CN108558860A - 一种合成芜地溴铵的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备芜地溴铵中间体式3化合物的方法，还公开了一种芜地溴铵的合成方法。本发明提供的合成方法有效地避开了使用了价格昂贵、毒性大且不稳定的苯基锂，还省去了相应的构建奎宁环的反应步骤，因此大大缩短了反应步骤，提高了反应效率与收率。本发明提供的合成方法反应步骤更短、操作条件温和、安全性高、环境污染小且收率更高，为芜地溴铵的工业化放大提供了较好的基础。
Description
技术领域
本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及合成芜地溴铵(Umeclidinium)的新路线。
背景技术
慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)以气流不完全受限并呈进行性加重为特征，已成为导致患者死亡的第五大病因，而积极控制症状、改善肺功能是该病治疗的重要目标。目前，用来缓解COPD患者症状的主要药物为福莫特罗和沙美特罗等长效β2受体激动剂。
芜地溴铵是一种长效胆碱受体拮抗剂(LAMA)，维兰特罗是一种长效肾上腺素β2受体激动剂(LABA)，都能够舒张支气管平滑肌。
AnoroEllipta(芜地溴铵/维兰特罗)是2013年GSK上市的第二个每日一次抗COPD复方，2013年5月上市了BreoEllipta(氟替卡松/维兰特罗)。芜地溴铵、维兰特罗都属于me-better类新化学实体，旨在替代畅销药Advair/Seretide(氟替卡松/沙美特罗)，EvaluatePharma预测AnoroEllipta、BreoEllipta在2018年销售额分别为10.80、12.27亿美元，具有很好的市场前景。
芜地溴铵(Umeclidinium)的结构如下：
到目前为止，可查的芜地溴铵(Umeclidinium)的路线有两条，其中，α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇(化合物3)是合成芜地溴铵的关键中间体。
WO2005104745，J.Med.Chem.2009,52,2493-2505等文献报道的合成路线如下所示。
芜地溴铵合成路线一
该路线是以4-哌啶甲酸乙酯为原料，与2-溴氯乙烷反应得到1-氯乙基-4-哌啶甲酸乙酯，再与LDA反应关环，得到1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯。其与苯基锂反应后得到α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇(化合物3)，最后与化合物2反应得到芜地溴铵。该路线主要缺点在于构建奎宁环时的反应副产物多，收率很低。同时还使用了不稳定、毒性大的苯基锂(遇水极易分解，会释放出苯)。
专利WO2014027045则报道了类似的合成方法。其合成路线如下所示。
芜地溴铵合成路线二
该路线是同样以4-哌啶甲酸乙酯为原料，反应类型与路线一类似，不同之处在于构建奎宁环时使用溴乙醇代替2-溴氯乙烷，减少了副反应，再将羟基氯化，其余反应与路线一基本一致。该路线缺点与路线一类似，虽然氨基取代时的副反应减少，但是关环构建奎宁环时，依然存在副反应多，收率低的问题，同样的还使用了不稳定、毒性大的苯基锂。
文献WO2011029896报道了关键中间体1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯的不同合成方法。
该路线是同样以4-哌啶甲酸乙酯为原料，先将氨基保护，再将酯基α位烷基化，再脱去氨基保护基，并关环得到1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯。该路线与前两条路线相比，有效地提高了1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯的收率，相应的反应步骤也增多了2步。同时未能解决使用苯基锂的问题。
可以看到，为得到关键中间体α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇(化合物3)都不可避免的使用了不稳定、毒性大的苯基锂，存在成本高、污染严重、安全性差等缺点，这些都制约了芜地溴铵的放大生产，因此有必要寻找一种更环保、操作性更好的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种芜地溴铵关键中间体α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇(化合物3)的合成方法，进而提供一种芜地溴铵的制备方法。
本发明制备芜地溴铵中间体化合物3的方法，
其反应路线如下：
反应条件是，将化合物5溶于有机溶剂，在氮气保护下，加入碳负离子生成试剂，室温下反应1.5-3小时，再加入化合物4，回流反应4-6小时，得到α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇(化合物3)。
化合物5是一种已知化合物，其中的X为氯原子、溴原子或碘原子；优选为溴原子；它可以由奎宁环-4醇经卤代反应制备得到，其反应条件如下：奎宁环-4醇与卤代试剂在反应器中升温至80-90℃，反应3-5小时，冷却至30-40℃，将反应液倒入0℃的水中，调节PH值至8-9，纯化，即得到化合物5。
所述的卤代试剂是氯代试剂、溴代试剂或碘代试剂；所述氯代试剂是三氯氧磷、二氯亚砜、四氯化碳/三苯基膦、盐酸一种或两种以上的组合；溴代试剂是三溴氧磷、二溴亚砜、四溴化碳/三苯基膦、溴素、氢溴酸一种或两种以上的组合；碘代试剂是氢碘酸、碘化钠、碘/三苯基膦一种或两种以上的组合。
所述的碳负离子生成试剂是金属镁、金属锌、金属锂中的一种或两种以上的组合，优选为金属镁。
所述的碳负离子生成试剂还可以是格式试剂，例如：甲基溴化镁、甲基氯化镁。
溶解化合物5的溶剂可以是醚类溶剂，也可以是烃类溶剂，所述的醚类溶剂是：四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚中的一种或两种以上的组合；所述烃类溶剂是：正己烷、环己烷、甲苯中的一种或两种以上的组合；优选的溶剂是四氢呋喃。
基于原料化合物5，本发明还提供一种新的芜地溴铵合成方法，其合成路线为：
本发明由化合物5作为起始原料，在没有苯基锂存在的条件下，得到了芜地溴铵的关键中间体：α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇(化合物3)。与现有芜地溴铵合成方法相比，本发明合成芜地溴铵的方法环保、方便、安全，成本低，具有广阔的应用前景。
本发明与文献报道的路线的最大不同之处在于不需要构建奎宁环，同时不使用不稳定、毒性大的苯基锂；不仅减少了反应步骤，而且收率高，成品还不涉及一类溶剂苯的溶剂残留问题，操作性非常好。
文献报道的合成方法在合成α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇(化合物3)，都需要多步反应来构建奎宁环，不仅收率低，而且操作繁琐。更为重要的是，由于使用了苯基锂，成品芜地溴铵不可避免地要检测苯的溶剂残留。而苯属于一类溶剂，中国药典对其溶剂残留的限定值为不大于2ppm。这不仅会为合成、纯化工作带来巨大困难，同时也为质量研究带来严峻挑战。
申请人在用文献方法进行实际工艺放大过程中，同样遭遇了这些问题。为解决这些问题，我们尝试使用构建好的奎宁环片段最为起始原料。经过筛选，我们选择了化合物5作为起始原料，具体到本发明，化合物5中的X为卤素原子如氯、溴、碘，考虑到原料成本以及反应活性，我们特别选择溴原子，即化合物5为4-溴-奎宁环。选择了化合物5作为起始原料，即可避免使用苯基锂，从而将另外的片段替换为二苯基甲酮(化合物4)。二苯基甲酮为常见工业原料，价格便宜，因此芜地溴铵的成本大大降低；不使用苯基锂，则意味着环境成本与原料成本的降低。
化合物5首先与合适的化学试剂反应，生成碳负离子，再与二苯基甲酮(化合物4)反应得到关键中间体α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇(化合物3)。具体到本发明，我们尝试使用如金属镁、金属锌、金属锂，格式试剂如甲基溴化镁、甲基氯化镁等与化合物5反应，考虑到成本、反应活性以及操作性，我们特别选择金属镁。
所用的溶剂可以为醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等、烃类试剂如正己烷、环己烷、甲苯等，考虑到成本以及反应活性，我们特别选择四氢呋喃。
对比已知的合成方法，本专利提供的合成方法有效地避开了使用了价格昂贵、毒性大且不稳定的苯基锂，还省去了相应的构建奎宁环的反应步骤，因此大大缩短了反应步骤，提高了反应效率与收率。本发明提供的合成方法反应步骤更短、操作条件温和、安全性高、环境污染小且收率更高，为芜地溴铵的工业化放大提供了较好的基础。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
下面给出的本发明的实施例，是对本发明的说明而不是限制。
实施例1 4-溴奎宁环的制备化合物5由奎宁环-4-醇(购自湖北万得化工有限公司)经卤素取代制备得到。
将奎宁环-4-醇(31.8g，0.25mol)和三溴氧磷(215g，0.75mol)加入到反应瓶中，升温至80-90℃反应4h。冷却至30-40℃，将反应液缓慢倒入冰水中，再加入10％的碳酸氢钠水溶液调节PH值为8-9，用二氯甲烷萃取产品(200ml X 3)，合并有机相，用自来水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干后再减压蒸馏，得到38.3g油状物(4-溴奎宁环)，收率80.6％。
实施例2 4-溴奎宁环的制备
将奎宁环-4-醇(31.8g，0.25mol)和47％的氢溴酸(500ml)加入到反应瓶中，升温回流反应5h。冷却至室温，加入10％的碳酸氢钠水溶液调节PH值为8-9，用二氯甲烷萃取产品(200ml X 3)，合并有机相，用自来水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干后再减压蒸馏，得到40.1g油状物(4-溴奎宁环)，收率84.4％。
实施例3 α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇的制备
将4-溴奎宁环(38g，0.200mol)和无水四氢呋喃(400ml)加入到反应瓶中，开启搅拌，再加入镁屑(10.7g，0.440mol)和1g碘，氮气保护下室温搅拌反应2h。控温小于10℃，滴加二苯基甲酮(40.1g，0.220mol)的无水四氢呋喃溶液(100ml)，滴毕，自然升温至室温搅拌反应3h，TLC监控反应完毕。将反应液缓慢倒入250ml饱和氯化铵溶液中淬灭，分液，有机相用1N盐酸(200ml)萃取，合并水相，加入饱和碳酸钾溶液调至PH>9，析出固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤，干燥后得到53.2g白色固体(α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇)，收率90.7％。
实施例4 α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇的制备
将4-溴奎宁环(38g，0.200mol)和无水四氢呋喃(400ml)加入到反应瓶中，开启搅拌，再加入锌粉(28.8g，0.440mol)和3g铜粉，氮气保护下在40℃搅拌反应2h，然后向反应液中滴加二苯基甲酮(40.1g，0.220mol)的无水四氢呋喃溶液(100ml)。滴加完毕，继续在40℃搅拌反应5h，TLC监控反应完毕。将反应液缓慢倒入250ml饱和氯化铵溶液中淬灭，分液，有机相用1N盐酸(200ml)萃取，合并水相，加入饱和碳酸钾溶液调至PH>9，析出固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤，干燥后50.5g白色固体(α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇)，收率86.1％。
实施例5 α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇的制备
将4-溴奎宁环(38g，0.200mol)和甲苯(400ml)加入到反应瓶中，开启搅拌，再加入镁屑(10.7g，0.440mol)和1g碘，氮气保护下室温搅拌反应2h。控温小于10℃，滴加二苯基甲酮(40.1g，0.220mol)的甲苯溶液(150ml)，滴毕，升温至回流反应4.5h，TLC监控反应完毕。将反应液缓慢倒入250ml饱和氯化铵溶液中淬灭，分液，有机相用1N盐酸(200ml)萃取，合并水相，加入饱和碳酸钾溶液调至PH>9，析出固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤，干燥后得到48.4g白色固体(α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇)，收率82.5％。
实施例6 α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇的制备
将4-溴奎宁环(38g，0.200mol)和甲苯(400ml)加入到反应瓶中，开启搅拌，再加入锌粉(28.8g，0.440mol)和3g铜粉，氮气保护下在40℃搅拌反应2h，然后向反应液中滴加二苯基甲酮(40.1g，0.220mol)的甲苯(150ml)。滴毕，升温至回流反应6h，TLC监控反应完毕。将反应液缓慢倒入250ml饱和氯化铵溶液中淬灭，分液，有机相用1N盐酸(200ml)萃取，合并水相，加入饱和碳酸钾溶液调至PH>9，析出固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤，干燥后46.2g白色固体(α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇)，收率78.7％。
实施例7 α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇的制备
将4-氯奎宁环(29g，0.200mol)和无水四氢呋喃(300ml)加入到反应瓶中，开启搅拌，再加入镁屑(10.7g，0.440mol)和1g碘，氮气保护下室温搅拌反应2h。控温小于10℃，滴加二苯基甲酮(40.1g，0.220mol)的无水四氢呋喃溶液(100ml)，滴毕，升温至回流反应3.5h，TLC监控反应完毕。将反应液缓慢倒入250ml饱和氯化铵溶液中淬灭，分液，有机相用1N盐酸(200ml)萃取，合并水相，加入饱和碳酸钾溶液调至PH>9，析出固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤，干燥后得到47.7g白色固体(α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇)，收率81.3％。
实施例8 α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇的制备
将4-氯奎宁环(29g，0.200mol)和无水四氢呋喃(300ml)加入到反应瓶中，开启搅拌，再加锌粉(28.8g，0.440mol)和3g铜粉，氮气保护下室温搅拌反应2h。控温小于10℃，滴加二苯基甲酮(40.1g，0.220mol)的无水四氢呋喃溶液(100ml)，滴毕，升温至回流反应5h，TLC监控反应完毕。将反应液缓慢倒入250ml饱和氯化铵溶液中淬灭，分液，有机相用1N盐酸(200ml)萃取，合并水相，加入饱和碳酸钾溶液调至PH>9，析出固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤，干燥后得到45.2g白色固体(α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇)，收率77.0％。
实施例9
芜地溴铵的制备
将α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇(50.5g，0.172mol)与2-苄氧基溴乙烷(37.0g，0.172mol)加至500ml乙腈中，室温搅拌6h。减压浓缩，异丙醇/水(1:3)重结晶，得到70.8g芜地溴铵，收率80.9％。
综上，本发明合成α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇的方法，很好地解决了芜地溴铵合成中苯基锂的毒性问题，同时收率高，成本低，环境友好，为工业化合成芜地溴铵提供了良好的保证。
Claims (10)
1.一种制备芜地溴铵中间体式3化合物的方法，
其反应路线如下：
将化合物5溶于有机溶剂，在氮气保护下，加入碳负离子生成试剂，室温下反应1.5-3小时，再加入化合物4，回流反应4-6小时，得到化合物3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物5是由奎宁环-4醇经卤代反应制备得到，其反应条件如下：奎宁环-4醇与卤代试剂在反应器中升温至80-90℃，反应3-5小时，冷却至30-40℃，将反应液倒入0℃的水中，调节PH值至8-9，纯化，即得到化合物5。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的卤代试剂是氯代试剂、溴代试剂或碘代试剂；所述氯代试剂是三氯氧磷、二氯亚砜、四氯化碳/三苯基膦、盐酸一种或两种以上的组合；溴代试剂是三溴氧磷、二溴亚砜、四溴化碳/三苯基膦、溴素、氢溴酸一种或两种以上的组合；碘代试剂是氢碘酸、碘化钠、碘/三苯基膦一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物5中的X为氯原子、溴原子或碘原子；优选为溴原子。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碳负离子生成试剂是金属镁、金属锌、金属锂中的一种或两种以上的组合，优选为金属镁。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碳负离子生成试剂是格式试剂；优选为甲基溴化镁或甲基氯化镁。
7.根据权利要求1的方法，其特征是：所述有机溶剂是醚类溶剂或烃类溶剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征是：所述的醚类溶剂是：四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚中的一种或两种以上的组合；所述烃类溶剂是：正己烷、环己烷、甲苯中的一种或两种以上的组合。
9.根据权利要求9所述的方法，其特征是：所述的溶剂是：四氢呋喃。
10.一种芜地溴铵的合成方法，其合成路线为：
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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