DE2030492A1 - Neue Derivate des Dibenzo eckige Klammer auf b f eckige Klammer zu azepins - Google Patents

Description

ZECHTSANWÄIT!

Ji;. JUR. DlPUCHEM. WALTiR BEIL ALFRED HO=PPENER
DK. JUR. DiPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURT AM MAiN-HOCHSl

AOaONSKASStSI

t8. Juni 1970

Unsere Nr. 1o

Paris/Frankreich

iS "SOGBiUS"

Neue Derivate des Dibenzo ^~b,f7 azepine

i)ie vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Derivaten dös Dibenzo i£~i>,t/ azepins der allgemeinen Formel I:

(I)

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BAD ORIGINAL

in der X₁ und X_? Y/aaaeratoff oder Halogenatone oder einen niedrigen

Alkylrest (mit 1-*» Kohlenetoffatomen) bedeuten und die Stellung der das

verbindenden Kette Stickstoffatom des Azepinringa mit dem Chinuclidinrest/uhd der i/ert von 3ί derartig sind, daß die Anzahl η der das Stielest off atom des Azepinrings vom Stickstoffatom des Chinuclidinrings trennenden Kohlenstoffatome 2 oder 3 ist, wobei Derivate mit gleichzeitig χ = O und η = 3 ausgeschlossen sind·

Mit anderen V/orten können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ^ Untergruppen folgender Art dargestellt «erden:

-CH-

oder -GH₂-CH₂

(A₁)

(A₂)

/2210

..Vv.O"/'

BAD ORfGINAL

Gegenstand vorliegender Erfindung sind die obigen Verbindungen selbst, ihre Salze und ihre quaternären Ammoniumderviate. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen enthalten.

Die obigen Verbindungen besitzen interessante Eigenschaften, die sie
als An tillist amine, antichü liner gische Mittel und Medikamente für das
Zentralnervensystem (insbesondere bei depressiven Zuständen) geeignet machen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I «cönnen erfindungsgemäß hergestellt «erden durch ^äinwirkung eines Dibenzo^_[""b,fJ7azepinderivats III auf ein Chinuclidinderfarat IV gemäß folgender Gleichung:

• O"

(_2x - ζ —-> (D

K ^

(III) (IV)

In der obigen Gleichung besitzen X 'und X- die vorstehende Bedeutung, während Z ein Halogenatom oder einen reaktionsfähigen. Bsterrest (beispielsweise einen Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest) darstellt»

Man arbeitet im allgemeinen in einem inerten geeigneten Lösungsmittel nie beispielsweise Toluol oder Xylol. Sie Kondensation erfolgt zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines
alkalischen Mittels, beispielsweise eines Alkalimetalis oder eines
Derivats davon (beispielsweise eines Alsalimetallhydrids, -aaids,

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BADORlGINAt

JAM-SIHC ^m

-R:_;vjit."-^^^

-hydroxyds oder eine6 geeigneten metallorganisciien Derivats).

Di· Dibenao^~b,f/^razepinderivate der Formel III können nach Literatur beKannten Verfahren hergestellt werden. Die Chinuclidinderivate der Formel IV, in welchen Z ein Halogenatom oder einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, können aus den entsprechenden Alkoholen (IV, Z = OH) erhalten werden unter Anwendung beliebiger bekannter Verfahren zum Ersatz Ton Hydroxylgruppen durch Halogen oder reaktionsfähige Eeterreste. Die h entsprechenden Alkohole können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

Das Chinuclidinol-3 kann hergestellt werden durch Reduktion von Chinuclidinon-3j insbesondere auf katalytischem ,»eg nach Grob & Hitarb., Η·1ν. Chin. Acta, 4o - (1957), 217o.

Das 3-Hydroxymethyl-ehinuclidin kann hergestellt werden durch Beduktion •ines Esters des 3-Carboxy-ohinuclidine mit Lithiumaluualnituahydrid, insbesondere durch Hedu£tJ,en von 3*°Methoxyearbonyl-ebinuGlidin aach Jrob & Witarb., ielv. Chim. Aeta, 37 (19i>^)» 1689.

Da· 2-Hydroxyeethyl-chinucliila kann hergestellt werden durch Heduiction •la·· later· das 2-Carboxy-chinaclidins mit Lithiumalaminiusahydrid, oder durch Redaktion von 2-i_ithoxycarbcnyl-chinuclidin mit Natrium in Äthanol, siehe Pralog & Mitarb., Ann., 5^5 (19^o), 259.

Das 2-(2-Hydrnyäthyl)-chinucIIäia kann nach beliebigen V@rfahr@n zur Kettenverlängerung eines Aminoalkohole K'H=GH-CH₃OH unter Bildung von

H" BSIi-CH-CH₃-CH₃GH. erhalten werden»

B"
Man kann inebesondere nach folgender Methode Vorgehens

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BAD X

a) Überführung des 2-Hydroxyiaethyl-chinuelidina in einen reakti one fähigen Ester (beispielsweise ein Halogenid oder einen Sulfonsäureester) durch Anwendung beliebiger bekannter Verfahren zum Ersatz dar Hydroxylgruppe durch Halogen oder einen reaktionsfähigen JEaterreat. Insbesondere kann man das 2-Chlormethyl-chinucliäin gemäß Prelog St Mitarb·, Ann·, ), 259 herstellen.

b) Auf dieses Derivat läßt man ein Alkalicyanid in einem inerten Losungsmittel einwirken, wobei die Temperatur entsprechend dem betreffenden Ester und dem jeweiligen Lösungsmittel zwischen do und 1oo C variiert« Beispielsweise kann man Natriumcyanid in DimethylsUlfoxyd bei 8o°C auf

2-Chlormethyl-chinueliäin einwirken lassen.

c) Umwandlung des so erhaltenen Nitrile in den Methyl- oder Äthylester durch Anwendung bekannter Verfahren zur überführung von Nitrilen in Ester. Ilan kann biespielsweise das Nitril zur Säure verseifen Mit Hilfe einer konzentrierten Mineralsäure bei Raumtemperatur, dann die Säure in den Methyl- oder Äthylester Überführen, insbesondere durch Einwirkung von mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol oder Äthanol bei Raumtemperatur.

d) Sodann wird der so erhaltene Ester zum Alkohol reduziert, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Äthyläther.

Die neuen Produkte können gegebenenfalls durch physikalische (z.B. [ Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder chemische Methoden (z.B. Salzbildung und Regenerierung der Base durch Behandeln der Salse in alkalischem Medium) gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel I können in Additionssalze überführt werden durdh Behandlung mit Mineralsauren oder organischen Säuren in geeigneten Lösungsmitteln (beispielsweise in Alkoholen, Äthern, Ketonen oder chlorierten Lösungsmitteln)· Ferner können unter Einwirkung von i'Iineralsäureestern oder organischen

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BAD

20304«

Setern Ammoniumsalze gebildet werden, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wobei bei Raumtemperatur oder schwaoh erhöhter Temperatur gearbeitet werden kann·

Beispiel 1

5-(Chin^cl·idinyl·-(2)-methyl)-1o,11-dihydro-diben^o/~*b,f7azepin.

Zu einer Suspension von 1,9 g Natriumamid in 1co ml wasserfreien Xylole werden auf einmal 7,3 g Iminodibenzyl zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren aa Rückfluß erhitzt· Nach beendeter Ammoniakentwicklung werden im Verlauf von 9o Minuten portionsweise 3,9 g 2-Chiormethylohinuclidin-hydrochlorid zugegeben, dann wird noch ^o stunden lang am Rückfluß gekocht* Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Beaktions-' gemisch mit loo ml destillierten Wassers und 5o ml nthjIacatat behandelt. Die wässrige Lösung wird 2 χ mit inagesamt too ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden alt 5a ml destillierten Wassers gewaschen, über "Clarcel" filtriert und 3 ζ mit insgesamt 3°o ml einer eiskalten wässrigen 2-n-Methaneulfoneäurelösung extrahiert. Die ▼ereinigten sauren Extrakte werden mit 5© ml Äthylacetat gewaschen, in einem Sisbad abgekühlt and durch Zusatz τοη 65 ml 1©-n-Natronlauge basisch gestellt. Das sich abscheidende Ol wird 3 x mit insgesamt 25o ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat'getrocknet und bei vermindertem Druck auf dem Wasserbad bei 4o°C eingedampft. Man erhält 4,2 g ein«« üls, das im Verlauf von 2 Tagen kristallisiert. .Sine Probe von 3,2 g, in 15 ml absoluten Äthanols gelöst, wird mit einer siedenden Lösung von 1,16 g Fumarsäure in 1o ml absoluten Äthanols g behandelt. XaCh 2-»tündige* Abkühlen' / ■ auf 3°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 5 al eiskalten absoluten Äthanols gewaschen und bei 4o°C unter 1 mm Hg getrocknet· Man erhält 2₍5 g des sauren Fumarate von 5~(CMnuelidinyl-'(2)-methyl)-10,11-dihydro-dibenzo^,f/axepin vom Schmelzpunkt 2ο^~2ο5°0° Durch Zer- /

t · Cl

aeteung des Fumarate in alkalischen Medium erhält Ban di· reine Base νιο Schmelzpunkt 123 C.

Bas Hydrochloric des ^-Chloraethyl-chinuclidins kann nach Prelog & Hitarb., ,um. 5**5 (19^c*), 239 hergestellt werden.

Beispiel 2

j-Chinuclidiny 1-Q)-methyl)-Iu,11«dihydro-dibengo/Hb _t Ϊ7 *«epin. .

Tm eiuer ou3j-ension von'9,8 g Hatriuaasid in 5oo al «aas er frei en Xylole «erden auf einmal Ό,ό g Isinidibensyl sugeaetzt. Die Suspension wird 3 Stunden lang as Hückfluß gekocht· Dann «erden is Verlauf Ton 2 Stunden portionsweise 22 g J-Chloraethyl-chinuolidin-hydrocelorid zugegeben, und nach beendeter Zugabe wird das Qeaiech kt Stunden lang aa Rückfluß gdtcocht· Kach des Abküalen auf Haust e aper at ur «ird das Beaktionsgeaiech ait 5oo ml .,asser und 5oo ml Äther behandelt. Pie «Meerige Phase wird abdesantiert und 3 χ e>it insgesaat 12v.l al nther extrahiert. Sie Tereinigten «therlösungen werden über "Clarcel" filtriert, 2x «it insgesamt 4oo ail einer ^>»Lgen wässrigen £ssi₆ säur β lösung (pH = 5), und dann 2 χ mit insgesamt kov si einer lojfcigen fisaigsäurelöeung (pH =3) gewaschen, üie vereinigten aasren Lösungen werden 2 x sit insgesamt Ouι ml »ther extrahiert, sit 5 g Tierkuhle behandelt, über "Clarcel¹¹ filtriert und dann in eines äisbad durch Sutropfen »nn 27» al Ion-Natronlauge alkalisch gestellt. Das sicn abscheidende Ol wird 3 χ sit insgesamt 15cu el Äther extrahiert* Die vereinigten ütherlöeun^en «erden 3 χ sit insgeeast ^uo si destillierten Wassers gewaschen, über wasserfreies Kaliumcarbonat getrocknet, 5 llinaten lang in Gegenwart von 3 g Tierkohle am -.iiekiluß gekocht, über "Clarcel*¹ filtriert und auf eines Wasserbad von fao c bei schwaohea Vakuua eingedampft. Der ölige Huckstand (31,^ g) wird in 15o ml siedenden Acetone gelöst. Die heiße Lösung wird zu einer heißen Lösung von 8,5 g wasserfreier oxalsäure in 1ί?ο al

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BAD *

lit I I 1 I i|

Aceton zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 2o°C werden die gebildeten Kristall« abgesaugt, mit 1oo ml Aceton gewaschen und bei ¹Jo⁰C und 5 mm Hg getrocknet· Man erhält auf diese Weise Zk g des sauren Oxalate ron 5-(Chinuolidiayl-(3)-methyl)-1o,11-dihydro-dibenze/~b ,f^" azepin vom Schmelzpunkt 135°C

Durch Zersetzung in basischem Medium und Extraktion mit Äthylacetat erhält man 17,5 g der Base (öl), deren Methansulfonat bei 1-y6-19Ö°C schmiltzt.

Das 3-Chlurmethyl-chinuclidin-hydrochlorid kann nach dem Verfahren von Grob & Mitarb., HeIv. Chim. Acta 37 (195*0 _s I689 hergestellt werden.

Beispiel 3

5i^hiauclidinyl-(3 )7*-1o»11 -dihydro-dibenzo/")?, f Tazapin»

Zu einer Suspension von o,j6 g Hatriumamiä in 5® ml .wasserfrei ea Toluole werden auf einmal 3*9 g Xoiaodibensyl zugegebene Bas Gsmisch wird 6 Stunden laag an Bückfluß gekocht· Bann wird äer am Bückfluß kochenden Suspension la Verlauf von 75 Minuten ein® Lösung τοη 5s3^ g 3™Phenylsulfonylox^-cliinuelidia in 15 ml wasserfreie» foluols zugetropft ₉ und nach beendeter Zugabe wird das SeaktxoasgotEiach noch 15o iulni&iea IaQg an Hückfluß gekocht« Hach dem Abkühlen auf Baurat @ taper at ur wird das Gemisch mit 75 ml destillierten Wassers und- 75 al Atayiaeetat behandelt« Bis wässrige Phase laird abdekantiört !aad 5 2s alt iasgasamt 150 ml JLthylacetat extraliiert. Die ¥er©iaigi©a osganisehea Lösuageja ■«rdffla »ls®r "dareel" filtriert und 3 x mit iasgeaaat- 15o mi eiaer wässrigen^ «lege kühl tea 1a-I4ethaBsalfciaaämi"Qlöa!iag ©steaaiQrfc» Die vereinigtem saajeea Extrakte serdsia ia ein©a Sisbaä alt. 3© al lauge aliaüecfa gestellt*, Bas sicfa abschsiieaia. Öl \tIkA k u axt 2i-o al Ikthär extraMest · Bio veE-aiaigten Üites'.ei^teakfcu söiPiäQS 12 χ mit insgesamt 360 el äestiiliertaa Waösejps g@wasofe©a_e Uba^

/ 2 2 2 0
BAD 0RIC3ÄAL· "

Magnesiumsulfat in Gegenwart von 0,3 g Tierkohle getrocknet und bei vermindertem Druck auf dem Wasserbad von ho C eingedampft. Der so erhaltene, ölige .Rückstand (3»8 g) wird in 3o ml siedenden Acetonitrile gelöst. ! Nach 3-stündigem Kühlen bei 3°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt , mit 5 ml Acetonitril gewaschen und bei Raumtemperatur und Vermindertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,6 g 5-(Ghinucl·idinyl-3)"1o^11-dihydro-dibθnzo_j/~b_lf/^razθpin vom Schmelzpunkt 15o^qC.

Das 3-Phenylsulfonyloxy-chinuclidin kann nach Mikhlina & Mitarb., J.Gen.Chem. URSS 3° (196ο), 29^3 hergestellt werden.

Beispiel k

5■(t!hin^cl·idinyl-(2)-äthyl·)-1o_>11-dihydro-dibenzo/~"b,f7azepin.

Zu einer Suspension von o,^ g Natriumamid in 3o ml wasserfreien Xylole werden 2 g 1o,11-Dihydro-dibenzo^~b,fpazepin zugegeben, dann wird das Gemisch 6 Stunden lang am Bückfluß gekocht*'Sodann erfolgt Zugabe von 1 g 2-Chloräthyl-chinuclidin-hydrochlorid, dann läßt man 25 Stunden lang am Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemische auf Raumtemperatur werden 1oo ml Äthylacetat und 1 g Tierkohle zugesetzt» dann wird die Suspension 1 Stunde lang gerührt und danach über "Glarcel^l|1'filtriert. Das FiItrat wird mit 1oo ml Wasser gewaschen und dann bei vermindertem Druck (2o mm Hg) auf dem Wasserbad von 45°G eingeengt. Der zurückbleibenden Xylollosung' werden 1oo ml Äther zugesetzt, dann wird die Lösung 2 χ mit insgesamt 8o ml einer wässrigen, eisgekühlten 1n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden .über "Glarcel" filtriert und in einem Eisbad mit 15 ml ' Ion-Natronlauge alkalisch gestellt. Das sich abscheidende Öl wird 3 x mit insgesamt 225 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden 3 χ mit insgesamt 15o ml destillierten Wassers gewaschen, über

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BAD

- 1ο -

wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck auf einem Wasserbad von 4o°C eingedampft. Der ölige Rückstand (o,7 g) wird in der geringsten Menge siedenden Acetonitrils umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise.o,4 g 5-(2-Chinuclidinyl-(2)-äthyl)-1o,11-dihydro-dibenzo^~b,f_7 azepin vom Schmelzpunkt 96 C

Das 2-Chloräthyl-chinuclidin-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:

1. Zersetzung von 5*>,o g 2-Chlormethyl-chinuclidin-hydrochlurid (hergestellt nach Prelog 8e Mitarb., Ann. 5^5 Μ9^ο), 259) in alkalischem Medium* Man erhält -dabei 38,3 g 2-Chlormethyl-chinuclidin als ölige Base, die über Phosphorsäureanhydrid aufbewahrt wird.

2· Einwirkung von Natriumcyanid auf 3^,8 g 2-Chlormethyl-chinuclidin in Dimethylsulfoxyd bei 8o C während 2o Stunden; das produkt wird als Hydrochlorid isoliert. Man erhält auf diese Weise 21 g 5-Cyan;aethylchinuclidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 25ο C.

3» Hydrolyse von 2o,8 g a-Cyanmethyl-chinuclidin-hydrochlorid mit 12n-Salzsäure während 48 Stunden bei Baumtemperatur. Dabei werden 28 g 2-Carboxymethyl-chinuclidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 23^⁰C erhalten.

^Li. Veresterung von 28 g 2-CarboKyBtethyl-chinuclidin-hydrochlorid mit einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in absolutem athanol. Die Veresterung wird während 48 Stunden bei Baumtemperator durchgeführt und man erhält 25. g 2-nthoxycarbonylmethyl-chinueüäin-hydrochlorid.

5* 25 g dieses Hydrochloride werden in alkalisshern Medium zersetzt, wobei man 15,9 g einer öligen Base erhält, die hygroskopisch ist und Über Phosphorsäureanhydrid aufbewahrt wird«

BAD ORIGINAL.

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2P30492

- 11 -

6. 15,9 g 2-*thuxycarbonylBethyl~chinuclidin »erden Bit Lithittealuniniumhydrid in _Jkthar unter Kochen am Bückfluß reduziert* Man erhält 12,3 g 2-Hydruxyathyl-chinuclidin voB Schmelzpunkt 62 -64⁰C.

7* Auf 1o g 2-Hydroxyäthyl-eoinuclidin in 3υ ml wasserfreien Chloroforms laßt aan bei O⁰C wasserfreie» Chlorwasserstoffgas einwirken, dann erfolgt Zusatz von 5o oil Thioayichlorid, dann wird das Reaktionsgeäiaoh 3 Stunden lang aa Rücicfluß gekocht. Überachüssigea Thionylchlorid und Chloroform werden bei Ter«inderten Druck auf eines Waaeerbaad von 5o°C abgedampft. Der Rückstand wird durch Waschen mit Ha. «aeserfreiea... nther gereinigt. Die Suspension wird filtriert und die erhaltenen Kristalle werden bei verhinderte« Druck und Bauateaperatur getrocknete Kan erhält auf diese Weise 12 g 2-Chloräthyl-chinuclidin-hydroohlorid Schoelspunkt 2.Qi. C·

Beispiel 5 ·

3.7-piohlor -S-^CJ^ecI^dinyl·¹·^ j^-lo. 11 -diaydr o-5H-dib»nso/"p. azepjn.

Su einer Lösung τοη 3,9 g 3t7-Dichlor-iainodibenzyl in 3c al wasserfreien Xylole werden unter Stickstoff 1,5 ml einer 5o%igen Suspension von Natriumamid in Toluol sugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang " auf Ho C erhitzt, dann wird, noch bei 11o°C, im Verlauf τοη 9o Minuten eine Losung von 3,7 g 3-i**nylsulfunyloxy-chinuclidin in 2o al nasser» freien Xylols zugesetzt. Schließlich wird das ReaktionsgeBisoh noch 1 Stunde lang bei 116°G gehalten.

Nach dem Abkühlen setzt «an 2o ml destillierten Wassers zu, dann die unlöslichen Anteile abfiltriert und mit 2o ml Wasser und 2o »1 Benzol gewaschen. Die organische Lösung wird dekantiert und 2 χ mit insgesamt ^o ml destillierten rfaesers gewaschen. Dann wird die

Ö0gf|f/222O
BAOOR(QfNAL

Phase 2 χ mit insgesamt ¹Jo ml einer wässrigen 1n-Methansulfonsäurelösung und 3 x nit insgesamt όο ml destillierten Wassers gewaschen· Dia saure Lösung wird mit 5o snl Benzol gewaschen, dana mit 6 ml einer lon-Natriushydroxydlösung alkalisch gestellt» Danach wird das sich abscheidende ül 3 x mit insgesamt 15o el Athylather extrahiert* Die iitherlösang wird k χ mit insgesamt k& ml destillieren Wassers gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert unl zug Trockene eingedampft· Dabei erhält man 2,3 g eines roten ula. Dieses wird in 5ο ml Isopropanol gelöst und 3° Miauten lang in Gegenwart von o,5 g Tierkohle gekocht. Dann wird filtriert, das Filtrat wird zur Troeken© eingedampft und das EurUckbleibende Öl wird wiederum in 2o ml sied©An Apetonitrils gelöst. Die Lösung eird heiß filtriert und beim Abkühlen erhält man aus dem Filtrat o,25 g gelber Kristalle»

Nach dem Usikristaliislerea aus Aeoios erhält man die Tit©!verbindung Bit einen Sehaelzpunkt Ton 195 bis °

Das 3»7-DiOoIOu¹ »imiaadibesgyl fcaaa aaaia üotM ia öes bsl-ti^chea Patent™ sohrift 77? 5^6 beschriebenea Vepfehren hssgestellt

Die neuen, «rfinclungsgemäßen'Ves'blniliUigen zeigen iatei?©s@ante pharmakologieche Eigenechaftößs iBsbesoadaiO MtlhXBtamxnmlr&augi zentrale und peripher« jestlcholinergissba Wirkung,, epasmolytische bVir^ung und antidepreeslTe Äirismag (Inhibierung iQS¹ iopr®ssiven rfirkuag von ßeserpin, Verstäracung der Wirkung der latoehülaaine und-dea Amphetamine).

Di« Verbindungen besitzen eoaifc aste? anderem antidepreseiv© Eigenschaften die man durch pharmakodynaaische Methoden nachaeisan icami«

Diese Eigenschaften wurden nach 3 Hsuptaethudan g@meee@a$

1. Inhibierußg der Reserpin-Hypotheroie bei dor items₉ aaefa Theobald und Mcrpugo.

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BAD

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ti · · Il

2030?92

- 13 -

2. Verstärkung dar Amphetainin-Hyperthermiey/β.*

3. Verstärkung des Adrenalin-Hochdrucks bei der Ratte nach lonnacorai.

Es wurde ferner die zentrale Wirkung, die chinolytiaohe Wirkung, die Anti- Tremorwirkung, die Lokalanästhetische Wirkung, Antihietaain* wirkung und Herzwirkung gemessen.

Hinsichtlich dieser Wirkungen zeigten die untersuchten Verbindungen den bekannten tricyclisohen Antidepreesiva Imipramin, Desipraain und dgl* ähnliche Eigenschaften. Folgende Ergebnisse wurden ermitteli

Antireserpin-^irkung

Erhöhung der Temperatur der Speiseröhr· bei der alt Reserpin behandelten Maus (mittlere Temperatur der Tiere 22⁰C)

Produkt

Doaia mg/kg S.G»

Temperaturanstieg nach 2 Std. nach h Std.

nach 6 Std·

Imipramin

3 5

1o

8°

8° 8°

-ο

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3 ΐο 3o

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♦ 3

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BAD

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2030432

Verstärkung der Aphetaain-Hyperthermie

Produkt Doaia ■g/kg S.C.

Hyperthermie nach 2 Std· nach h Std. nach 6 Std·

Iaipramin 3 5

1o

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1°

♦ 0,8'

♦ o,8⁽

* o,7

3 1o

+ 1

1.2«

♦ o,9^w

♦1,2°

♦ 1,6°

+ O" + o,4°

Y<r«tärkimg dta Adrenalin-Hochdruck»

Inipraain P

1 «β/kgf I.V. 1 »g/kg, I.V.

57 jt 63 5ί

P Bei der erfindungageaäflen Verbindung P handelt* es sich um das

5-(Ghinuoliiinyl-(2)-methyl)-1o,11-«ihydro-dlbenzo^l>_lf7azepin in form dea Methanaulfants.

Bei der therapeutischen Verwendung der erfindungagemäßea neuen Verbindungen hängt die Doeia vom gewünschten Effekt» το» der Art der Verabrei-. chung und der Bauer der Behandlung ab. Si* liegt bei Erwachsenen ie allgemein·» swiaohen 1o und Zoo mg* Wirket »ff pro Tag bei oraler Verabreiohung, und swiaohen 1 und 5* «g Wirkatoff pro Tag bei parenteral·* Verabreichung.

BAD ORfGINAt.

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2030491

- 15 -

Die neuen Verbindungen können in Fora der Base, al· pharaazeutieoh zulässige Säureadditionesalze oder quaternärο Aaaonittasalse verabreicht «erden·

Als Beispiele für pharmazeutisch zulässig· Sals« seien genannt Salze von Mineraisäuren (ι·Β. fialzeäare, Broaaasserstoffsäure, Schvefel-Bäwre, PfaosphoreKurs) sowie die ßalee von organischen Säuren («.B. £eeigeäure_t PropiLnsäure, Bernsteinsäare, Maleinsäure₍ Fnaarsäur«_t * Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, fieneoeeäure, Aa&aailsäture, Salioyleaure, Hetfaansulfoneäure, Haphtoesäure) sowie Substitutioneprudukte solcher Säuren*

Pharmazeutisch zulässige quaternäre Aoaoaiuasaise können von Miaeralsäureestern (beiapieieweiee OhIi.ridea, Bromide, Jodidea, SulfatcA, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, BeasyLbeasolsulfonat) oder Bubstituierten Derivaten dieser Seter abgeleitet sein.

Die neuen Verbindungen in Fora der Basen, Salze oder qttateroMren AiUffloniumsalze können in der Therapie allein oder znsaaaea ait Hilfestoffen verwendet werden, beispielsweise mit Streckmitteln, Ucixüilaagsmitteln, Koßservierungsmittein, Gleitaitteln, Ljsungsveraittlorn, Färb- und

Qeachmacksstoff«n. .

Zur oralen Verabreichung können Tabletten, Dragees, Pulver, Granulate, Emulsionerf, Suspensionen, Lösungen und Sirups hergestellt werden«

Zur parenteralen Verabreichung werden wäesrig« oder nicht-wässrige sterile Losungen, Suspensionen uder Smuloionen oder sterile Pulver, die zu.» Zeitpunkt der Verabreichung gelost «erden, bereitgestellt·

Zur rektalen Verabreichung kann «mn Suppositorien und eur äußerlichen Verabreichung Lösungen, Eoulaloaan, Suspensionen oder Salben herstellen.

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PAD

I β ι It

' » I ti·

»II »I

- 16 -

Als Beispiel wird nachstehend die Zusammensetzung einer tablette angegeben. Zur Herstellung einer Tablette von 15° mg werden folgende Komponenten verwendet:

5-(Chinuclidinyl-(2)-methyl)-iL·,11-dihydro-dibenzu

£\ _tf7*zepin - 25 mg

Mannit 92 mg

Kaisatkrke 2ο mg

Stearinsäure 6 mg

Talk 5 mg

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Neue Derivate des Dibenzo^~b,f7'azepine der allgemeinen form·!

   (CH₃)

   2'χ

   in der X. und X_ Wasserstoff oder Halogenatome oder Alkjlrest· alt 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen und die Stellung der das Stickstoffatom des Aaepinringa mit dem Stickstoffatom des ChinaolidiÄ»i»f· verbindenden Kette und der Wert voa χ derart sind» daß dl« Anzahl α dtr das Stickstoffatom des Aaepinrings und das Sticketoffatom de· Chinaclidinrings trennenden Kohlenstoff« 2 oder 3 beträgt, mit Ausnahme voa Derivaten, bei denen gleichzeitig χ = 0 und η » 3«

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgenden Sabetituenten am Stickstoffatom des Azepinrings:

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   -18 -

   3· Verbindungen nach Anspruch 1, geicennxeiohnel durch folgenden Subetituenten am Stickstoffatoa dea

   ^. Verbindungen nach Anspruch 1, gekeaaseicluiet durch folgenden Subatituenten as Stickstoffatom dea As«pinring«i

   -CE

   5. Verblndungea nach Anapruah 1, f«k*nns«lefcatt dureh folgenden Subatitueaten a» Stickstoffatoa des Asepinvine·s

   -CH.

   6. 5-(Chin«olidinyl-(2)-««thyl>1o_t11-dihya>t»-dieen»»^fT>_tf7 asepin.

   7. 5-(Cain«olidinyl-(3)-sethjl>1e,11-dihya»o-dibeseo^fb,f7 aeepin.

   009887/2220

   - 19 -

   t. i5-(Chlnuolidinyl-(3)}-1o,11-djLliydro-dlb*neo £~b_tt_J azepin.

   y. i)-(2-ChinuclidInyl-(2)-äthyl)-1o,11-dihydrü-dibenzo ^[~b,f_7 asepin

   11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß «an «in Dibenso £^>%t_J azepinderivat der foruel

   in der X. und Z₂ dl« obige Bedtutwag beeiteen, mit einen Chinuclidinderivat der Formel

   ι It· (OH₃). - ζ

   in der χ die obige Bedeutung besitzt und £ ein dalogenatom oder einen reaktionsfähigen "Ssterrest darstellt, in einem inerten organischen Lost&nge·! mittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsiaittels umsetzt.

   BADORiGiNAL

   - 2ο

   1d. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruches 1 bis 1o zur .lersteLlung jjliariaazeutisciiei· Zubereitungen mit A anticiii liner^ischer tiirfcung uad rtirkuag auf äas a

   Far i s/Fr an tsx e i ch

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   Hechtsanwalt

   009887/??20

   BAD ORIGINAL