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Verfahren zur Herstellung von 1,3-Diamino-2,4-diazaphenthiazin und
seinen im Benzolring durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten
Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Diamino-2,4-diazaphenthiazin
der Formel
und seinen im Benzolring durch Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen
substituierten Derivaten.
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Diese Verbindungen besitzen eine gute Wirksamkeit gegen pathogene
Bakterien und einige, beispiels-,#eise das 1,3-Diamino-2,4-diazaphenthiazin, haben
eine interessante pharinakologische Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie sind
auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer 2,4-Diazaphenthiazine wertvoll.
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Die genannten Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man entweder
a) 2,4 - Diamino - 6 - (2' - aminophenylmercapto)-5-brompyrünidin
der Formel
oder seine im Benzolring durch Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen
substituierten Derivate in Gegenwart einer Säure erwärmt oder b) ein 2,4-Diamino-5-halogen-6-chlorpyrimidin
der allgemeinen Formel
worin X ein Brom- oder Chloratom ist, mit 2-Mereaptoanilin oder seinen im Benzolring
durch Halogenatorne oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Derivaten
in Gegenwart einer Säure erwärmt und das Reaktionsprodukt in Form der Base oder
eines Salzes mit einer Säure aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Bei der Verfahrensweise
a) wird die Ausgangsverbindung verrnutlich zuerst zu dem Zwischenprodukt der Formel
isomerisiert, aus welcher dann Bromwasserstoff abgespalten wird.
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Bei der Verfahrensweise b) wird zweckmäßig zu Beginn ein wenig
konzentrierte Mineralsäure zugegeben, um die Lösung auf einen pH-Wert von etwa 4
zu bringen; weitere Säure wird während der Reaktion gebildet, so daß das Reaktionsgemisch
schließlich einen pil-Wert von etwa 2 oder niedriger aufweist. Diese Bedingung--n
begünstigen die Reaktion der Aminogruppe des 2-Mercaptoanilins mit dem Chloratom
in 6-Stellung des 2,4-Diamino-5-halogen-6-chlorpyrimidins. Zunächst dürfte dabei
ein
2,4-Diamino-5-halogen-6-(2'-mereaptoanilino)-pyrimidin gebildet werden; dieses Zwischenprodukt
kann aber nicht isoliert werden; vielmehr wird ein 1,3-Diamino-2,4-diazaphenthiazin
mit ausgezeichneter Ausbeute ausgeschieden, nachdem das Reaktionsgemisch auf einen
pa-Wert im alkalischen Bereich eingestellt wurde. Sowohl 2,4-Diamino-5-brom-chlorpyrü-nidin
als auch 2,4-Diamino-5,6-dichlorpyrimidin können als Ausgangsmaterial verwendet
werden, jedoch ergibt das erstere bessere Ausbeuten.
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Die für die Verfahrensweise a) benötigten Ausgangsstoffe werden durch
Umsetzung von 2,4-Diamino-5-brom-6-chlorpyrimidin mit 2-Mercaptoanilin oder seinen
im Benzolring wie oben angegeben substituierten Derivaten unter alkalischen Bedingungen
hergestellt.
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Die für die Verfahrensweise b) als Ausgangsstoffe benötigten
2,4-Diamino-5-halogen-6-chlorpyrimidine werden durch Behandeln von 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin
mit Chlor oder Brom in einer gepufferten, nahezu neutralen Lösung erhalten. Nach
diesem Verfahren wurde das bisher unbekannte 2,4-Diamino-5-brom-6-chlorpyrimidin
hergestellt und das 2,4-Diamino-5,6-dichlorpyrimidin auf zufriedenstellendere Weise
als nach dem bekannten Verfahren durch Chlorierung von 2,4-Diamino-6-chloipyrimidin
in verdünnter Salzsäure erhalten. Das 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin läßt sich in
einem Gemisch eines Alkanols, wie Methanol, und Wasser gelöst besser halogenieren
als in reiner wäßriger Lösung. Die Bromierung wird bei einem pn-Wert von etwa
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durchgeführt. Zur Chlorierung ist ein etwas niedrigerer pn-Wert wünschenswert,
üblicherweise ein pH-Wert von etwa 6 bis 7. Diese Bedingungen werden
während der Reaktion durch Zugabe von Puffern aufrechterhalten. Natrium- oder Kaliumbir-arbonat
ist als Puffer geeignet, aber auch jeder andere nicht reaktionsfähige Puffer, wie
Alkalimetallphosphate oder -carbonate, können verwendet werden.
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Für die angegebenen Verfahren zur Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe
wird hier kein Schutz beansprucht.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturen werden
in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1
1,3-Diarnino-2,4-diazaphenthiazin Ein
Gemisch von 2,3 g (0,01 Mol) 2,4-Diamino-5-brom-6-chlorpyrü-nidin,
100 ml heißem Wasser, 1,5 g (0,012 Mol) 2-Mercaptoanilin und wenige
Tropfen konzentrierter Salzsäure wurden 11/9 Stunden auf 100' erhitzt. Eine
klare gelbe Lösung ergab sich innerhalb 15 bis 30 Minuten. Nach Abkühlen
wurde ein etwas trübes Öl abfiltriert und das klare Filtrat durch Zugabe
von Ammoniak auf einen pH-Wert von 8 bis 10 gebracht, wobei das Produkt
ausfiel. Unmittelbar vor der Neutralisation hatte die Lösung ein Absorptionsmaximum
bei 358 mp., welches bei der Neutralisation verschwand und bei dem Produkt
und seinen Salzen nicht beobachtet wurde. Nach Umkristallisieren des rohen feuchten
Produkts aus Aceton wurden 2,1 g 1,3-Diamino-2,4-diazaphenthiazin (90% der
Theorie) in gelben Kristallen erhalten, F. 255 bis 256'.
Der benötigte
Ausgangsstoff wurde auf folgende Weise hergestellt: 15 g (0,1 Mol) 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin
(F. 202') wurden in 300 ml 50%igem wäßrigem Methanol gelöst. 10 g Natriumbicarbonat
wurden zugegeben. Das Gemisch wurde kräftig gerührt und 16 g Brom in
50 ml Methanol tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben.- Nachdem
die Hälfte des Broms zugegeben war, wurden 5 g
Natriumbiearbonat zu dem Reaktionsgemisch
hinzugegeben. Insgesamt wurde 11/2 Stunden gerührt. Die flockige Ausfällung wurde
abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Aus kochendem Wasser umkristallisiert ergab
sie 14 g 2,4-Diamino-5-brom-6-chlorpyrimidin (62% der Theorie); F. 217'.
Beispiel 2 1,3-Diamino-2,4-diazaphenthiazin-hydrochlorid-Eine Suspension von
7 g (0,0224 Mol) 2,4-Diamino-6-(2'-aminophenylmercapto)-5-brompyrimidin in
100m1 Äthanol wurde durch Zugabe von äthanolischem Chlorwasserstoff auf einen pii-Wert
von 1 bis 2 gebracht. Nach 10 bis 20 Minuten dauerndem Erhitzen auf
dem Dampfbad hatte sich der ursprünglich rein weiße kristalline Festkörper gelöst,
und man erhielt zunächst eine klare tiefgelbe Lösung und dann eine tiefgelbe kristalline
Ausfällung. Diese wurde abfiltriert, aus Methanol umkristallisiert und ergab
5,7 g 1,3-Diamino-2,4-diazaphenthiazin-hydrochlorid (95% der Theorie); F.
330 bis 335' (Zersetzung). Aus diesem Hydrochlorid erhielt man nach Lösen und Neutralisieren
der Lösung eine Base, die mit der nach Beispiel 1 erhaltenen identisch war.
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Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
2,3 g (0,01 Mol) 2,4-Diamino-5-brom-6-chlorpyrimidin wurden zu einer Lösung
von 1,5 g (0,0 12 Mol) 2-Mereaptoanilin in 80 ml Äthanol, welche 4
nil Triäthylamin enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde 1 bis 2 Stunden auf
dem Dampfbad erhitzt. Äthanol und Triäthylamin wurden durch Verdampfen entfernt.
Der Rückstand wurde zuerst mit Äiher, dann mit Wasser gewaschen, um etwas Triäthylamin-hydrochlorid
zu entfernen. Man erhielt 2,7 g
2,4-Diamino-6-(2"-aminophenylmercapto)-5-brompyridin
(90% der Theorie) in flockigen weißen Kristallen, das aus Methanol oder Äthanol
auskristallisiert wurde; F. 175 bis 176'.
Beispiel 3
1,3-Diamino-2,4-diazaphenthiazin
Eine Lösung, welche 1,8 g (0,01 Mol) 2,4-Diamino-5,6-dichlorpyrimidin,
1,5 g (0,012 Mol) 2-Mereaptoanilin, 50 nil Wasser und 2 ml konzentrierte
Salzsäure enthielt, wurde 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die sich ergebende
klare gelbe Lösung wurde durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf den pH-Wert
10 gebracht, worauf ein teigiger gelber Festkörper ausschied. Dieser wurde
aus Aceton umkristallisiert und ergab insgesamt 1,6 g
eines gelben festen
Stoffs; F. 246 bis 249'. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Aceton erhielt
man 1,3-Diamino-2,4-diazaphenthiazin vom Schmelzpunkt 250 bis 252',
das mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war.
Der Ausgangsstoff
wurde auf folgende Weise hergestellt: 15 g (0,1 Mol) 2,4-Diamino-6-chlorpyrirnidin
(F. 202') wurden in 50%igern wäßrigem Methanol gelöst. 15 g (0,2 Mol) gasförmiges
Chlor (erhalten durch Reaktion von konzentrierter Salzsäure und Kaliumpermanganat)
wurden sehr langsam durch die Lösung geleitet, welche durch Zugabe einer wäßrigen
methanolischen Lösung von Natriumbicarbonat auf einem pH-Wert von 6 bis
6,5 gehalten wurde. Innerhalb von 11/2 Stunden war die Zugabe beendet, und
eine flockige Ausfällung trennte sich ab. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt
und die Ausfällung abfiltriert und mit kaltem Wasser und Äther gewaschen. Sie wurde
zweimal aus 20%igem wäßrigem Aceton umkristallisiert und hatte dann einen Schmelzpunkt
von 215 bis 217'.
Sie wurde aus 20%igem Methanol-Wasser umkristallisiert
und ergab 9,2 g 2,4-Diamino-5,6-dichlorpyrimidin (50()fo der Theorie); F.
218'.