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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Perhydro -aza-heterocyclen der Formel
EMI1.1
worin R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwas serstoffrest bedeutet, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, nl und n2 jeweils für die Werte 1 bis 3 stehen, wobei nl + n2 höchstens vier ist, und Ar einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlen wasserstoffrest darstellt, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R, Ar, Y, nl, n2 sowie ni + n2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oxidiert, und gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung der Formel I überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel 1, in denen R Niederalkyl oder Propargyl ist, Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Anthryl ist, worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl oder Anthryl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mononiederalkyl-carbamoyl, N ,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert ist, wobei diese Substituenten jeweils 1-, 2oder 3fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und nl, 112 sowie nl + 112 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel 1, in denen R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl bedeutet, und worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl, Naphthyl oder der aromatische Ring von Tetrahydronaphthyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, N -Mononiederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl substituiert ist, wobei Niederalkyl jeweils bis zu 4 C-Atome hat, oder durch Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert ist, wobei diese Substituenten jeweils 1 oder 2fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können,
und ns, n2 sowie nl + n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl bedeutet, welche gegebenenfalls- durch Niederalkyl, Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan höchstens zweifach substituiert sind, wobei die genannten Substituenten aromatisch gebunden sind und jeweils einmal oder im Falle von Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen auch zweimal vorhanden und gleich oder voneinander verschieden sein können und Y, nl, 112 sowie nl+ n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch .1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen R Niederalkyl oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl ist, wobei Phenyl vorzugsweise höchstens zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei die genannten Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, und Y, nl, 112 sowie n-+ 112 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Perhydro-aza-heterocyclen und deren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen- entsprechen der Formel
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worin R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwas serstoffrest bedeutet, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, ni und nz jeweils für die Werte 1 bis 3 stehen, wobei n1 + n2 höchstens vier ist, und Ar einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlen wasserstoffrest darstellt.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R ist in erster Linie Niederalkyl, kann aber auch Niederalkenyl oder Niederalkinyl sein.
Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenyl, ferner Naphthyl wie 1- oder 2-Naphthyl, hydriertes Naphthyl wie 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl, 5,6,7,8-Tetra- hydro-2-naphthyl, Anthryl wie 1-, 2- oder 9-Anthryl, 9,10 -Dihydro-9,1 O-äthanoanthracenyl wie 9,10-Dihydro-9,10- -äthanoanthracen- 1 -yl oder 9,1 0-Dihydro-9, 1 0-äthanoanthracenyl wie 9,1 0-Dihydro-9, 1 O-äthanoanthracen-l-yl, -2-yl oder -9-yl. Substituenten im. Phenylteil von Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phenylniederalkinyl, oder in einem aromatischen Ring von Naphthyl der angegebenen Art oder in einem oder zwei aromatischen Ringen von Anthryl, 9,10-Di-
hydro-9, 1 0-äthanoanthracenyl oder 9,10-Dihydro-9,10-äthano- anthracenyl jeweils der oben angegebenen Art sind z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl oder Trifluormethyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy, Methylendioxy oder Halogen, und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, z.B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z.B. gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N-Mononiederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, weiter z.B.
Nitro oder Cyan, wobei die angegebenen Reste jeweils 1-, 2- oder 3fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden voneinander sein können und substituierte Reste einen oder mehrere Substituenten in irgendwelchen der zur Substitution geeigneten Stellungen aufweisen können.
Substituenten von Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl sind z.B. veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, Phenyloxy und/oder Halogen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, z.B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z.B. Carbamoyl, N-Mononiederalkyl-carbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, oder Cyan.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung enthalten mit "nieder" bezeichnete Reste und Verbindungen vorzugsweise bis zu 7, insbesondere bis zu 4, Acylreste bis zu 5 Kohlenstoffatome.
Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:
Niederalkyl kann unverzweigt oder, insbesondere am Kohlenstoffatom, verzweigt sein und ist z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl.
Niederalkenyl enthält eine oder mehrere Doppelbindungen und ist z.B. Allyl, 1- oder 2-Methylallyl oder 3,3-Dimethylallyl, während Niederalkinyl z.B. Propargyl bedeutet.
Mederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy oder tert. -Butyloxy, ferner n-Pentyloxy oder Neopentyloxy.
Halogen ist insbesondere Chlor oder Brom, kann aber auch Fluor, ferner Jod sein.
Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, während N-Niederalkyl- und N,N-Dinieder alkyl-carbamoyl z.B. N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Athylcarbamoyl, N-Athyl-N-methyl-carbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl ist.
Niederalkoxy-niederalkyl ist z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, I-Methoxy-2-propyl, 1-Äthoxy-2-propyl oder 1-Äthoxy-2-butyl, wobei Niederalkoxy vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkylteils vorzugsweise durch mindestens 2, üblicherweise 2 - 3 Kohlenstoffatome getrennt ist.
Halogenniederalkyl ist z.B. Fluormehyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, 2Chloräthyl oder 2-Bromäthyl.
Carboxyniederalkyl ist z.B. Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl oder 1-Carboxy-2-propyl, während Niederalkoxycarbonylnie- deralkyl z.B. Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyl äthyl, 1-Methoxycarbonyl-2-propyl, 1-Äthoxycarbonyl-2-butyl, I-Äthoxycarbonyl-3-butyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl oder l-Äthoxycarbonyl-2-propyl ist.
Gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoylniederalkyl ist z.B. Carbamoylmethyl, Carbamoyläthyl, I-Carbamoyl-2- -propyl, N-Methylcarbamoylmethyl, N-Äthylcarbamoylmethyl, N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, 2-N-Methylcarbamoylmethyl, 2-N-Äthylcarbamoyl-äthyl, 2-N,N-Dimethylcarbamoyläthyl, I-N-Methylcarbamoyl-2-propyl oder l-N,N-Dimethylcar bamoyl-2-propyl.
Cyanniederalkyl bedeutet z.B. Cyanmethyl, 1- oder 2-Cyan- äthyl, 3-Cyanpropyl und 1-Cyan-2-propyl.
Salze von Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, z.B.
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Ben- zoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können gegebenenfalls in Form von Racematen oder optischen Antipoden vorliegen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften; insbesondere besitzen sie antidepressive Wirksamkeiten, was anhand von entsprechenden pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So bewirken diese Substanzen eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme, wie z.B. mittels der Hemmung der durch 3-Hydroxy-4-methyl- a-methyl-phenäthylamin bewirkten Ent- leerung von Noradrenalin im Rattenhirn [A. CARLSSON, H.
CORRODI, K. FUXE und T. HOEKFELT: Europ. J. Pharmacol. 5, 367 (1969)1 nach peroraler Verabreichung von 100 mg/kg gezeigt werden kann. Weiter bewirken sie eine Potenzierung von serotoninergen Effekten, die sich mittels Potenzierung des durch 5-Hydroxytryptophan induzierten Kopftremors an der Maus nach intraperitoneal.er Verabreichung von 3 bis 100 mg/kg nachweisen lässt. Insbesondere ist diesen Substanzen eine Hemmung der Serotoninaufnahme zu eigen, wie sich mittels der Hemmung der durch 2-Hydroxy-4-methyl- a-äthyl -phenäthylamin bewirkten Entleerung von Serotonin [A.
CARLSSON et al.: Europ. J. Pharmacol. 5, 357 (1969)1 im Rattenhirn nach peroraler Verabreichung von Dosen von 3 bis 100 mg/kg zeigen lässt.
Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Antidepressiva, die in Form von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Depressionen verschiedener Art verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R Niederalkyl oder Propargyl ist, Y obige Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Anthryl der angegebenen Art ist, worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl oder Anthryl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mononiederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert ist, wobei diese Substituenten gegebenenfalls jeweils 1-, 2- oder 3fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden voneinander sein können, und nl, n2 sowie ns + n2 obige Bedeutung haben, sowie von deren Säureadditionssalzen,
insbesondere von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft besonders die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl bedeutet, und worin Y obige Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl, Naphthyl oder der aromatische Ring von Te trahydronaphthyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl substituiert ist, wobei Niederalkyl jeweils bis zu 4 C-Atome hat, oder durch Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert ist, wobei diese Substituenten gegebenenfalls jeweils 1- oder 2fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und nl, 112 sowie ni + n2 obige Bedeutung haben, sowie von deren Säureadditionssalzen,
insbesondere von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Isopropyl, ferner Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl bedeutet, welche gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan höchstens zweifach substituiert sind, wobei die genannten Substituenten aromatisch gebunden sind und gegebenenfalls jeweils einmal oder im Falle von Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen auch zweimal vorhanden und gleich oder voneinander verschieden sein können, Y, nl, 112 sowie 111+ 112 obige Bedeutung haben, Y jedoch vorzugsweise Sauerstoff und 111 + n2 zusammen 3 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen,
insbesondere von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl ist, wobei Phenyl vorzugsweise höchstens zweifach durch Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, oder Halogen, insbesondere Chlor, Fluor oder Brom höchstens zweifach, oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei die genannten Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, und Y, nl, 112 sowie nl + 112 die obige Bedeutung haben, Y jedoch vorzugsweise Sauerstoff, nl und n2 zusammen 3, und nl vor allem 1 und n2 2 bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, insbesondere von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von 4-(3 ,4-Dimethylphenoxy)-l -methyl-3-piperidon und 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-1 -methyl-3-piperidon, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, und deren Hydrate.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R, Ar, Y, nl, 112 sowie nl und 112 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oxidiert.
Die Oxidation kann beispielsweise nach der Methode von Pfitzner und Moffat, vgl. J. Amer. Chem. Soc. 85, 3027 (1963) und 87, 5661-70 und 5670-78, besonders 5675 (1965) mittels Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid, z.B. in Gegenwart von Pyridin und Trifluoressigsäure, weiter nach der Methode von Albright und Goldman, J. Amer. Chem. Soc. 89, 2416 (1967) mittels Dimethylsulfoxid und Acetanhydrid, nach der Methode von Corey und Kim, J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972) mittels N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfoxid, oder nach der Methode von Oppenauer durch Umsetzung mit Aluminium-tri-tert.-butoxid in Gegenwart eines Überschusses an einem Keton, wie Aceton oder Cyclohexanon, durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel IIa
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worin X eine leicht abspaltbare Gruppe, wie die Benzyloxycarbonyl- oder Trichloräthoxycarbonylgruppe, bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, etwa einer Peroxidverbindung, z.B.
mit Wasserstoffperoxid, in Methylenchlorid in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhyclrid zur entsprechenden 3 ,4-Epoxidver- bindung oxidieren, letztere anschliessend mit einer Verbindung der Formel IIb
Ar-Y-H (IIb), in welcher Ar und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzen, dann die an das Stickstoffatom gebundene Gruppe X, z.B. durch Hydrogenolyse oder Reduktion, abspalten und schliesslich das nun am Stickstoffatom befindliche Wasserstoffatom in an sich bekannter Weise, z.B.
durch direkte Alkylierung, durch Umsetzung mit einem niederen Oxoalkan, wie Formaldehyd, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Ameisensäure, oder auch in zwei Stufen durch Einführung einer Niederalkanoyl-, wie der Formylgruppe und Reduktion mittels eines komplexen Hydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, durch einen definitionsgemässen Rest R ersetzen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Sesqui- oder Polyhydrate oder insbesondere Monohydrate da- von vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen und diese wiederum, sofern sie saure Substituenten, wie phenolische Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen enthalten, mit geeigneten starken basischen Stoffen in Salze mit Basen übergeführt werden.
Andererseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. mit den obengenannten Säuren, Säureadditionssalze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen sowie Salzen mit Basen werden insbesondere solche Säuren und Basen verwendet, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen eignen.
Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z.B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen.
Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktio nierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.
Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z.B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, O,O'-Di-p -toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft ach diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen. Ausgangsstoffe, die in der cis- oder der trans-Konfiguration vorliegen, ergeben bei der erfindungsgemässen Oxidation dieselben Endstoffe.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, die sich zur enteralen, z.B.
oralen oder rektalen, oder zur parenteralen Verabreichung eignen und eine therapeutische wirksame Menge des Wirkstoffes gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, enthalten, wobei die Trägerstoffe anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff, d.h. eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z.B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einen Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B.
Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0,5 mg/kg und etwa 50 mg/kg, für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg insbesondere zwischen etwa 0,05 und etwa 3,0 g.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2,0 g (0,0085 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-methyl-piperidin werden zusammen mit 6,0 g (0,03 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,745 g (0,094 Mol) Pyridin in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst. Das Gemisch wird mit einem Eis-Wasser-Bad auf 0" gekühlt und mit 1,6 g (0,014 Mol) Trifluoressigsäure versetzt. Das Kühlbad wird anschliessend entfernt und die weisse Suspension bei Raumtemperatur 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g (0,03 Mol) Oxalsäure in 10 ml Methanol versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch im Eis-Wasser-Bad auf 0 gekühlt, mit 400 ml Wasser verdünnt und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert.
Die wässrige Phase des Filtrates wird mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dreimal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt. Hierauf wird die Lösung mit ätherischer Chlorwasserstoff-lösung sauer gestellt, und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und mit Aceton kristallisiert, wobei man das 1-Methyl-4-(3 ,4-dimethylphenoxy)-3 -piperidon-hydrat- -hydrochlorid vom Smp. 123-1250 erhält.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) 83,1 g (1 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin werden in 300 ml Benzol gelöst. In diese Lösung werden 83 g Natriumhydrogencarbonat eingetragen, das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 gekühlt und innerhalb einer Stunde bei dieser Temperatur mit 332 ml einer 50%gen Lösung von Chlorameisensäure-benzylester in Toluol (1 Mol) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 1/2 Stunden bei 0 gerührt und anschliessend auf 1,5 Liter Eiswasser gegossen.
Die Benzolphase wird abgetrennt, die wässrige Phase 3 mal mit 250 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt; anschliessend werden die vereinigten organischen Phasen mit l-n. Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das I -Carbobenzyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin vom Siedepunkt 102-1130/0,01 mm Hg.
b) 108,5 g (0,5 Mol) l-Carbobenzyloxy-l ,2,5,6-tetrahydro- pyridin werden in 1000 ml Dichloräthan gelöst und portionenweise mit 182 g (0,9 Mol) 85%iger m-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch, in dem sich eine weisse Suspension bildet, noch 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die ausgefallene m-Chlor-benzoesäure abfiltriert, das Filtrat nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, dann mit Eisen -(lI)-sulfatlösung, dann mit 0,1-n. Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das als gelbliches Öl zurückbleibende 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy -piperidin ist spektroskopisch und dünnschicht-chromatographisch einheitlich und kann ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet werden. Bei der Destillation dieser Verbindung im Hochvakuum beim Siedepunkt 145-146 /0,4 mm Hg, tritt zum Teil Zersetzung ein.
c) 116,5 g (0,5 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin werden zusammen mit 122 g (1 Mol) 3,4-Dimethylphenol und 500 ml 2-n. Natronlauge (1 Mol) in 2000 ml Acetonitril gelöst.
Das Reaktionsgemisch wird während 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Wasser strahlvakuum auf ca. 1/3 des Volumens eingeengt. Anschliessend wird die Lösung mit 2000 ml Wasser verdünnt, 3 mal mit je 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit 2-n. Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand ein Gemisch von trans-3 -Hydroxy-(3 ,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin und trans-4-Hydroxy-3-(3 ,4-dimethylphenoxy)- 1 -carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches Öl.
Die beiden Isomeren werden durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Benzol mit allmählich steigendem Zusatz von Essigsäure äthylester als Eluiermittel getrennt, wobei man als erste Hauptfraktion und Hauptprodukt das trans-3-Hydroxy-4-(3 ,4-di- methylphenoxy)-l -carbobenzyloxy-piperidin und schliesslich nach Mischfraktionen reines trans-4-Hydroxy-3-(3 4-dimethyl- s-henoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin isoliert. Beide Isomere fallen als blassgelbe Öle an.
d) 71,8 g (0,2 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin werden in 1000 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5,0 g eines 5%gen Palladium -auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die rohe Base kristallisiert aus Methanol-Äther und liefert das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin vom Smp. 125-127 . Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Äthanol-Äther; Smp. 175-177 .
e) 8,85 g (0,04 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphen- oxy)-piperidin werden in 20 ml Ameisensäure gelöst und mit 10 ml einer 35%igen wässrigen Formaldehyd-Lösung behandelt.
Das Gemisch wird während 4 Stunden auf 80" erhitzt und anschliessend nach dem Erkalten im Hochvakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer ca. 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol sauer gestellt.
Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abgedampft, der ölige Rückstand in 300 ml Wasser gelöst und 2 mal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Natronlauge stark alkalisch eingestellt, dann 3 mal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird 1 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in einem Überschuss von äthanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst und das Hydrochlorid mit Äther ausgefällt, wobei man amorphes trans-3-Hydroxy4-(3,4-di- methyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin-hydrochlorid erhält.
Beispiel 2
Analog zu der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 1,7 g (0,0072 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(2,3-di methylphenoxy)-l-methyl-piperidin, 5,1 g (0,0247 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, 0,63 g Pyridin und 1,36 g Trifluoressigsäure in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid das 1;Methyl-4-(2,3-di- methylphenoxy)-3 -piperidon-hydrat-hydrochlorid als kristalline Substanz vom Smp. 138-140 (Zersetzung).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Analog zu der im Beispiel 1c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 50 g (0,21 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 53,8 g (0,42 Mol)l2,3-Dimethyl-phenol das trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy -piperidin als bräunliches Öl.
b) Die analog zu Beispiel ld) mit 50,8 g (0,143 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3-Hydroxy -4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin. Die Base wird aus Methanol-Äther kristallisiert, Smp. 127-129 und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol-Äther kristallisierendes neutrales Fumarat, Smp. 176-178 .
c) Analog zu der im Beispiel le) beschriebenen Verfahrensweise wird aus 5,6 g (0,025 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-l-methyl-piperidin als amorpher Schaum erhalten. Durch Behandeln der Base mit einer ca. 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhält man ein amorphes Hydrochlorid.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of new derivatives of perhydroaza heterocycles of the formula
EMI1.1
wherein R represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, Y represents oxygen or sulfur, nl and n2 each represent the values 1 to 3, where nl + n2 is at most four, and Ar represents an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, and their acid addition salts , characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
wherein R, Ar, Y, nl, n2 and ni + n2 have the meaning given under the formula I, oxidized, and optionally converting a free compound of the formula I obtained into an acid addition salt or an obtained acid addition salt into the free compound of the formula I.
2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the formula 1 given in claim 1, in which R is lower alkyl or propargyl, Y has the meaning given in claim 1 and Ar is phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or anthryl, where in each case Phenyl or an aromatic ring of naphthyl or anthryl is optionally substituted by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-mono-lower alkyl-carbamoyl, N, N-di-lower alkyl-carbamoyl, nitro or cyano, these substituents in each case 1 -, 2 or 3 times available and can either be the same or different, and nl, 112 and nl + 112 have the meaning given in claim 1, and also produces their acid addition salts.
3. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the formula 1 given in claim 1, in which R is lower alkyl having up to 4 carbon atoms or propargyl, and wherein Y has the meaning given in claim 1 and Ar is phenyl, Is naphthyl or tetrahydronaphthyl, where phenyl, naphthyl or the aromatic ring of tetrahydronaphthyl is optionally substituted by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, N-mono-lower alkylcarbamoyl or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, each lower alkyl having up to 4 carbon atoms, or is substituted by halogen, trifluoromethyl, carbamoyl, nitro or cyano, where these substituents are each 1 or 2 times present and can either be identical or different,
and ns, n2 and nl + n2 have the meaning given in claim 1, and also produces their acid addition salts.
4. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the formula I given in claim 1, in which R is lower alkyl having up to 4 carbon atoms or propargyl, and Ar phenyl, naphthyl or 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl means which are optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, each having up to 4 carbon atoms, halogen, trifluoromethyl, carbamoyl, nitro or cyano, the substituents mentioned being aromatically bound and in each case once or in the case of lower alkyl, lower alkoxy and Halogen may also be present twice and may be identical or different from one another and Y, nl, 112 and nl + n2 have the meaning given in claim 1, and also produces their acid addition salts.
5. The method according to claim .1, characterized in that compounds of the formula I given in claim 1, in which R is lower alkyl or propargyl, and Ar is phenyl, naphthyl or 5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl, phenyl can preferably be substituted at most twice by lower alkyl, lower alkoxy or halogen, or by trifluoromethyl, where the substituents mentioned can be identical or different, and Y, nl, 112 and n- + 112 have the meaning given in claim 1, and the acid addition salts thereof manufactures.
6. The method according to claim 1, characterized in that a racemate obtained is separated into the optical antipodes.
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of perhydro-aza-heterocycles and their acid addition salts.
The compounds produced according to the invention correspond to the formula
EMI1.3
wherein R represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon residue, Y represents oxygen or sulfur, ni and nz each represent the values 1 to 3, where n1 + n2 is at most four, and Ar represents an optionally substituted aromatic hydrocarbon residue.
An aliphatic hydrocarbon radical R is primarily lower alkyl, but can also be lower alkenyl or lower alkynyl.
Aromatic hydrocarbon radicals are especially phenyl, also naphthyl such as 1- or 2-naphthyl, hydrogenated naphthyl such as 5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl, 5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthyl, anthryl such as 1-, 2- or 9-anthryl, 9,10 -dihydro-9,1 O-ethanoanthracenyl such as 9,10-dihydro-9,10- -ethanoanthracen-1 -yl or 9,1-dihydro-9, 1 0-ethanoanthracenyl such as 9.1 0-dihydro-9, 1 O-ethanoanthracen-l-yl, -2-yl or -9-yl. Substituents in. Phenyl portion of phenyl-lower alkyl, phenyl-lower alkenyl and phenyl-lower alkynyl, or in an aromatic ring of naphthyl of the type specified or in one or two aromatic rings of anthryl, 9,10-di-
hydro-9, 1 0-ethanoanthracenyl or 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenyl each of the type indicated above are e.g. optionally, such as halogen, substituted lower alkyl, such as lower alkyl or trifluoromethyl, optionally etherified or esterified hydroxy, such as hydroxy, lower alkoxy, methylenedioxy or halogen, and / or optionally functionally modified carboxy, such as carboxy, esterified carboxy, e.g. Lower alkoxycarbonyl, amidated carboxy, e.g. optionally N-substituted carbamoyl such as carbamoyl, N-mono-lower alkyl carbamoyl or N, N-di-lower alkyl carbamoyl, further e.g.
Nitro or cyan, where the radicals indicated are each 1-, 2- or 3-fold and can be either identical or different from one another and substituted radicals can have one or more substituents in any of the positions suitable for substitution.
Substituents of lower alkyl, as well as lower alkenyl or lower alkynyl are e.g. etherified or esterified hydroxy, such as lower alkoxy, phenyloxy and / or halogen, or optionally functionally modified carboxy, such as carboxy, esterified carboxy, e.g. Lower alkoxycarbonyl, amidated carboxy, e.g. Carbamoyl, N-mono-lower alkyl-carbamoyl or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl, or cyan.
In connection with the present invention, radicals and compounds denoted by "lower" preferably contain up to 7, in particular up to 4, acyl radicals up to 5 carbon atoms.
The general terms used in connection with the present invention have e.g. the following meanings:
Lower alkyl can be unbranched or, especially at the carbon atom, branched and is e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
Lower alkenyl contains one or more double bonds and is e.g. Allyl, 1- or 2-methylallyl or 3,3-dimethylallyl, while lower alkynyl e.g. Propargyl means.
Medalkkoxy is e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy or tert. -Butyloxy, also n-pentyloxy or neopentyloxy.
Halogen is especially chlorine or bromine, but can also be fluorine and iodine.
Lower alkoxycarbonyl is e.g. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, while N-lower alkyl and N, N-lower alkyl-carbamoyl e.g. Is N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl carbamoyl, N-ethyl-N-methyl-carbamoyl or N, N-diethyl carbamoyl.
Lower alkoxy lower alkyl is e.g. Methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, I-methoxy-2-propyl, 1-ethoxy-2-propyl or 1-ethoxy-2-butyl, where lower alkoxy is preferably from the linking carbon atom of the lower alkyl part by at least 2, usually 2 - 3 carbon atoms is separated.
Halogen lower alkyl is e.g. Fluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 2chloroethyl or 2-bromoethyl.
Carboxy lower alkyl is e.g. Carboxymethyl, 2-carboxyethyl or 1-carboxy-2-propyl, while lower alkoxycarbonyl-lower alkyl e.g. Is methoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonyl ethyl, 1-methoxycarbonyl-2-propyl, 1-ethoxycarbonyl-2-butyl, I-ethoxycarbonyl-3-butyl, 2-ethoxycarbonylethyl or l-ethoxycarbonyl-2-propyl.
Optionally N-substituted carbamoyl lower alkyl is e.g. Carbamoylmethyl, carbamoylethyl, I-carbamoyl-2-propyl, N-methylcarbamoylmethyl, N-ethylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-N-methylcarbamoylmethyl, 2-N-ethylcarbamoyl-ethyl, 2-Namoyl-ethyl, 2-N, N-dimethyl -Methylcarbamoyl-2-propyl or IN, N-dimethylcar bamoyl-2-propyl.
Cyan lower alkyl means e.g. Cyanomethyl, 1- or 2-cyanethyl, 3-cyanopropyl and 1-cyan-2-propyl.
Salts of compounds of formula I are acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts with suitable inorganic acids, e.g.
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic, such as aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, pyruvic acid, benzoic acid, anthranilic acid, 4-hydroxybenzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4-chlorobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, sulfanilic acid or cyclohexylamine sulfonic acid.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds and the salts are also to be understood as meaningful and appropriate, if appropriate, the corresponding salts or free compounds.
The compounds which can be prepared according to the invention can optionally be in the form of racemates or optical antipodes.
The new compounds of general formula I have valuable pharmacological properties; in particular, they have antidepressant effects, which can be demonstrated on the basis of corresponding pharmacological tests. These substances inhibit noradrenaline uptake, e.g. by inhibiting the emptying of norepinephrine in the rat brain caused by 3-hydroxy-4-methyl-a-methyl-phenethylamine [A. CARLSSON, H.
CORRODI, K. FUXE and T. HOEKFELT: Europ. J. Pharmacol. 5, 367 (1969) 1 after oral administration of 100 mg / kg. They also potentiate serotoninergic effects, which can be demonstrated by potentiating the head tremor induced by 5-hydroxytryptophan on the mouse after intraperitoneal administration of 3 to 100 mg / kg. In particular, these substances have an inhibition of serotonin uptake, as can be seen by inhibiting the emptying of serotonin caused by 2-hydroxy-4-methyl-a-ethyl-phenethylamine [A.
CARLSSON et al .: Europ. J. Pharmacol. 5, 357 (1969) 1 in the rat brain after oral administration of doses of 3 to 100 mg / kg.
These pharmacological properties characterize the new compounds and their pharmaceutically acceptable acid addition salts as antidepressants, which can be used in the form of pharmaceutical preparations for the treatment of various types of depression.
The invention relates in particular to the preparation of compounds of the formula I in which R is lower alkyl or propargyl, Y has the above meaning and Ar is phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or anthryl of the type indicated, where in each case phenyl or an aromatic ring of naphthyl or anthryl, if appropriate is substituted by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-mono-lower alkyl-carbamoyl, N, N-di-lower alkyl-carbamoyl, nitro or cyano, these substituents optionally being present 1, 2 or 3 times and either may be the same or different from one another, and nl, n2 and ns + n2 have the above meaning, and also of their acid addition salts,
especially pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The invention particularly relates to the preparation of compounds of the formula I in which R is lower alkyl having up to 4 carbon atoms or propargyl, and in which Y has the above meaning and Ar is phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, phenyl, naphthyl or the aromatic ring of tetrahydronaphthyl is optionally substituted by lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, N-lower alkylcarbamoyl or N, N-diniederalkylcarbamoyl, each lower alkyl having up to 4 carbon atoms, or substituted by halogen, trifluoromethyl, carbamoyl, nitro or cyano where these substituents are in each case optionally 1 or 2 times present and can either be the same or different, and nl, 112 and ni + n2 have the above meaning, and of their acid addition salts,
especially pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The invention relates in particular to the preparation of compounds of the formula I in which R is lower alkyl having up to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl or isopropyl, furthermore propargyl, and Ar means phenyl, naphthyl or 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl, which may be by lower alkyl, lower alkoxy, each having up to 4 carbon atoms, halogen, trifluoromethyl, carbamoyl, nitro or cyan are substituted at most twice, the substituents mentioned being aromatically bonded and optionally being present once or, in the case of lower alkyl, lower alkoxy and halogen, also twice and being identical or different from one another, Y, nl, 112 and 111+ 112 are as defined above, Y however, preferably oxygen and 111 + n2 together mean 3, and their acid addition salts,
especially pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The invention relates primarily to the preparation of compounds of the formula I in which R is lower alkyl, in particular methyl or propargyl, and Ar is phenyl, naphthyl or 5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl, phenyl preferably at most twice Lower alkyl, in particular methyl, lower alkoxy, in particular methoxy, or halogen, in particular chlorine, fluorine or bromine, can be substituted at most twice, or can be substituted by trifluoromethyl, where the substituents mentioned can be identical or different, and Y, nl, 112 and nl + 112 have the above meaning, but Y is preferably oxygen, nl and n2 together 3, and nl especially 1 and n2 2, and their acid addition salts, in particular pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The invention particularly relates to the preparation of 4- (3, 4-dimethylphenoxy) -1-methyl-3-piperidone and 4- (2,3-dimethylphenoxy) -1-methyl-3-piperidone, and their acid addition salts, in particular pharmaceutically acceptable ones Acid addition salts, and their hydrates.
The new compounds of the formula I are prepared according to the invention by using a compound of the formula
EMI3.1
wherein R, Ar, Y, nl, 112 and nl and 112 have the meaning given under formula I, oxidized.
The oxidation can be carried out, for example, using the Pfitzner and Moffat method, cf. J. Amer. Chem. Soc. 85, 3027 (1963) and 87, 5661-70 and 5670-78, especially 5675 (1965) using dimethyl sulfoxide and dicyclohexylcarbodiimide, e.g. in the presence of pyridine and trifluoroacetic acid, further by the method of Albright and Goldman, J. Amer. Chem. Soc. 89, 2416 (1967) using dimethyl sulfoxide and acetic anhydride, according to the method of Corey and Kim, J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972) using N-chlorosuccinimide and dimethyl sulfoxide, or by the Oppenauer method by reaction with aluminum tri-tert-butoxide in the presence of an excess of a ketone, such as acetone or cyclohexanone.
The starting materials of formula II can be obtained by methods known per se. For example, you can a compound of formula IIa
EMI3.2
wherein X represents an easily removable group such as the benzyloxycarbonyl or trichloroethoxycarbonyl group with an oxidizing agent such as a peroxide compound e.g.
Oxidize with hydrogen peroxide, in methylene chloride in the presence of trifluoroacetic anhydride to give the corresponding 3,4-epoxy compound, the latter subsequently with a compound of the formula IIb
Ar-Y-H (IIb), in which Ar and Y have the meaning given under formula I, then implement the group X bonded to the nitrogen atom, e.g. split off by hydrogenolysis or reduction and finally the hydrogen atom now on the nitrogen atom in a manner known per se, e.g.
by direct alkylation, by reaction with a lower oxoalkane, such as formaldehyde, in the presence of a reducing agent, such as formic acid, or in two stages by introducing a lower alkanoyl, such as the formyl group, and reduction by means of a complex hydride, such as lithium aluminum hydride, by a radical as defined Replace R.
Depending on the process conditions and starting materials, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts which are likewise encompassed by the invention, it being possible for the new compounds or salts thereof to be present as hemi-, sesqui or polyhydrates or in particular monohydrates thereof . Acid addition salts of the new compounds can be carried out in a manner known per se, e.g. by treatment with basic agents, such as alkali metal hydroxides, carbonates or bicarbonates or ion exchangers, into the free compounds and, in turn, if these contain acidic substituents, such as phenolic hydroxyl groups or carboxyl groups, with suitable strong basic substances into salts with bases.
On the other hand, free bases obtained can be mixed with organic or inorganic acids, e.g. form with the abovementioned acids, acid addition salts. For the production of acid addition salts and salts with bases, in particular those acids and bases are used which are suitable for the formation of pharmaceutically acceptable salts.
These or other salts, especially acid addition salts of the new compounds, e.g. Picrates or perchlorates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating and cleaning them, and releasing the bases from the salts.
Depending on the choice of starting materials and procedures, the new compounds can also be in the form of optical antipodes or racemates or, if they contain at least two asymmetric carbon atoms, as racemate mixtures.
Racemic mixtures obtained can, due to the physicochemical differences of the diastereoisomers, in a known manner, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization, separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) racemates.
Racemates obtained can be broken down into the antipodes by methods known per se, e.g. by recrystallization from an optically active solvent, by treatment with suitable microorganisms or by reaction with an optically active substance, in particular acid, which forms salts with the racemic compound, and separation of the salt mixture obtained in this way, e.g. due to different solubilities, into the diastereomeric salts, from which the free antipodes can be released by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid, O, O'-Di-p-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. The more effective of the two antipodes is advantageously isolated.
The invention relates to those embodiments of the process in which a starting material is formed under the reaction conditions or in which a reaction component is optionally in the form of its derivatives, such as salts.
For the implementation of the reactions according to the invention, those starting materials are expediently used which lead to the groups of end products which were particularly mentioned at the outset and in particular to the end products which have been specifically described or highlighted. Starting materials that are in the cis or trans configuration result in the same end products in the oxidation according to the invention.
The new connections can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which are used for enteral, e.g.
oral or rectal, or suitable for parenteral administration and contain a therapeutically effective amount of the active ingredient, optionally together with pharmaceutically acceptable excipients, where the excipients can be inorganic or organic, solid or liquid. Thus, tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient, i.e. a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and / or lubricants, e.g. Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Tablets can also contain binders, e.g.
Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colorants, flavors and sweeteners. The new pharmacologically active compounds can also be used in the form of parenterally administrable preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these e.g. in lyophilized preparations which contain the active substance alone or together with a carrier material, e.g. Mannitol, can be prepared before use. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or adjuvants, e.g.
Preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, can contain further pharmacologically active substances, are used in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating, coating, solution or lyophilization processes, and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient.
The dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age and / or individual condition. The daily doses for oral administration are between approximately 0.5 mg / kg and approximately 50 mg / kg, for warm-blooded animals weighing approximately 70 kg, in particular between approximately 0.05 and approximately 3.0 g.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
2.0 g (0.0085 mol) of trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylphenoxy) -l-methyl-piperidine together with 6.0 g (0.03 mol) of dicyclohexylcarbodiimide and 0.745 g (0.094 Mol) pyridine dissolved in 20 ml of dry dimethyl sulfoxide. The mixture is cooled to 0 "with an ice-water bath and 1.6 g (0.014 mol) of trifluoroacetic acid are added. The cooling bath is then removed and the white suspension is stirred at room temperature for 3 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is mixed with Dilute 100 ml of methylene chloride and dropwise a solution of 2.5 g (0.03 mol) of oxalic acid in 10 ml of methanol After the evolution of gas has ended, the reaction mixture is cooled to 0 in an ice-water bath, diluted with 400 ml of water and the filtered out precipitated dicyclohexylurea.
The aqueous phase of the filtrate is made alkaline with concentrated aqueous ammonia solution and extracted three times with 150 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed several times with water, dried over sodium sulfate and concentrated to about 1/4 of the volume in a water jet vacuum. The solution is then acidified with ethereal hydrogen chloride solution and evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in a little water and crystallized with acetone, giving the 1-methyl-4- (3, 4-dimethylphenoxy) -3-piperidone hydrate hydrochloride of mp 123-1250.
The starting material can be prepared as follows: a) 83.1 g (1 mol) of 1,2,5,6-tetrahydropyridine are dissolved in 300 ml of benzene. 83 g of sodium hydrogen carbonate are introduced into this solution, the mixture is cooled to 0 under a nitrogen atmosphere and 332 ml of a 50% solution of benzyl chloroformate in toluene (1 mol) are added dropwise at this temperature within one hour. The reaction mixture is stirred for a further 2 1/2 hours at 0 and then poured onto 1.5 liters of ice water.
The benzene phase is separated off, the aqueous phase is shaken out three times with 250 ml of methylene chloride; then the combined organic phases with l-n. Hydrochloric acid, then washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum. The oily residue is distilled in a high vacuum and provides the I-carbobenzyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridine with a boiling point of 102-1130 / 0.01 mm Hg.
b) 108.5 g (0.5 mol) of l-carbobenzyloxy-l, 2,5,6-tetrahydropyridine are dissolved in 1000 ml of dichloroethane and in portions with 182 g (0.9 mol) of 85% m-chlorine -perbenzoic acid added. The slightly exothermic reaction is kept at room temperature with a water bath. After the addition has ended, the reaction mixture, in which a white suspension forms, is stirred for a further 48 hours at room temperature, the precipitated m-chloro-benzoic acid is filtered off, the filtrate successively with saturated sodium carbonate solution, then with iron (III) sulfate solution, then with 0.1-n. Sodium hydroxide solution and finally washed with water, the organic phase dried over sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum.
The 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidine remaining as a yellowish oil is spectroscopic and thin-layer chromatographic uniform and can be used for further reactions without further purification. When this compound is distilled under high vacuum at the boiling point 145-146 / 0.4 mm Hg, some decomposition occurs.
c) 116.5 g (0.5 mol) of 3,4-epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidine together with 122 g (1 mol) of 3,4-dimethylphenol and 500 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution (1 mol) dissolved in 2000 ml of acetonitrile.
The reaction mixture is heated under reflux for 7 hours, then cooled to room temperature and concentrated in a water jet vacuum to about 1/3 of the volume. The solution is then diluted with 2000 ml of water, shaken 3 times with 300 ml of methylene chloride each time, the organic phase with 2-n. Sodium hydroxide solution, then washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum. A mixture of trans-3-hydroxy- (3, 4-dimethylphenoxy) -l-carbobenzyloxy-piperidine and trans-4-hydroxy-3- (3, 4-dimethylphenoxy) -1-carbobenzyloxy-piperidine is obtained as a yellowish residue Oil.
The two isomers are separated by column chromatography on silica gel using benzene with a gradually increasing addition of ethyl acetate as the eluent, the first main fraction and main product being trans-3-hydroxy-4- (3, 4-dimethylphenoxy) -l -carbobenzyloxy-piperidine and finally isolated after mixed fractions pure trans-4-hydroxy-3- (3 4-dimethyl-s-henoxy) -l-carbobenzyloxy-piperidine. Both isomers are obtained as pale yellow oils.
d) 71.8 g (0.2 mol) of trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylphenoxy) -l-carbobenzyloxypiperidine are dissolved in 1000 ml of methanol and in the presence of 5.0 g of a 5% hydrogenated against palladium-on-carbon catalyst at normal pressure and room temperature. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off using diatomaceous earth and the filtrate is evaporated in a water jet vacuum. The crude base crystallized from methanol ether and gave the trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylphenoxy) piperidine of mp 125-127. The neutral fumarate prepared from it with fumaric acid crystallizes from ethanol ether; M.p. 175-177.
e) 8.85 g (0.04 mol) of trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylphenoxy) piperidine are dissolved in 20 ml of formic acid and treated with 10 ml of a 35% strength aqueous formaldehyde solution .
The mixture is heated to 80 "for 4 hours and then evaporated after cooling in a high vacuum.
The residue is dissolved in 100 ml of methanol and with an approx. 6-n. Acidified solution of hydrogen chloride in ethanol.
The solvent is evaporated in a water jet vacuum, the oily residue is dissolved in 300 ml of water and extracted twice with 50 ml of methylene chloride. The aqueous phase is concentrated with. Sodium hydroxide solution made strongly alkaline, then extracted 3 times with 100 ml of methylene chloride. The organic phase is washed once with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a water jet vacuum. The remaining oil is dissolved in an excess of ethanolic hydrogen chloride solution and the hydrochloride is precipitated with ether, giving amorphous trans-3-hydroxy4- (3,4-dimethyl-phenoxy) -1-methyl-piperidine hydrochloride.
Example 2
Analogously to the procedure described in Example 1, from 1.7 g (0.0072 mol) of trans-3-hydroxy-4- (2,3-dimethylphenoxy) -l-methyl-piperidine, 5.1 g (0 , 0247 mol) dicyclohexylcarbodiimide, 0.63 g pyridine and 1.36 g trifluoroacetic acid in 20 ml dry dimethylsulfoxide the 1; methyl-4- (2,3-dimethylphenoxy) -3-piperidone hydrate hydrochloride as a crystalline substance from M.p. 138-140 (decomposition).
The starting material is prepared as follows: a) Analogously to the procedure described in Example 1c), 3,4-epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidine and 53.8 g (0.42 mol.) Are obtained from 50 g (0.21 mol) ) l, 2,3-dimethyl-phenol the trans-3-hydroxy-4- (2,3-dimethylphenoxy) -l-carbobenzyloxy-piperidine as a brownish oil.
b) The hydrogenation carried out analogously to Example ld) with 50.8 g (0.143 mol) of this product gives trans-3-hydroxy -4- (2,3-dimethylphenoxy) piperidine. The base is crystallized from methanol ether, mp. 127-129 and, by reaction with fumaric acid, yields a neutral fumarate, mp. 176-178, which crystallizes from methanol ether.
c) Analogous to the procedure described in Example le), 5.6 g (0.025 mol) of trans-3-hydroxy-4- (2,3-dimethylphenoxy) piperidine is converted into trans-3-hydroxy by reaction with formaldehyde and formic acid -4- (2,3-dimethylphenoxy) -l-methyl-piperidine obtained as an amorphous foam. By treating the base with an approx. 6-n. Solution of hydrogen chloride in ether gives an amorphous hydrochloride.