DE1793050B2

DE1793050B2 - Substituierte cyclische und acyclische Amidine sowie Mittel zur Bekämpfung der HelmintMasis, die diese Verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE1793050B2
Application number: DE1793050A
Authority: DE
Inventors: James William Lyme Conn. Mcfarland (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1967-08-30
Filing date: 1968-07-27
Publication date: 1975-01-23
Also published as: FR7991M; NL162074B; NL6810601A; JPS4813108B1; GB1168361A; IL30383A; NO126440B; DE1793050C3; NL162074C; SE349579B; DK126785B; FR1584069A; BR6801003D0; DK123710B; US3579510A; IL30383A0; DE1793050A1

Description

(i)

(II)

worin R, ein WasserstofTatom oder eine Methyl-. Äthyl- oder Benzylgruppe darstellt, R₂ ein WasserstofT- oder Bromatom bedeutet, Z eine Äthylenoder 1,3-Propylengruppe bedeutet, Rj ein Wüsserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet. R₁' ein Wasserstoffatom oder eine Methvlgruppe darstellt und X eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe ist, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säurcanlagerungssalze dieser Amidine.

2. Das Hydrochlorid des cyclischen Amidins der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch i. worin R₁ und R₂ Wasserstoffatome, X die trans-Vinylengruppe, Rj die Methylgruppe und Z die I,3-Propyle'sgruppe bedeuten.

3. Mittel zur Bekämpfung der Helminthiasis. dadurch gekennzeichnet, daß es ein substituiertes cyclisches oder acyclisches Amidin oder pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalz nach Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthält.

4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil das Hydrochlorid gemäß Anspruch 2 enthalt.

45

Die Erfindung betrifft substituierte cyclische und acyclische Amidine der allgemeinen Formeln

or;

(D

Ii γ „

(M)

N - H

N-CHj CH₃

Worin R, ein VVasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe darstellt, R₂ ein Wasserstoff- oder Bromatom bedeutet, Z eine Äthylen- oder 1,3-Propylengruppe bedeuter,, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R,' ein Wasserstofftnom oder emc Methylgruppc darstellt und X cine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe ist, sowie die Dharma/eutisch verträglichen Säureanlagerungssalzc dieser Amidine und Mittel zur Bekämpfung der Helminthiasis, die diese Verbindungen enthalten.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um N.N-DimethyI-3-(3-hydroxyphenyl)-propionamidine und die entsprechenden Acrylamidine und um 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidine und 2-lmidazoline. die in der 2-Stellung eine 3-HydroxyphenäthyI- oder -)-(3-Hydroxyphenyl)-vinylgruppe tragen, sowie um diejenigen Derivate dieser Verbindungen, in denen das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe durch eine Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe bzw. durch eine Methylgruppe ersetzt ist.

Die Helminthiasis. eine Infektionskrankheit des menschlichen Körpers, insbesondere ώ-, Magendarmtraktes die durch verschiedene Arten von parasitären Würmern hervorgerufen wird, ist unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten wahrscheinlich die wichtigste Krankheit der man heutzutage in der Welt begegnet. Obwohl die wirtschaftlichen Auswirkungen, die diese Krankheit nach sich zieht, zu intensiven Forschungen nach neuen und wirksameren anthelmintisehen Mitteln geführt haben, ist es bisher nicht gelungen. Mittel zu finden, die sich bei der Behandlung der Krankheit und fur vorbeugende Maßnahmen als vollständig wirksam erwiesen haben.

Dieerfindunesgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch ein unerwartet breites Wirkungsspektrum in der genannten Richtung aus. so daß sie in besonders wirksamer Weise zur Behandlung der Hclminthiasis herangezogen werden können. Sie können sowohl zur therapeutischen als auch zur prophylaktischen Behandlung der Helminthiasis bei Tieren und Menschen, und zwar sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung, eingesetzt werden.

Linier pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerunessalzen werden Salze verstanden, die in den Mengen." in denen sie verabreicht werden, nicht toxisch sind. Die nichttoxischen Säureanlagerungssalzc der vorstehend aufgeführten Basen können wasserlösliche oder auch wasserunlösliche Salze sein; im einzelnen kann es sich um Hydrochloride. Hydrobromide. Phosphate. Nitrate, Sulfate. Acetate. Hexafluorophosphate. Zitrate. Gluconate. Benzoatc. Propionate. Butyrate. Sulfosalicylate. Maleate. Lauratc Malate. Fumarate. Succinate Oxalate. Tartrate. Amsonate(4.4'-Diaminostilben-2.2'-disulfonat). Pamoate (l.l'-Methylen-bis-2 - hydroxy · 3 - naphthoat). Stearate. 3 - Hvdroxy-2-naphthoate. p-loluolsulfon.ne. Suraminsalze und Harzadsorbate handeln. Die Hexafluorophosphate sind besonders wertvoll, und zwar sowohl zur Isolierung dei erfindungsgemäßen Amidine aus den wäßrigen Lösungen der freien Basen als auch als wasserlösliche Sciureanlagcrungssal/e. Sie fallen schnell und quantitativ oder nahezu quantitativ als kristalline Produkte aus und lassen sich leicht durch Waschen mit Wasser reinigen. Sie können infolgedessen zur Gewinnung und ^Reinigung der erfindungsgemäßen Amidine verwandt werden. Die freie Base läßt sich andererseits leicht aus den Hexafluorophosphaten zurückgewinnen, und zwar durch einfache Neutralisation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen» über reifen und unreifen Formen von Würmern der Unterordnungen Strongylata. Oxyurata. Trichurata und Ascaridata sowie Cestodes, insbesondere solche

der Ordnung Cyclopbyllides wirksam. Si« sind wirksam gegenüber den Familien Strongyloidcs, Trichoitrongyloidea und Oxyurojdea. Einige der Verbindungen sind auch wirksam gegenüber Hymenolepsis nana. Vor allem wirken die Verbindungen gegen Pamsiten des Magendarmtraktes bei Wiederkäuern (ζ. Β. Schafen, Rindern, Ziegen) und Nichtwicderküuern wie Hunden, Katzen, Pferden und Schweinen.

Dieerfindungsgemäßen Verbindungen werden nach bekannten Verfahren hergestellt ι. Β durch Umsetjmng des entsprechenden Amintosylatcs, z. B. des Dipethylamintosylates oder Alkylendiamintosylates mit den gewünschten Nitrilen wie 3-(3-HydroxyphenyI)-propionitril oder 3-(3-Hydroxyphenyl)acrylnitriI. wobei man die Tosylate der entsprechenden Amidine erhält Andererseits ist es auch möglich, die Iminoäther-hydrochloride, die den vorstehend erwähnten Nitrilen entsprechen, mit geeigneten Aminen, z. B. Dimethylamin oder Alkylendiamin. umzusetzen: auf diese Weise erhält man die Hydrochloride der entsprechenden Amidine. Gemäß einer weiteren Methode lassen sich Verbindungen der Formel 1. in der X eine Äthylengruppe bedeutet, herstellen, indem man ein geeigneies Propionitril. z.B. 3-(3-H>droxyphenyl|- propionitril mit einem geeigneten Alkylendiamin in Gegenwart von Schwefelwasserstoff oder Phosphorpentasulfid umsetzt.

Die durch eine 3-R,O-Phenyliiruppe substituierten Acrylnitril werden durch eine Knoevenagel-Kondcnsation /wischen einem geeigneten Aldehyd. /. B. 3-Hydroxybenzaldehyd. und C'yanessigsaure in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hergestellt. Als Katalysatoren kommen Slickstoffbasen. 7.. B. Ammoniak, primäre und sekundäre Amine. Pyi din. Piperidin oder Triäthanolamin in F ige. Das bevorzugte Katalysatorsystem besteht aus Ammoniumacelat-Pyridin. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol. Benzol oder Xylol, vorzugsweise unter kontinuierlicher F.ntfernung des als Nebenprodukt entstehenden Wassers, durchgeführt. Darüber hinaus ist es auch möglich, die Stickstoffbase als Lösungsmittel zu verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 80 C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt; am besten arbeitet man bei einer Temperatur, die für eine gleichzeitige F.ntfernung des als Nebenprodukt entstehenden Wassers durch azeotrope Destillation ausreicht.

Die 3-substituierten Propionitrilc werden in üblicher Weise aus den entsprechenden 3-substituierten Acrylnitrilen durch katalytische Hydrierung über Edelmetallkatalysatoren wie Palladium, Platin, Rhenium. Rhodium. Iridium odei Osmium hergestellt. Palladium-auf-Kohle ist ein besonders wirksamer Katalysator, weil die Reaktion glatt verläuft und die Ausbeuten zufriedenstellend sind. Das Lösungsmittel muß unter den Reaktionsbedingungen inert sein. Methanol und andere Alkohole, wäßriges Tetrahydrofuran und pioxan sind geeignete Lösungsmittel. Das System kann neutral, basisch oder sauer sein. Ein leicht basisches System wird im allgemeinen bevorzugt, weil hierdurch die Reaktionsgeschwindigkeit offenbar beschleunigt wird. Basen, die besonders günstig wirken, sind Alkalimetallhydroxyde, insbesondere Natriumutid Kaliumhydroxid, sowie quaternäre Ammoniumhydroxyde, z. B. R₁R₂R₃R₄-NOH; in den letztgenannten können R₁, R₂, R₃ und R₄ Alkyl bedeuten; R₃ und R. können auch Benzyl oder alkylsubstituiertes Benzyl bedeuten, so daß es sich bei den Verbindungen um Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, (p -1, · Butylh benzyltrimethylammoniumhydroxyd und Di - (p -1,-butylbenzyl) - dimethylammoniumhydroxyd handeln kann. Die Menge, in der die Base verwendet wird, ist nicht kritisch; im allgemeinen wendet man ein Molverhältnis von etwa 0,05 bis etwa 0,23 Mol Base pro Mol '»-substituiertes Acrylnitril an. Druck und Temperatur sind offensichtlich keine kritischen Faktoren. Bei Drücken bis zu etwa 35,2 kg/cm² ergeben sich gute Ausbeuten. Reaktionstemperaturen bis zu 100° C lassen sieb ebenfalls anwenden. Die Reaktion sollte abgebrochen werden, sobald die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist.

Substituierte Acrylnitril und Propionttrile werden in bekannter Weise in Imidoester umgewandelt, indem man Alkohole unter der Einwirkung von Chlorwasserstoff unter wasserfreien Bedingungen anlagert. Unter üblichen Bedingungen leitet man trockenen Chlorwasserstoff in eine äquimolekulare Mischung aus einem '.»-substituierten Acrylnitril und einem Alkohol in Äther- oder Dioxanlösung ein. Man arbeitet bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 35 C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und !5 C. Das Imidoester-hydrochlorid wird dann durch Ammonolyse in das gewünschte Amidin umgewandelt; hierzu setzt man mit einer alkoholischen Lösung eines geeigneten Amins um. Andererseits ist es auch möglich, den Imidoester in Form der freien Base mit einer alkoholischen Lösung des Aminhydrochlorids oder einem anderen Säureanlagerungssalz desselben umzusetzen. Geeignete Alkohole sind Methanol, Äthanol. Butanol, Propanol und 2-Propanol. Andere Lösungsmittel wie Dioxan und Tetrahydrofuran können ebenfalls verwendet werden. Gegebenenfalls kann man auch einen Überschuß des Amins als Lösungsmittel verwenden. Für Umsetzungen in größerem Maßstab, d. h. Umsetzungen oberhalb des Laboratoriumsmaßstabes, verwende man vorzugsweise Lösungsmittel dieser Art. Die Ammonolyse wird bei einer Temperatur zwischen etwa -5 und -r 50 C, vorzugsweise zwischen etwa — 5 und + 30 C. durchgeführt, bis die Bildung des Produktes vollständig oder nahezu vollständig ist. Das Amidinhydrochlorid wird isoliert, z. B. durch Entfernung des Lösungsmittels; der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittelgemisch umkristallisiert.

Die erfindungsgeraäßen Verbindungen, in welchen X eine trans-Vinylengruppe bedeutet, lassen sich auch durch Umsetzung eines geeigneten Acrylamidderivates. z. B. 3-(3-Hydroxyphenyl)acrylamid, mit 1,3-Propansulton herstellen (vgl. Ried und Schmidt. Ann. 676. 114, 1964); man erhält dann einen Iminoäther, in welchem der neue eingeführte Rest eine 3-Propylsulfonsäure ist z.B. 3-[l'-Imino-3-(3-hydroxyphenyl)allyloxy]propansulfonsäure. Der so gewonnene Iminoäther wird dann mit einem geeigneten Diamin. z.B. Äthylendiamin, 1,3-Propylendiamin oder den N-Monomethylderivaten derselben umgesetzt, so daß man das gewünschte cyclische Amidin erhält. Setzt man mit Dimethylamin um, so erhält man das entsprechende acyclische Amidin. Die so gewonnenen Produkte weisen eine trans-Konfiguration auf.

Bei einer weiteren Methode, die im übrigen bevorzugt angewendet wird, gewinnt man die erfindungsgemäßen cyclischer Amidine der Formel 1, in welchen X eine trans-Vinylengruppe ist, durch direkte Kon-

densation eines entsprechenden in 3-Stellung durch die Gruppe OR, substituierten Benzaldehyds mit einem 2-methylsubstituierten ImidazoHn oder Tetrabydropyrimidin unter Bedingungen, die eine wirklame Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Wassers erlauben (vgl. BE-PS 681 413). Die günstigste Methode zur Herstellung solcher Verbindungen ist die in der US-PS 3 502 661 beschriebene, nach der ein Ameisensäureester als Wasser aufnehmendes Mittel bei der direkten Kondensation verwendet wird.

Die Verbindungen der Formeln I und II, in denen R, bzw. RJ euien anderen Substituenten als Wasserstoff bedeutet, können auch aus den entsprechenden 3-Hydroxyderivaten in bekannter Weise hergestellt werden. So lassen sich die Methyläther der 3-Hydroxybenzaldehydderivate in der von Hodgson und Beard, JChem-Soa, S.878 (1925), beschriebenen Weise herstellen, indem man die gewünschte 3-Hydrcxybenzaldehydverbindung in siedender 10%iger Natriumhydroxydlösung (Molverhältnis 1 : 2) löst und die Lösung mit Methylsulfat (1,3 Mol/Mol 3-Hydroxybenzaldehyd) behandelt. Die Äther lassen sich durch Dampfdestillation gewinnen. Die Ber *yl- und Äthylither können in der von P s c h a r r et al. Ber. 33, 1826. beschriebenen Weise gewonnen werden, indem man eine Lösung der 3-HydroxybenzaIdehydverbindung in 1 n-Kaliumhydroxyd mit einem kleinen Oberschuß (10%) Benzyl- oder Äthyljodid 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Produkte werden durch Extraktion mit Äther isoliert; nicht umgesetztem Ausgangsmaterial wird durch Waschen der Ätherlösung mit verdünnter Kaliumhydroxydlösung und Wasser entfernt. Das reine Produkt gewinnt man durch Vakuumdestillation.

Die Tosylate und Hydrochloride können durch einfache Neutralisation mit Hilfe wäßriger Natriumoder Kaliumhydroxydlösung in die freien Basen umgewandelt werden; die wasserunlöslichen freien Basen können mechanisch oder durch Lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äthylacetat abgetrennt werden. Die freien Basen können gegebenenfalls nach Abtrennung von dem Lösungsmittel durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden. Andererseits ist es auch möglich, die freien Basen durch Neutralisation eines sauren Salzes mit Natriummethoxyd in Methanol zu gewinnen, wobei die Aufarbeitung und Abtrennung d-r Basen in bekannter Weise erfolgt. Andere Säureanlagerungssalze können so in einfacher Weise dadurch hergestellt werden, daß man die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton oder einem niederen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält oder dem die gewünschte Säure nachträglich zugesetzt wird, löst. Die Salze werden abgetrennt, indem man abfiltriert, mit einem Nichtlösungsmittel ausfällt, das Lösungsmittel verdampft oder — im Falle von wäßrigen Lösungen — lyophiiisieri. Auf diese Weise lassen sich das Sulfat, Nitrat, Phosphat, te Acetat, Propionat, Butyrat, Zitrat, Oluconat, Benzoat, Pamoat, Amsonat, Tartrat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, p-Toluolsulfonat, Stearat, Hydrobromid, 3,3-Dimethylbutyrat, 2,2-Dimethylpropionat, Oxalat, Succinat, Maleat, Fumarat und das Sulfosalicylat und andere Salze herstellen.

Die Tosylate der Amidine können in die entsprechenden Hydrochloride umgewandelt werden, indem man eine methanolische Lösung des Tosylates durch die Chloridform eines Anionen-Austauscherharzes perkolieren läßt. Andere SUureaniagerungssalze können ebenfalls nach dieser Methode hergestellt werden.

Harzadsorbate der erfindungsgemäßer.} Amidine lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, daß man eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines cyclischen Amidins mit einer Suspension der Natriumform eines Kationen-Austauscherharzes so lange aufschlämmt, bis die Adsorption der Verbindung an dem Harz stattgefunden hat. Geeignete Harze sind starke sulfonsaure Ka! ionenaustauscherharze, die alle sulfonierte Styrol-Divmylbenzol-Polymere mit unterschiedlichen Vernetzungsgraden darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Haustieren vorzugsweise parenteral, insbesondere durch subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Diese Art der Verabreichung ist einfach und die Verbindungen erscheinen weniger toxisch. Geeignete Träge, materialien für parenteral Injektionen sind entwedej wäßriger Natur (Wasser, physiologische Salzlösung, isotonische Dextroselösung. Ringers-Lösung) oder nichtwäßriger Natur (fette öle pflanzlichen Ursprungs wie Baum wollsamenöl, Erdnußöl. Maisöl, Sesamöl); man kann auch andere nichtwäßrige Trägermaterialien verwenden, wenn s.e die therapeutische Wirksamkeit des Präparates nicht beeinträchtigen und in den eingesetzten Mengen nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglykol. Sorbit). Es ist auch möglich, Präparate für den unvorhergesehenen Gebrauch von Lösungen vor der Verabreichung herzustellen. Solche Präparate können flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit sowie Puffermittel und lokale Anästhetika und anorganische Salze zur Erzielung der gewünschten pharmakologischen Eigenschaften enthalten. Die Verabreichung dieser anthelmintischcn Mittel in Verbindung mit Hyaluron.dase verhindert lokale Irritationen und erhöht die Absorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs. Die Hyaluronidasemenge sollte wenigstens etwa 150 U.S. P.-Einheiten betragen; gegebenenfalls können jedoch auch größere oder kleinere Mengen verwendet werden. Werden die erfindungsgemäßen anthelmintischen Mittel bzw. deren nichttoxische Säureanlagerungssalze parenteral verabreicht, so sollte die verabreichte Menge etwa 5 bis etwa 250 mg freie Base pro Kilogramm Körpergewicht betragen.

Bei oraler Verabreichung diese Art der Verabreichung wird bevorzugt bei Menschen angewandt
sollten die erfindungsgemäßen Mittel in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 150 mg freie Base pro Kilogramm Körpergewicht gegeben werden. Für therapeutische Zwecke wird eine Menge von ctva I bis 100 mg freie Base pro Kilogramm Körpergewicht empfohlen. Zur oralen Verabreichung können die Mittel in Einheitsdosierungsformen wie Kapseln, Tabletten, flüssigen Mixturen und Lösungen angewendet werden, Diese können zur Verabreichung an Tiere mit dem Futter vermischt werden. Für Arzneitränke sind Lösungen geeignet, deren Konzentration zwischen etwa 3% und der oberen Grenze der Löslichkeit des betreffenden Salzes in Wasser liegt. Verdünntcrc Lösungen können gegebenenfalls als Trinkflüssigkeit verabreicht werden. Schließlich ist es auch möglich, netzbare Pulver, die den aktiven Bestandteil enthalten, dem Trinkwasser der Tiere zuzusetzen.

Zur Prophylaxe verabreicht man vorzugsweise 0.5 bis SO mg (berechnet als freie Base) pro Kilogramm Körpergewicht täglich. Gegebenenfalls können größere Mengen verabreicht werden.

Für die therapeutische Behandlung der Tiere können auch große Arzneikugeln und Kapseln verwendet werden. Für Tiere, deren Gewicht zwischen 14 und 454 kg liegt, beträgt die übliche Dosis, berechnet als freie Bafi, 0,1 bis <*5g. Arzneikugeln entsprechender Größe, die die genannten Materialien enthalten, können in üblicher und bekannter Weise hergestellt werden.

Trockene Mineralmischungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mengen von 0,001 bis etwa 10% Wirkstoff in Mischung mit Salz (Natriumchlorid) und anderen Mineralien enthalten, können Tieren verabreicht werden, wobei man die Menge an Wirkstoff im Gemisch auf den durchschnittlichen täglichen Verbrauch der Tiere einstellt, so daß sich eine tägliche Dosis im oben angegebenen Bereich ergibt. Beispielsweise kann die einem Gewichtsteil der freien Base entsprechende Menge \ -Methyl- 1,4,5,6-tetrahydro - 2 - [2 - (3 - hydroxyphenyl)vinyl]pyrimidintartrat mit 19 Gewichtsteilen gewöhnlichem Steinsalz (Natriumchlorid) vermischt werden. Werden vorgefertigte Futtermittelzusätze verwendet, so können diese mit dem Futter vermischt verabreicht werden. Auch hier sollte die Konzentration des Wirkstoffs bei etwa 0,001 bis 10% liegen. Größere Mengen lassien sich ebenfalls verwenden, wobei auf die geschmackliche Wirkung der Produkte auf die Tiere zu achten ist. Schließlich können die Verbindungen in fetruterteilter Form, z. B. in Emulsionen oder Suspensionen sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.

Um die verbesserte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen zu zeigen, wurden Vergleichsversuche mit Mäusen als Wirtstieren gegenüber Trichuris uris als Parasit durchgeführt. Als Vergleichssubstanz wurde das aus der BE-PS 658 985 und aus Nature (London) 212 (1966). S. 1274, bekannte Wurmmittel Pyrantel (1 - Methyl -1.4,5,6 - tetrahydro * 2 - [2 - thieny I) - vinyl]-pyrimidin eingesetzt. Die Verbindungen wurden oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 und 11 zusammengestellt.

In einem weiteren Vergleichsversuch wurde die Verbindung gernäß Beispiel 1, nämlich 1-Methyl-1,4.5,6 - tetrahydro - 2 - [2 - (3 - hydroxyphenyl) - vinyl]-pyrimidin-hydrochlorid, in ihrer therapeutischen Wirksamkeit gegenüber T.muris bei Mäusen mit sechs verschiedenen bekannten Wurmmitteln verglichen Die Ergebnisse sind in Tabelle 111 zusammengestellt

Tabelle

Cyclische Amidine OR₁

R,

CH,

C₇H₁

C₂H₅

CH,

CH₃ H H H H

Pyrantel Pyrantel Pyrantel

R:	R,
H	CH₃
Br	CH,
H	CH,
H	CH,
H	H
H	H
H	H
H	CH,
H	H
H	H
H	H
H	CH₃
H	CH₃
H	CH₃

-CH=CH

-CH=CM-

-CH₂CH₂-

-CH=CH-

-CH=CH

-CH₂CH₂-

-CH=CH-

-(CH₂), (CH₂), (CH₂), (CH₂),

-(CH₂),

(CH₂), (CH₂J₃ (CH₂J₂ (CH₂J₂

(CH₂), (CH₂)J (CH₂), HA (Salz)

H₂CO,

Tartrat

Fumarat

HPF,

Tartrat

HG

Tartrat

HPF₆

Tartrat

HCl

Paxnoat (t: 1)

Pamoat(2:l)

Tartrat

HCl Pamoat

MTD*)

200 >200 >200 >200' >25O >25O >25O >200 >25O >200 >25O

200

64**) 64**) 1,7**)

ED.»

25

>6—>50 12.5 25

>20υ

100

200

25

>200

0,91 1,9:

>100 >!00

■■ Maxima] verträgliche Dosis in mg/kg- *) Berechnet als freie Base.

4095

	9	17 93050	X	HA (Salz)	V) 10	HA	MTD	ED,
	Tabelle II Acyclische Amidine or;	-CH = CH- ν--ΓΙ 2 ^- Γι 2 Cri2Crl2	HCI HCI HCI HCl			>250 250 200 64	12 50 >50 > 100
	A N-H N — CH,
	CH,

η H CH₃ Pyrantel

Tabelle III Wurmmittel

Verbindung von Beispiel 11

Pyrantel · HCI

2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol Phthalsäure-1 -äthyl-1 -methyl-2-propinyIester dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyiimidazo-[2,l-b]-thiazol 3,3'-Diäthylthiadicarbocyamin-jodid 2-(/i-Methoxyäthyl)-pyridin

nzcldosis	Versuche	Anzahl der Mäuse	% Verminderuns
50	I	8	100
10	1	8	100
4	2	16	94.9
2	3	24	93,3
1	2	16	75.1
62.5	1	8	54
400	I	6	42.1
10	1	6	36
20	1	6	15.1
10	I	5	36
800	1	8	99.5
200	1	8	86.3

mit Trichuris	_	(Fadenwiirmer) infiziert	und sodann
wurden:	Pamoat (1:1)
SaI/	(Beispiel 3)		Emrel-Base
		(mg fcg)
		5.4
Pamoat (1:2)		2.7
(Beispiel 2)		1.35
		0.68
Hydrochlorid		4.24
(Beispiel t)		2,12
		1.06
	7J8
	292
	!.46
Orale Dosis. Salz

16
8
4
2
8
4
2
8.5
3,4
1.7

Tabelle IV Anzahl der Mäuse

getestet	geheilt
6	3/6
6	4,6
6	3/6
6
6	4/6
6	1/6
6	2/6

Verminderung

99 98.2 92.5 89,9

99 93 68,7

100 94,9 93,3

ίΐ

In der folgenden Tabelle V sind die Ergebnisse von klinischen Versuchen zusammengestellt, die die Wirksamkeit der Verbindung vom Beispiel 3 gegenüber Infektionen mit Trichuris (Fadenwürmer) bei Mensehen zeigen:

Tabelle V

Einzeldosis mg(Base).'kg	Anzahl der behandeilen Patienten 10 10 59**)	Anzahl der geheilten *Patienten)**	Eier/g % Vermin derung
50 25 10	10 10 34	100 100 >90*»)

Analyse für C₄₉H₄₈N₄O₈:

Berechnet ... C 71,69, H 5,89, N 6,83%;
gefunden .... C 71,33, H 5,96, N 6,81%.

Beispiel 3

Herstellung von 1,4,5,6-Tetrahydro'l-methyl·

2-[trans^2-(3-hydroxyphenyl)-vinyl]'

pyrimidin-pamoat (1:1)

IO

*) Zählung der Eier = Null bei 2 bis 3 Untersuchungen (mit ' 10 bis 15% Methanol stabilisierte 37%ige wäßrige Formaldehydlösung - Äther) aus IO bis 28 Tagen Nachbehandlung. **) 49 Koreaner, 24 geheilt, bei den 25 nicht geheilten Patienten ergaben die Zählungen der Eier eine Verminderung um 90%; 10 Thailänder, alte 10 geheilt.

20

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

l-Methyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-[2-(3-hydroxyphenyl)-

vinyl]pyrimidin-hydrochlorid ^1S

Zu einer Lösung von 13,4 g 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin (0,12MoI) in 12,0 ml Methylformiat (0,20MoI) gab man tropfenweise unter Rühren 12,2 g 3-Hydroxybenzaldehyd (0,1 Mol). Sobald vollständige Lösung eingetreten war, wurde die Mischung bei 43° C 18 Stunden gerührt; danach wurde unter vermindertem Druck abgedampft, bis ein gummiartiger Rückstand verblieb. Dieser Gummi wurde in 100 ml Isopropanol aufgenommen und mit 11 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der gummiartige Rückstand wurde mit Aceton zerrieben.

Das Salz (17,8 g) wurd^ abfiltriert und umkristallisiert. und zwar zuerst aus Methanol/Isopropanol (1:1) und dann aus Äthanol. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 207 bis 2O8"C.

Analyse für C₁₃H₁₆N₂O · HCl:

Berechnet ... C 61.77. H 6,78. N 11,08%:
gefunden .... C 61,62. H 7.03. N 11.09%.

HO

I
CH,

45

Die wäßrige Lösung der Verbindung zeigte Maxima im UV-Bereich des Spektrums bei 231 und 274 ηΐμ; so ,^ 127OObzw. 20100.

Beispiel 2

Herstellung von Di-(I -methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2£2-(3-hydroxyphenyl)-vinyl5-pyriTnidin}-parnoat

55

Eine Lösung von 25,0 g 1 -Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2[2-(3-hydroxyphenyi)-vinyI]-pyrimidinhydrochlorid in 200 ml Wasser wurde unter Rühren mit einer Lösung von 45,0 g Dinatriumpamoat in 300 ml Wasser te versetzt Es bildete sich ein gummiartiger Niederschlag. Das Gemisch wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen, und anschließend wurde die wäßrige Phase abdekantiert. Der immer noch gummiartige Niederschlag wurde aus Methanol/Aceton umkristal- 6s lisiert, wobei 17,0 g eines kristallinen Produktes (32%ige Ausbeute) erhalten wurden, dessen Schmelzpunkt bei 227 bis 228° C lag.

COOH

OH

COOH

Eine bei 50° C gehaltene Lösung von 6,53 kg Dinatriumpamoatmonohydrat (14,53 Mol) in 551 Wasser oder von 5,64 kg4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphtholsäure) (14,53 Mol) in 55 I Wasser mit einem Natriumhydroxidgehalt von 1,162 kg (29,06MoI) wurde innerhalb von 30 Minuten bei 75° C mit einer Lösung von 5,58 kg 1,4,5,6 - Tetrahydro -1 - methyl - 2 - [trans-2 - (3 - hydroxyphenyl) - vinyl] - pyrimidin - tartrat-(1: l)-monohydrat (14,53MoI) in 55,81 Wasser versetzt.

Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde lang bei 70 bis 8O⁰C erhitzt und dann auf 6O⁰C abgekühlt; die Feststoffe wurden abfiltriert und bei 6O⁰C mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in 841 Wasser suspendiert und 1 Stunde lang bei 70 bis 80° C gerührt, auf 6O⁰C abgekühlt, abfiltriert, bei 6O⁰C mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 8,55 kg 1.4.5.6 - Tetrahydro - 1 - methyl - 2 - [trans-2-(3-hydroxyphenyl)-vinyI]-pyrimidin-pamoat (1:1) (97,5%) erhalten wurden, das einen Schmelzpunkt von 251 bis 253° C aufwies.

Beispiel 4

Herstellung von 1,4,5,6-Tetrahydro-l-methyi-

2-[trans-2-(3-hydroxyphenyl)-vinyI]-pyrimid»n-

tartrat-d : I^monohydrat

/V\

HO C = C

(CHOHCOOHy₂
H₂O

CH₃

3,0 kg 3-Hydroxybenzaldehyd (24,6MoI) worden mit 2J952kg Methylformiat (49,2 MoI) gemischt und

auf 5° C gekühlt. Anschließend wurden 3,433 kg l,4,5_t6 * Tetrahydro - 1,2 * dimethyl - pyrimidin (30,75 Mol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur unter 20⁰C blieb. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene öl wurde in 101 Isopropääöl bei 50⁰C gelöst und zu einer Lösung von 3,69 kg (+^Weinsäure (24,6 MoI) in 13,31 Wasser und 15,391 Isopropanol gegeben, die bei 70⁰C gehalten wurde. Nach Abkühlen der Lösung wurde der kristalline Niederschlag gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 6,4 kg rohes Produkt erhalten. Dieses rohe Produkt wurde aus wäßrigem Methanol (1:5) umkristallisiert, mit Holzkohle behandelt, gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 5,58 kg 1,4,5,6-Tetrahydro-1 -methyl -2- [trans- 2-(3- hydroxyphenyl)- vinyl]-pyrimidin-tartrat-(I: H-monohydrat (59,1 %ige Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197° C erhalten wurden.

Beispiel 5

N,N-Dimethyl-3-(3-hydroxy)-propionamidinhydrochlorid

A. Eine Druckflasche wurde mit 72,6 g (0,5 Mol) 3-(3-Hydroxyphenyl)-acrylnitril, 50 ml I n-Natriumhydroxid, 300 ml Methanol und 10 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators beschickt. Die Druckflasche wurde dann in eine Parr-Hydrierungsvorrichtung eingesetzt und anschließend zunächst zweimal mit Stickstoff und dann dreimal mit Wasserstoff gefüllt. Die Hydrierung wurde in üblicher Weise durchgeführt, bis die theoretische Menge (0.5 Mol) Wasserstoff aufgenommen worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei eine Mischung aus einem öl und wäßrigem Natriumhydroxid zurückblieb. Zu dieser Mischung gab man Wasser und extrahierte dann die entstehende wäßrige Lösung mit Äther. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein schwachgelbes öl zurückblieb, das durch eine Kolonne, die mit Porzellansätteln gepackt war, fraktioniert wurde. Auf diese Weise erhielt man das 3-(3-Hydroxyphenyl)propionitril.

B. Eine Lösung aus 173,7 g (1.18 Mol) 3-(3-Hydroxyphenyl)propionitril in 60,0 g (1,5MoI) trockenem Äthanol und 360 ml trockenem Äther wurde mit Ch¹ «-wasserstoff gesättigt, wobei die Temperatur unter 10⁰C gehalten wurde Nach 3 Stunden war die gelborangefarbene Lösung gesättigt, worauf sie bei Umgebungstemperatur über Nacht unter einer trockenen Stkkstoffatmospbäre gerührt wurde. Während dieser Zeit bildete sich in dem Reaktionskolben ein $5 fester Kuchen, der unter Zugabe von Irischem Äther zerbrochen wurde. "Das Produkt wurde gesammelt, sorgfältig mit Äther gewaschen und 3 Standen bei Raumtemperatur getrocknet Auf diese Weise erhielt man das Äthyl-3-(3-hydroxyphenyI)-propionimidathydrochlorid, das im Kühlschrank unter Stickstoff aufbewahrt wurde.

C. 20,2 g Äthyl-3-<3-hydroxyphenyl)propionimidathydrochlorid (0,10 Mol) wurde» in eine Druckflasche gegeben und in einein Eisbad abgekühlt Danach setzte man Dnnethylamin (24-n m Methanol, 125 ml, 0,3QMoI) zu und rührte die Mischung, bfe vollständige Lösung eingetreten war. Man beließ das Reak- tionsgemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur und dampfte dann zu einer kristallinen Masse ein. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton/Methanol oder Methartol/Äthylacetat erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 183°C. Nach der gleichen Arbeitsweise wurde aus dem entsprechenden Imidoesler-hydrochlorid und DimethyJ-amin das N,N-Dimethyl-3-(3-meShoxyphenyl)-propion-amidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158⁰C hergestellt.

Beispiel 6

N,N-Dimethyl-3-(3-hydroxyphenyl)acrylamidinhydrochlorid

A. In eine Lösung aus 153,9 g (1,06 Mol) 3-(-3-Hydroxyphenyl)-acrylnitril. 33,8 g (1,06MoI) Methanol und 240 ml wasserfreiem Äther leitete man unter Rühren 42,2 g (1,16 Mol) Chlorwasserstoff im Verlauf von 2 Stunden ein. Dabei hielt man die Temperatur bei 0⁰C. Die Lösung wurde über Nacht abgekühlt; danach wurde das feste Methyl-3-(3-hydroxyphenyl)acry!in.idat-hydrochlorid abfiltriert und mit Äther gewaschen.

B. Zu einer eiskalten Mischung aus 50 ml gesättigtem Natriumcarbonat, 5OmI Wasser und 200 ml Äther gab man unter Rühren 20,2 g Methyl-3-(3-hydroxyphenyl)acrylamidat-hydrochlorid. Nach 15minütigem Rühren trennte man die Ätherphase ab. trocknete und dampfte unter vermindertem Druck ein, wobei man Methyl-3-(3-bydroxypheny1)-acrylimidat in Form eines Öles erhielt.

C. Eine Lösung von Dimethylamin-hydrochlorid (0,05 Mol) in 25 ml Methanol wurde aufO" C abgekühlt und mit einer eisgekühlten Lösung von 8.38 Methyl-3-(3-hydroxyphenyl)acrylimidat (0,05 Mol) in 25 ml Methanol versetzt. Man ließ die Mischung Raumtemperatur annehmen und dann über Nacht stehen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein öl zurückblieb, das aus heißem Aceton umkristallisiert wurde. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Aceton erhielt man das reine Produkt, mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 234' C.

Beispiel 7 A. 3-<3-Hydroxyphenyl)acrylsäure

Eine Lösung aus I.OMoI 3-Hydroxybe-valdehyd. 1.0 Mol Malonsäure. 3.0 g Ammoniumacetat. 250 ml Toluol und 120 ml Pyridin wurde in einer Apparatur, die auch eine Dean-Stark- Wasserfalle aufwies, 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der verbleibende Rückstand wurde unter Äther verrieben. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und aas Benzol Hexan umkristallisiert; auf diese Weise erhielt man reine 3-<3-Hydroxyphenyl)acrylsänre.

B. 3-(3-HydroxYphenyI)acrylamid

Eine Lösung auj 03 Mol 3-(3-Hydroxyphenyl)acrylsäure und 200 ml Metfrylenchlorid wurde tmter Rühren tropfenweise mit 63,5 g (42^aL 04MoI) Oxalyl· chlorid behandelt. Das erhaltene Gemisch ließ man bei Raumtemperatur 2 Tage stehe»; danach dampfte man unter vermindertem Druefc ein. Der ölige RSckstand wurde in 600 ml eisgekaliite konzentrierte Ammomumhydroxidlösting eingerührt, worauf man das Gemisch I Stunde stehen ließ, bevor «an es fil·

trierte. Das kristalline Produkt wurde in 500 ml Benzol aufgenommen, und die so gewonnene Mischung wurde in einer Apparatur mit einer Dean-Stark-Wasserfalle am Röckfluß erhitzt. Sobald kein Wasser mehr entwickelt wurde, wurde /¹Je heiße Lösung abgekühlt; der dabei entstehende Niederschlag wurde abfiltriert. Der kristalline Rückstand wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei man reines 3-(3-Hydroxypbenyl)-acrylaraid gewann.

C. 3-[(3-Hydroxyphenyl)acryJimidoyloxy]-propansulfonsäure

Eine Lösung aus 16,3 g (0,1 Mol) 3-(3-Hydroxyphenyl)acrylamid und 12^g (0,1 Mol) 1,3-Propansulton wurde untei gelegentlichem Umrühren mit einem Glasstab auf 130 bis 140⁰C erhitzt. Nach kurzer Zeit verfestigte sich die Lösung. Man erhitzte noch weitere 30 Minuten und ließ die Mischung dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die feste Masse wurde in einem Mörser zerkleinert und unter Aceton verrieben. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendet.

D. l-Methyl-l,4,5,6-tetrahydro-2[2-(3-hydroxyphenyl)vinyl]pyrimidin-dihexafluorophosphat

Eine L ösung aus 23,8 g (0,0834 Mol) 3-[(3-Hydroxyphenyl) - acrylimidoyloxyipropansulfonsäure, 8,8 g (0,1 Mol) N-Methyl-1,3-propylendiamin und 100ml Methanol wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein dunkles öl erhielt, das in 200 ml Wasser aufgenommen wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und anschließend unter 100 ml Äther gerührt. Die Ätherphase wurde dann abgetrennt; die wäßrige Phase wurde dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde danach mit 22 ml 65%iger Hexafluorphosphorsäure behandelt und sorgfältig gerührt. Es fiel ein kristallines Produkt aus, das unter Behandlung mit Aktivkohle aus Äthanol umkristallisiert wurde; auf diese Weise erhielt man das gewünschte Produkt.

genommen worden waren. Danach wurde die Mischung unter RUhren 2 Stunden auf 70 bis 8O⁰C erhitzt. Es entwickelte sich Ammoniak. Danach erhöhte man die Temperatur 6 Stunden auf 95⁰C und gewann schließlich das Produkt durch Destillation im Vakuum.

An Stelle von Schwefelwasserstoff kann man Phosphorpentasulfid verwenden, wobei letzteres in einer Menge von 0,015MoI pro Mol der fceaktionsteilnehmer verwendet wird.

Beispiel 9

l-Methyi-l,4,5,6-tetrahydro-2-[2-(3-hydroxyphenyl)-äthyl]pyrimidin-hexafluorphosphat

Eine Lösung aus 0,15 Mol N-MethyI-I,3-propylendiamin in 75 ml Methanol wurde portionsweise mit 0,1 Mol Äthyl-3-(3-hydroxyphenyl)-propionimidathydrochlorid behandelt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt und danach zum Abkühlen abgestellt Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck verdampft, worauf der Rückstand mit 150 ml Wasser aufgenommen wurde. Die wäßrige Phase wurde unter 100 ml Äther gerührt; die Ätherphase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 25 ml 65%iger Hexafluorphosphorsäure behandelt und dann ibgekühJt, worauf der entstehende Niederschlag abgetrennt wurde.

Beispiel 10

Die Salze der Beispiele 7 und 9 sowie die Salze entsprechend substituierter Derivate wurden zu den freien Basen neutralisiert. Die so erhaltenen Basen sowie die Base vom Beispiel 8 wurden in Säureanlagerungssalze umgewandelt, indem man sie mit äquimolaren Mengen der entsprechenden Säure in Methanol als Lösungsmittel behandelt«. Die Salze wurden durch Ausfällung mit einem Nichtlösungsmittel, z. B. Äther oder Hexan oder, fal s dies wünschenswert erschien, durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Die folgenden Salze wurden auf diese Weise hergestellt:

45

Beispiel 8

l-Methyl-l,4,5,6-tetrahydr<j-2-[2-(3-hydroxyphenyl)-äthyl]-pyritnidin

Schwefelwasserstoff wurde durch eine Mischung aus 0,5 Mol 3-(3-HydroxyphenyI)propionitril und 0,5 Mol N-MethylpropyIen-l,3-diamin geblasen, bis 1,7 g auf-

Z · HA

R,	R^	Rj
CHj	H	CH*
H	Br	CH,
CH₁	H	CH,
C₂H₁	H	CH,
CH₃	H	H
H	H	H
H	H .	H
H	H	CH,

CH-CH-CH-CH CH=^CH CH — CH·

—- CH₂L-Hj — -(CHj),-

(CH₂),-

-(CH₂),-

-(CH₂),

HA(SaIzI	Fp.
	( C)
H₂CO,	170—172
Tartrat	218—219,5
Pumarat	16S—!66
Pumarat	175
ΗΡΛ	137-138
Tartriil	300—202
Tartrat	186-188
HCI	192

	Rj	R₁	1793	050 /	χ	Z	18	211	Fp. *IC)_*
	H	H		-CH = CH-	-(CHaJ₂-		181	-214
	H	H	Fortsetzung	-CH = CH-	-(CH₂J₂-	HA (SaUl	159	183
Ri	H	H	CHjCHt	-(CH₂J₂-	Tartrat		—160
H			HPF.
CH₃		Tartrat
H

Beispiel 11

5,0 g I- Methyl -1,4,5,6 - tetrahydro - 2 - [2 - (3 - hydroxyphenylJvinyOpyriniidin - hydrochlorid wurden in 25 ml Wasser gelöst; die Lösung wurde filtriert und zu einer Suspension von 6,9 g eines Sulfonat-PolystyroWonenaustauscherharzes in 100 ml Wasser, die gut gerührt wurde, gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt, danach filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Beispiel 12
2-[2-(3-Hydroxyphenyl)-vinyl]-imidazo!in-lartrat

Nach der Arbeitsweise vom Beispiel I wurde eine Lösung von 0,12MoI 2-Methyi-2-imidazoIin in 0,20 Mol Äthylformiat mit 0,1 Mol 3-Hydroxybenzaldehyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei 75^CC gerührt und anschließend unter vermindertem Druck abgestreift, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 100 ml Isopropanol aufgenommen und mit Weinsäure behandelt. Das Gemisch wurde gerührt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene Tartratsalz hatte einen Schmelzpunkt von 211 bis 214 C.

Beispiel 13

2-[2-(3-MethoxyphenyI)-vinyl]-imidazolinhexafluorophosphat

Nach der Arbeitsweise vom Beispiel 1 wurde eine Lösune von 0,12MoI 2-Methyl-2-imidazolin in 0,20 MoI Methylformiat mit 0,1 MoI 3-Methoxybenzaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18Stunden bei 43^C gerührt und dann unter vermindertem Druck abgestreift. Der Rückstand wurde in 100 ml Isopropanol aufgenommen und mit Hexafluorophosphorsäure versetzt. Das Gemisch wurde gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 1 Teil Äthanol und 1 Teil Isopropanol umkristallisiert. Das so erhaltene Hexafluorophosphalsalz hatte einen Schmelzpunkt von 181 bis 183 C.

Claims

Puten tansprüche:

I, Substituierte cyclische und »cyclische Amidine der ungemeinen Formeln

or:

N-H

IO