DE2030492C3 - Neue, durch den Chlnuclidinylrest substituierte Dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu azepine - Google Patents

Description

in an sich bekannter Weise mit einem Chinuclidinderivat der Formel

J-CH₂-Z

oder

"N·

in der Z ein Halogenatom oder einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt.

4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 und üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln besteht.

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Derivate des Dibenzo[b,fjazepins, nämlich 5-(Chinuclidinyl - (2) - methyl) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,fjazepin und 5 - (Chinuclidinyl - (3) -) -10,11 - dihydrodibenzo[b,f]azepin, denen folgende Formeln zukom

CH₂-

bzw.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind die obigen Verbindungen selbst, ihre Salze und ihre quaternären Ammoniumderivate. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung dieser Verbin

dungen ,«owie pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen enthalten.

Die obigen Verbindungen besitzen interessante Eigenschaften, die sie als Antihistamine, anticholinergische Mittel und Medikamente für das Zentralnervensystem (insbesondere bei depressiven Zuständen) geeignet machen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können erundungsgemäß hergestellt werden, indem man Dibenzo[b,f]azepin in an sich bekannter Weise mit einem Chinuclidinylderivat der Formel

CH,Z

oder

in der Z ein Halogenatom oder einen reaktionsfähigen Esterrest (beispielsweise einen Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest) darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise eines Alkalimetails oder eines Derivats davon (beispielsweise eines Alkalimetallhydrids, -amids, -hydroxids oder eines geeigneten metallorganischen Derivats), umsetzt.

Die neuen Produkte können gegebenenfalls durch physikalische (z. B. Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder chemische Methoden (z. B. Salzbildung und Regenerierung der Base durch Behandeln der Salze in alkalischem Medium) gereinigt werden. Die Verbindungen können in Additionssalze überführt werden durcti Behandlung mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in geeigneten Lösungsmitteln (beispielsweise in Alkoholen, Äthern, Ketonen oder chlorierten Lösungsmitteln). Fernei' können unter Einwirkung von Mineralsäureestern oder organischen Estern Ammoniumsalze gebildet werden, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wobei bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur gearbeitet werden kann.

Beispiel 1

5-(Chinuclidinyl-(2)-methyl)-10.11-dihydrodibenzo[b,fjazepin

Zu einer Suspension von 1,9 g Natriumamid in 100ml wasserfreien Xylols werden auf einmal 7,8g Iminodibenzyl zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Ammoniakentwicklung werden im Verlauf von 90 Minuten portionsweise 3,9 g 2-Chlormethyl-chinuclidinhydrochlorid zugegeben, dann wird noch 40 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml destillierten Wassers und 50 ml Äthylacetat behandelt. Die wäßrige Lösung wird 2mal mit insgesamt 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 50 ml destillierten Wassers gewaschen, über Kieselgur filtriert und 3mal mit insgesamt 300 ml einer eiskalten wäßrigen 2 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, in einem Eisbad abgekühlt und durch Zusatz von 65 ml 10 η-Natronlauge basisch gestellt. Das sich abscheidende öl wird 3mal mit insgesamt 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden

mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck auf dem Wasserbad bei 40° C eingedampft Man erhält 4,2 g eines Öls, das im Verlauf von 2 Tagen kristallisiert. Eine Probe von 3,2 g in 15 ml absoluten Äthanols gelöst, wird mit einer siedenden Lösung von 1,16 g Fumarsäure in 10 ml absoluten Äthasols behandelt. Nach 2stündigem Abkühlen auf 3° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 5 ml eiskalten absoluten Äthanols gewaschen und bei 40⁰C unter I mm Hg getrocknet. Man erhält 2,5 g des sauren Fumarats von 5 - (Chinuclidinyl - (2) - methyl) - 10,11 - dihydrodibenzo[b,flazepin vom Schmelzpunkt 204 bis 205° C. Durch Zersetzung des Fumarats in alkalischem Medium erhält man die reine Base vom Schmelzpunkt 123°C.

Das Hydrochlorid des 2-Chlormethyl-chinuclidins kann nach Prelog & Mitarb., Ann. 545 (1940), 259, hergestellt werden.

Beispiel 2

5-(Chinuclidinyl-(3)-)-l 0.11 -dihydrodibenzo[b.f]azepin

Zu einer Suspension von 0,36 g Natriumamid in 50 ml wasserfreien Toluols werden auf einmal 3.9 g Iminodibenzyl zugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird der am Rückfluß kochenden Suspension im Verlauf von 75 Minuten eine Lösung von 5,34 g 3-Phenylsulfonyloxy-chinuclidin in 15 ml wasserfreien Toluols zugetropfl, und nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 150 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit 75 ml destillierten Wassers und 75 mi Äthylacetat behandelt. Die wäßrige Phase wird abdekantiert und 3mal mit insgesamt 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Kieselgur filtriert und 3mal mit insgesamt 150 ml einer wäßrigen, eisgekühlten 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden in einem Eisbad mit 30 ml 10 η-Natronlauge alkalisch gestellt. Das sich abscheidende Dl wird 4mal mit insgesamt 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden 12mal mit insgesamt 360 ml destillierten Wassers gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat in Gegenwart von 0,3 g Tierkohle getrocknet und bei vermindertem Druck auf dem Wasserbad von 40 C eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand (3,8 g) wird in 30 ml siedenden Acetonitrils gelöst. Nach 3stündigem Kühlen bei 3°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 5 ml Acetonitril gewaschen und bei Raumtemperatur und vermindertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,6 g 5-(Chinuclidinyl - (3) -) - 10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin vom Schmelzpunkt 150C.

Das 3-Phenylsulfonyloxy-chinuclidin kann nach Mikhlina&Mitarb., J. Gen. Chem. URSS 30 (1960), 2943, hergestellt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Antihistaminwirkung, zentrale und periphere anticholinergische Wirkung, spasmolytische Wirkung und antidepressive Wirkung (Inhibierung der depressiven Wirkung von Reserpin, Verstärkung der Wirkung der Katecholamine und des Amphet-

Die Verbindungen besitzen somit unter anderem antidepressive Eigenschaften, die man durch pharmakodynamische Methoden nachweisen kann.

Diese Eigenschaften wurden nach 3 Hauptmethoden gemessen:

1. Inhibierung der Reserpin-Hypothermie bei der Maus, nach Theobald und Morpugo, Med. Pharmacol. Exp. 12 (1965), 226 bis 232, die einen Hinweis auf antidepressive Wirkung darstellt

2. Verstärkung der Amphetamin-Hyperthermie bei der Ratte nach Theobald und Morpugo, Med. PharmacoL Exp. 12 (1965), 226 bis 232 und Europ. J. Pharmacol. 2 (1967), 287 bis 294.

Diese Wirkung ist für Antidepressiva spezifisch.

3. Verstärkung des Adrenalin-Hochdrucks bei der Ratte nach BonnacorsL

Es wurde ferner die zentrale Wirkung, die chinolyrische Wirkung, die Anti-Tremorwirkung, die lokalanästhetische Wirkung, Antihistaminwirkung und Herzw'rkung gemessen.

Hinsichtlich dieser Wirkungen zeigten die untersuchten Verbindungen den bekannten tricyclischen Antidepressiva Imipramin, Desipramin u.dgl. ähnliche Eigenschaften. Folgende Ergebnisse wurden ermittelt:

1. Antireserpin-Wirkung

Erhöhung der Temperatur der Speiseröhre bei der mit Reserpin behandelten Maus (mittlere Temperatur der Tiere 22° C)

	Dosis	Temperaturanstieg nach	4Std.	6Std
Produkt	mg/kg	2Std	+ 8°	+ 6
	S. C.	+ 6°	+ 5	+ 2
Imipramin	3	+ 7°	+ 8°	+ 5
	5	+ 8°	+ 2,3°	+ 2
	10	+2,5°	+4,0°	+ 3
Verbindung von	3	+ 3,4°	+ 5°	+ 5
Beispiel 1 (Me-	10	+ 6°
thansulfonat)	30

2. Verstärkung der Amphetamin-Hyperthermie

SO η™;.	Verbindung	Verbindung	Imipramin
•3 UOSlS	vom	vom
mg/kg	Beispiel t	Beispiel 2	-0,7
1	+ 1,9	+0,5	+0,75
55 3	+ 2.6	+ 3,5	+ 1,9
5			+ 2,25
10	+ 3.3	+ 2,1

Amitriptylin

+ 0.3 + 0,5 + 0,8

(Die Werte stellen die Summe der Temperaturerhöhungen nach 2, 4 und 6 Stunden dar).

3. Verstärkung des Adrenalin-Hochdrucks

Imipramin, 1 mg/kg i. ν 57%

Verbindung von Beispiel 1

(Methansulfonat) 1 mg/kg i. ν 63%

Ferner wurden noch folgende Tests durchgeführt:

4. inhibierung der tonischen Krise durch Nicotin bei der Maus, ED₅₀

* mgic.

Verbindung von Beispiel 2 3,2

Imipramin 3,5

3-Chlor-5-(3-djmethylamiiiopropyl)-10,10-dihydro-5H-dibenzrb/]azepin 6

5. Antihistaminwirkuug'

(gemessen an Meerschweinchen nach der Methode von Bovet und Staub, CR. SocBiol. 124

[1937]. 547)

Es wird die Anzahl der tödlichen Histamin-Dosen (intravenös), die nach subkutaner Verabreichung von 20 mg/kg der Testverbindung überlebt werden, ermittelt:

Verbindung von Beispiel 2 500

Imipramin 20

Für die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Produkte und der Vergleichssubstanzen wurden folgende Werte ermittelt: (Angenäherte letale Dosis DLA und LD₅₀; s. Deichmann, Leblanc, J. Md. Hyg. Toxicol.25, 415 [1943] bezüglich DLA und Karber, Arch. Exp. Path, und Pharmak. 162, 480 (1931), bezüglich LD₅₀).

Verbindung

• Imipramin

3-Chlor-5-(3-dimethylaminopropylH 0,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]-
azepin

Amitryptilin

Verbindung gemäß
Beispiel 1

Verbindung gemäß
Beispiel 2

DLA (mg/kg)

Maus Maus

Lv. s. c.

37 37

30 24

420

420 180

420 180

LD₃₀ (Ratte) dig/kg p.o.

1680

1350

Klinische Arbeiten mit der Verbindung gemäß Beispiel 2 ergaben folgendes:

Mit der Verbindung lassen sich ähnliche Ergebnisse wie mit Imipramin erzielen. Die beanspruchte Verbindung ist jedoch in zweierlei Hinsicht überlegen:

1. Sie wirkt bei niedrigeren Dosen. Gleiche Ergebnisse werden mit 10 bis 20 mg der beanspruchten Verbindung einerseits und 75 bis 150 mg Imipramin andererseits erzielt.

2. Sie wirkt rascher, denn der Stimmungsumschwung erfolgt mit der beanspruchten Verbindung gewöhnlich nach weniger als einer Woche, mit Imipramin dagegen erst nach 3 Wochen.

Bei der therapeutischen Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen hängt die Dosis vom gewünschten Effekt, von der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab. Sie liegt S bei Erwachsenen im uligemeinen zwischen 10 und 200 mg Wirkstoff pro Tag bei oraler Verabreichung und zwischen 1 und 50 mg Wirkstoff pro Tag bei parenteraler Verabreichung ;

Die neuen Verbindungen können in Form der Base, als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze verabreicht werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze seien genannt die Salze von Mineralsäuren (z. B. SaIzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) sowie die Salze von organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Naphthoesäure) sowie Substitutionsprodukte solcher Säuren.

Pharmazeutisch zulässige quaternäre Ammoniumsalze können von Mineralsäureestern (beispielsweise Chloriden, Bromiden, Jodiden, Sulfaten, Methyl-, Äthvl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Benzylbenzolsulfonat) oder substituierten Derivaten dieser Ester abgeleitet sein.

Die neuen Verbindungen in Form der Basen, Salze oder quaternären Ammoniumsalze können in der Therapie allein oder zusammen mit Hilfsstoffen verwendet werden, beispielsweise mit Streckmitteln, Umhüllungsmitteln, Konservierungsmitteln, Gleitmitteln, Lösungsvermittlern, Färb- und Geschmackstoffen.

Zur oralen Verabreichung können Tabletten, Dragees, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Sirupe hergestellt werden.

Zur parenteralen Verabreichung werden wäßrige oder nichtwäßrige sterile; Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen oder sterile Pulver, die zum Zeitpunkt der Verabreichung gelöst werden, bereitgestellt.

Zur rektalen Verabreichung kann man Suppositorien und zur äußerlichen Verabreichung Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Salben herstellen.

Als Beispiel wird nachstehend die Zusammensetzung einer Tablette angegeben. Zur Herstellung einer Tablette von 150 mg werden folgende Komponenten verwendet:

5-(Chinuclidiny1-(2)-methyl)-10,ll-di-

hydro-dibenzo[b.f]azepin 25 mg

Mannit 92 mg

Maisstärke 20 mg

Stearinsäure 8 mg

Talk 5 mg

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   L 5 - (Chmuelidmyl - Q) - methyl) - 10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin, dessen Salze und quateraäre Ammoniumderivate.

   Z 5 -(Chinuclidinyi - (3) -) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin, dessen Salze und quaternäre Ammoniumderivate.

   3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Dibenzo£b,f]azepm der Formel