 ml) y se secó al vacío a 40 °C para dar un sólido blanco (131 g, 57 %). EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3,6 min).
1H RMN (400MHz; MeOD): 7,55 (4H, m), 7,27 (4H, m), 7,18 (2H, m), 2,84 (6H, m), 1,83 (6H, m).
Ejemplo 3: Preparación de 1-azabic¡clo[2.2.21oct-4-¡l(d¡fen¡l)metanol
Se calentó a reflujo isonipecotato de etilo (300 g), polvo de carbonato de potasio (330 g) y 2-bromoetanol (150 ml) en tolueno (2700 ml) en condiciones de Dean & Stark durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se añadió agua (900 ml). Después de agitar, la capa acuosa se separó y se extrajo con tolueno (1500 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta 2700 ml mediante destilación al vacío. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se añadió cloruro de tionilo (150 ml). Después de agitar durante 90 min, la mezcla se enfrió a 20 °C, se agitó durante 30 min y se añadió tolueno (1800 ml). Se añadió agua (900 ml) y carbonato de potasio acuoso al 26 % p/p (2028 g). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (7500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml) y se secaron mediante la adición de tolueno (3000 ml) y se concentraron a 4800 ml mediante destilación al vacío. Se añadió hexametildisilazida de potasio 0,5 M en tolueno (4200 ml) a 40 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron etanol (192 ml) y ácido acético (426 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio al 26 % p/p (4038 g) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con tolueno (2500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml) y se concentraron hasta 4500 ml mediante destilación al vacío. La solución se enfrió a 0­ 5 °C y se añadió fenil litio 2 M en éter dibutílico (1920 ml). Después de una hora, se añadió agua (1500 ml) y nbutanol (1680 ml) y la mezcla se calentó a 78 °C. Se eliminó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con agua (1500 ml). La fase orgánica se concentró a 6000 ml mediante destilación con adición de tolueno, después se enfrió a 20 °C y se agitó durante la noche. El producto se filtró, se lavó con tolueno (2 x 600 ml) y se secó al vacío para dar un sólido blanco (300 g, 53 %). ElMS m/z 294 (M+H+) Rt (3,7 min).
1H RMN (400MHz; MeOD): 7,54 (4H, m), 7,26 (4H, m), 7,17 (2H, m), 2,83 (6H, m), 1,82 (6H, m).
Ejemplo 4: Preparación de 1-azab¡c¡clo[2.2.21oct-4-¡l(d¡fen¡l)metanol
Se disolvió isonipecotato de etilo (600 g) y DBU (600 ml) en tolueno (3000 ml) y se calentó a 100 °C. Se añadió 2-cloroetanol (330 ml) durante 2 horas y la mezcla se agitó a 109 °C durante 4,5 horas más. La temperatura se ajustó a 55-65 °C y se añadió cloruro de tionilo (378 ml). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se enfrió a 30 °C y se añadió agua (1800 ml) y carbonato de potasio acuoso al 40 % p/p (3350 g). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (3000 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (600 ml) y se secaron mediante la adición de tolueno (2000 ml) y se concentraron a 6000 ml mediante destilación al vacío. Un ensayo en solución mostró una conversión del 94 % a partir de isonipecotato de etilo. Se añadió hexametildisilazida de potasio 0,5 M en tolueno (8400 ml) a 45-50 °C y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió más hexametildisilazida de potasio 0,5 M en tolueno (1260 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió etanol (390 ml) y la mezcla se concentró hasta 8400 ml mediante destilación al vacío. Se añadió ácido acético (850 ml) y la mezcla se agitó a 45 °C durante 15 horas. Se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio al 26 % p/p (8110 g) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con tolueno (4800 ml). Las capas orgánicas combinadas se dividieron en dos mitades y se filtraron con ayuda de filtro (38 g de Celite o Harborlite), se recombinaron y concentraron a 6000 ml mediante destilación al vacío. La solución se enfrió a 0-5 °C y se añadió fenil litio 2 M en éter dibutílico (3840 ml). Después de una hora, se añadió agua (3000 ml) y n-butanol (3960 ml) y la mezcla se calentó a 83 °C. Se eliminó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con agua (3000 ml). La fase orgánica se concentró a 12000 ml mediante destilación con adición de tolueno, después se enfrió a 20 °C y se agitó durante la noche. El producto se filtró, se lavó con tolueno (2 x 1200 ml) y se secó al vacío a 70 °C para dar un sólido blanco (561 g, 50 %). EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3,7 min).
1H RMN (400MHz; DMSO-d6): 7,51 (4H, m), 7,25 (4H, m), 7,15 (2H, m), 2,65 (6H, m), 1,60 (6H, m).
Ejemplo 5: Preparación de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil1-1-{2-[(fenilmetil)oxi1etil}-1-azoniabiciclo[2.2.21octano (grado intermedio, sin paso de siembra)
Una solución de 1-azabiciclo[2.2.21oct-4-il(difenil)metanol (31,7 kg) y 2-bromoetil éter de bencilo (25,7 kg) en npropanol (257,5 kg) se calentó a reflujo durante 13 horas. La solución se enfrió a 50-55 °C durante no menos de una hora y se agitó durante 40 minutos para inducir la cristalización. La suspensión se enfrió a 17-23 °C durante no menos de 1 hora y se agitó durante 60 minutos. A continuación, la suspensión se enfrió a 0-5 °C durante no menos de 1 hora y se dejó reposar durante 2 horas. El producto se filtró y se lavó dos veces con n-propanol (34,8 kg y 33,8 kg). El secado al vacío a 50 °C dio un sólido blanco (47,95 kg, 87 %).
Ejemplo 6: Preparación de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil1-1-{2-[(fenilmetil)oxi1etil}-1-azoniabiciclo[2.2.21octano (grado intermedio)
Una solución de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (445,6 g, por ejemplo, como se preparó en el Ejemplo 4) y 2-bromoetil éter de bencilo (360,9 g) en n-propanol (4456 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió a 87 °C, se sembró con bromuro de umeclidinio (Forma 1) (0,44 g), se enfrió más a 82 °C y se envejeció durante 1 hora. La suspensión se enfrió a 0-5 °C durante 2,5 horas y se dejó reposar durante 1 hora. El producto se filtró y se lavó con n-propanol (2 x 900 ml). El secado al vacío a 50 °C dio un sólido blanco (690 g, 89 %). EI-MS m/z 428 (M+) Rt (4,7 min).
1H RMN (400MHz; DMSO-d6): 7,57 (4H, d), 7,40-7,30 (9H, m), 7,26 (2H, t), 5,94 (1H, s), 4,52 (2H, s), 3,84 (2H, m), 3,49 (6H, t), 3,38 (2H, m), 2,02 (6H, t).
Ejemplo 7: Preparación de la forma cristalina 1 de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniab¡c¡clo[2.2.21octano
Se disolvió bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (165 g) en npropanol (495 ml) y agua (990 ml) a 80 °C. La solución resultante se enfrió a 50 °C, Se añadió siembra de la Forma 1 (0,825 g) en n-propanol (2,8 ml) y se enjuagó con más n-propanol (5,5 ml). Después de envejecer durante una hora a 50 °C, la suspensión se enfrió a 40 °C durante 80 min, después se enfrió más a 0-5 °C durante 105 min. La muestra de la suspensión se envejeció durante 3 horas a 0 - 5 °C, se filtró y el producto se lavó con n-propanol (2 x 330 ml). El secado al vacío a 60 °C produjo un sólido blanco (146 g, 88 %). Caracterizado por XRPD (véase la Figura 2 y Tabla 1).
Ejemplo 8: Preparación de la forma cristalina 1 de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano (alternativa al Ejemplo 6, sin paso de siembra)
Se disolvió bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (20 g) en npropanol (60 ml) y agua (120 ml) a 80 °C y se clarificó. La solución resultante se enfrió a 45 °C y se envejeció durante 2 horas. Se formó una suspensión espesa, que se enfrió a 0-5 °C durante 3 horas. La muestra de la suspensión se envejeció durante 1 hora a 0 - 5 °C, se filtró y el producto se lavó con n-propanol (2 x 40ml). El secado al vacío a 50 °C produjo un sólido blanco (16 g, 80 %). Caracterizado por XRPD (véase la Figura 1 y Tabla 1) y DSC (véase la Figura 6).
Ejemplo 9: Preparación de la forma cristalina 2 de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano
Se añadió nitrometano (105 ml) y n-propanol (45 ml) al bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (6 g) a 21 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 21 °C) durante 30,5 horas. La mezcla turbia se filtró por gravedad usando un embudo de vidrio y papel de filtro. La solución transparente se colocó al vacío en un evaporador rotatorio (6-7 mbar) durante 15 minutos y el sólido blanco resultante se secó al vacío a 50 °C. Rendimiento: 5,8 g (97 %). Caracterizado por XRPD (véase la Figura 3 y Tabla 1) y DSC (véase la Figura 7).
Ejemplo 10: Preparación de la forma cristalina 3 de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano
Se añadió diclorometano (105 ml) y 1-pentanol (45 ml) al bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (6 g) a 21 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 21 °C) durante 30 horas. La mezcla turbia se filtró por gravedad usando un embudo de vidrio y papel de filtro. La solución transparente se colocó al vacío en un evaporador rotatorio (6-7 mbar) durante 20 minutos hasta que se obtuvo una suspensión. El sólido blanco se recogió mediante filtración y se secó al vacío a 50 °C. Rendimiento: 5,1 g (85 %). Caracterizado por XRPD (véase la Figura 4 y Tabla 1) y DSC (véase la Figura 8).
Parámetros del instrumento
Condiciones experimentales de LC-MS
Columna: 5 cm x 2,1 mm, 3 y m, Luna (C18)
Fase móvil: agua/acetonitrilo 0,05 % v/v de TFA.
0 % a 95 % de acetonitrilo durante 8 minutos.
Tiempo total de ejecución: 10 minutos.
Caudal: 1,0 ml/min
Temperatura de la columna: 40 °C
Intervalo de masa: 100 a 1000 Da
Intervalo de longitud de onda: 205 a 400 nm
1H RMN
Los espectros de 1H RMN se registraron en un instrumento Bruker DPX400, 400 MHz en MeOD o DMSO-d6.
Difracción de rayos X en polvo (XRPD)
Los datos de XRPD se adquirieron en un difractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro, equipado con un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición fueron: radiación: CuaKtensón del generador: 40 kV, corriente del generador: 45 mA, ángulo inicial: 2,0° 20, ángulo final: 40,0° 20, tamaño de paso: 0,0167° 20. El tiempo por paso fue de 31,750 s. La muestra se preparó montando unos pocos miligramos de muestra sobre una oblea de Si de fondo cero dando como resultado una fina capa de polvo. Las posiciones características de los picos y los espaciados d correspondientes se resumen en la Tabla 1. Estos se calcularon a partir de los datos brutos utilizando el software PANalytical HighScore. El error experimental en las posiciones de los picos es de aproximadamente ± 0,10° 20. Las intensidades relativas de los picos variarán según la orientación preferida, y por lo tanto no se registran.
Tabla 1: Posiciones características de los picos de XRPD para tres formas en estado sólido de bromuro de umeclidinio. Los picos resaltados son únicos para cada forma.
Figure imgf000011_0001
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
El termograma de DSC se obtuvo utilizando un calorímetro TA Instruments Q2000. La muestra se pesó en un recipiente de aluminio; se colocó una tapa de recipiente en la parte superior y se dobló ligeramente sin sellar el recipiente. El experimento se llevó a cabo utilizando una velocidad de calentamiento de 10 °C min-1.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de bromuro de umeclidinio, que comprende:
a) hacer reaccionar ((2-bromoetoxi)metil)benceno, de fórmula (II)
Figure imgf000012_0001
con difenil(quinuclidin-4-il)metanol, de fórmula (III)
Figure imgf000012_0002
en n-propanol; y opcionalmente
b) recristalizar el producto del paso (a).
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la recristalización se realiza en una solución acuosa de n-propanol.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la proporción de agua a n-propanol es de 2 a 1.
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de fórmula (III) se prepara mediante un proceso que comprende hacer reaccionar fenil litio en éter dibutílico con un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000012_0003
en donde R1 es alquilo C1-6, arilo o bencilo, en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto de fórmula (IV) se prepara mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000012_0004
en donde R1 es alquilo C1.6, arilo o bencilo e Y es -OTs, -OMs, -OTf, Cl o Br, con una base adecuada seleccionada de KHMDS, LiHMDS y NaHMDS, en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula (V) se prepara mediante un proceso que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000013_0001
en donde R1 es alquilo C1-6, arilo o bencilo, con un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000013_0002
en donde X es Cl o Br, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, DBU; y
b) convertir el producto del paso (a) en el compuesto de fórmula (V) con un reactivo adecuado seleccionado del grupo que consiste en cloruro de tionilo, haluros de sulfonilo, como cloruros de sulfonilo, anhídridos de sulfonilo y haluros de fósforo.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el reactivo del paso (b) se selecciona del grupo que consiste en cloruro de tionilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido p-toluenosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de fosforilo, tribromuro de fósforo y pentacloruro de fósforo.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde el reactivo es cloruro de tionilo.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde los pasos (a) y (b) se llevan a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno.
ES18177114T 2012-08-15 2013-08-14 Proceso químico Active ES2893473T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261683369P 2012-08-15 2012-08-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2893473T3 true ES2893473T3 (es) 2022-02-09

Family

ID=49080842

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13753596.9T Active ES2678697T3 (es) 2012-08-15 2013-08-14 Proceso químico
ES18177114T Active ES2893473T3 (es) 2012-08-15 2013-08-14 Proceso químico

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13753596.9T Active ES2678697T3 (es) 2012-08-15 2013-08-14 Proceso químico

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9273001B2 (es)
EP (2) EP3401316B1 (es)
JP (2) JP6389174B2 (es)
KR (1) KR20150043465A (es)
CN (2) CN107163038B (es)
AU (3) AU2013304102B2 (es)
BR (1) BR112015003101B1 (es)
CA (1) CA2881935A1 (es)
ES (2) ES2678697T3 (es)
IN (1) IN2015KN00323A (es)
RU (1) RU2644160C2 (es)
WO (1) WO2014027045A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2775606T3 (es) 2014-05-28 2020-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Furoato de fluticasona en el tratamiento de la EPOC
ES2751698T3 (es) * 2014-11-03 2020-04-01 Olon Spa Procedimiento para la preparación del éster etílico del ácido 1-(2-halogen-etil)-4-piperidina-carboxílico
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
EP3248970A1 (en) 2016-05-27 2017-11-29 Zentiva K.S. Forms of umeclidinium bromide
PT109740B (pt) 2016-11-14 2020-07-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de brometo de umeclidínio
CN108069956B (zh) * 2016-11-18 2021-03-16 扬州奥锐特药业有限公司 1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物及其制备方法和应用
IT201700058796A1 (it) * 2017-05-30 2018-11-30 Olon Spa Procedimento per la preparazione di un nuovo intermedio di sintesi dell’umeclidinio.
CN107935917A (zh) * 2017-10-30 2018-04-20 广东莱佛士制药技术有限公司 一种1‑(2‑氯乙基)‑4‑哌啶甲酸酯的合成方法
CN109956938A (zh) * 2017-12-26 2019-07-02 天津金耀集团有限公司 乌美溴铵中间体晶型及其制备方法和以该中间体制备乌美溴铵的方法
CN108558860B (zh) * 2018-06-04 2020-12-25 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成芜地溴铵的方法
PT115583B (pt) 2019-06-17 2022-05-02 Hovione Farm S A Processo contínuo para a preparação de medicamentos anticolinérgicos
PT117440B (pt) 2021-09-03 2024-04-26 Hovione Farm S A Processo para a preparação de aminas cíclicas cloroaquilo substituídas
CN117310022B (zh) * 2023-09-22 2024-05-17 山东泰合医药科技有限公司 一种分离和检测乌美溴铵中间体奎宁环二苯甲醇有关物质的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998832A (en) * 1975-04-16 1976-12-21 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal compounds
US4540780A (en) * 1983-06-02 1985-09-10 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines
FR2816618B1 (fr) * 2000-11-15 2002-12-27 Aventis Pharma Sa Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
MY144753A (en) * 2004-04-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0519879D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
JP4841279B2 (ja) * 2006-03-23 2011-12-21 一般財団法人 化学物質評価研究機構 被検物質の発がん性予測方法
WO2011029896A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Glaxo Group Limited Methods of preparation of muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AU2012212509B2 (en) * 2011-01-31 2016-01-21 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited C-17 and C-3 modified triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015524832A (ja) 2015-08-27
US9273001B2 (en) 2016-03-01
BR112015003101B1 (pt) 2022-06-14
BR112015003101A2 (pt) 2017-07-04
EP3401316B1 (en) 2021-08-04
AU2016213768B2 (en) 2018-01-04
JP6389174B2 (ja) 2018-09-12
US20160159786A1 (en) 2016-06-09
RU2015104269A (ru) 2016-10-10
IN2015KN00323A (es) 2015-07-10
CA2881935A1 (en) 2014-02-20
US20150232423A1 (en) 2015-08-20
KR20150043465A (ko) 2015-04-22
AU2013304102B2 (en) 2016-09-01
CN107163038B (zh) 2020-07-28
AU2013304102A1 (en) 2015-02-26
CN104619706B (zh) 2017-06-20
AU2016262787A1 (en) 2016-12-15
CN104619706A (zh) 2015-05-13
EP2885298A1 (en) 2015-06-24
EP2885298B1 (en) 2018-06-13
RU2644160C2 (ru) 2018-02-08
EP3401316A1 (en) 2018-11-14
AU2016213768A1 (en) 2016-09-01
WO2014027045A1 (en) 2014-02-20
JP2018203752A (ja) 2018-12-27
JP6799037B2 (ja) 2020-12-09
CN107163038A (zh) 2017-09-15
ES2678697T3 (es) 2018-08-16
US9657011B2 (en) 2017-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2893473T3 (es) Proceso químico
CN103930414B (zh) 7-{(3s,4s)-3-[(环丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸晶体
ES2960051T3 (es) Proceso para la producción de ozanimod
JP2014516072A (ja) アピキサバン製造方法
ES2818902T3 (es) Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
JP5781432B2 (ja) ピリピロペン誘導体の製造法
KR101631268B1 (ko) 높은 약학적 순도의 솔리페나신 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법
ES2741505T3 (es) Procedimiento para la preparación de acetato de abiraterona y sus productos intermedios
US20100267954A1 (en) Process for the purification of paliperidone
ES2253091B1 (es) Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
ES2395439T3 (es) Procedimiento de preparación de un antagonista de leucotrienos y de un intermedio del mismo
US6433173B1 (en) Process for the preparation of ipidacrine or ipidacrine hydrochloride hydrate
ES2232309A1 (es) Procedimiento simplificado para la obtencion de gatifloxacino.
KR20160060188A (ko) 솔리페나신 또는 그 염의 결정형 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 그 제조방법
KR20080055970A (ko) 카바페넴 화합물