DE2243143A1 - THERAPEUTICALLY EFFECTIVE NEW AMINO ALCOHOLESTERS AND THEIR SALT AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME - Google Patents
THERAPEUTICALLY EFFECTIVE NEW AMINO ALCOHOLESTERS AND THEIR SALT AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAMEInfo
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Description
THERAPEUTISCH WIRKSAME NEUE AMINOiLKOHOLESTER UND IHRE SALZE UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DBHSISIjHENTHERAPEUTICALLY EFFECTIVE NEW AMINO IOLESTERS AND THEIR SALT AND METHOD OF MANUFACTURING DBHSISIjHEN
Die Erfindung betrifft therapeutisch wirksame neue Aminoalkoholenter und ihre Salze; näher bezeichnet bezieht sich die Erfindung auf neue Aminoalkoholesiter der allgemeinen FormelThe invention relates to therapeutically effective new amino alcohols and their salts; referred to in more detail the invention relates to new amino alcoholsiter general formula
Ro R1 Ir) Ro R 1 Ir)
Γ IΓ I
X - GH}- (CHo)n - CH - O - C - YX - GH} - (CHo) n - CH - O - C - Y
IiIi
O A 27-67/129 alt. /FneO A 27-67 / 129 old. / Fne
30ÖÖ1S712S930ÖÖ1S712S9
.BAD ORIGINAL.BAD ORIGINAL
und auf ihre LJnI z.e der al I /;(<ino:i nonand on their LJnI z.e der al I /; (<ino: i non
H, Ro H1 H, Ro H 1
^1 l »^ 1 l »
^X- CH - (CILjn - (.JII -D-C-Y (H)^ X- CH - (CILj n - (.JII -DCY (H)
und Verfahren zu ihrer Hern teil lung.and procedures for their development.
In den Formeln (I) und (II) bezeichnet
η eine ganze Zahl von 1 bin 4;
R1 ein Waaaeratoffafcom, eine geradkettige odor /nrv.we.Lgtn
niedere Alkyl- oder Alkony!gruppeIn the formulas (I) and (II), η denotes an integer of 1 to 4;
R 1 is a Waaaeratoffafcom, a straight-chain odor /nrv.we.Lgtn lower alkyl or alkony! Group
R2 ein Waaaeratoffatom, eine geradkettige odor vor/iweigto
niedere Alkyl-, oder ALkenylgruppe oder oltio rhony.L-gruppe;
Rt ein Waaaerstoffatom, eine geradkettig«) udor vni"/.we.tgto
Alkyl- oder Alkenylgruppo, oder eine Ben.zylgruppe;
eine mit der allgemeinen FormelR 2 is a Waaaeratoffatom, a straight-chain or before / iweigto lower alkyl, or ALkenyl group or oltio rhony.L group;
Rt is a hydrogen atom, a straight-chain ") udor vni" /. We.tgto alkyl or alkenyl group, or a benzyl group; one with the general formula
vrvr (ml(ml
gekennzeichnete Aminogruppo, wobei in dor Formel. I JIl) die Subatituenten R. und 1L· je eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe oder R* und Rc »olsiummen eine Alkylengruppe odor eine mit einem Sauerstoffatom unterbrochene aliphalinehe Kohlenwasuertitot'fgruppe» oder eine 4-Hydroxy-4-p-chl orphenylpiperidinogrupipo dor Formelmarked amino group, where in dor formula. I JIl) the subatituents R. and 1L each a lower alkyl, Cycloalkyl or alkenyl group or R * and Rc »olsiummen an alkylene group or one with an oxygen atom interrupted aliphaline hydrocarbons group » or a 4-hydroxy-4-p-chlorophenylpiperidino dor formula
(IV)(IV)
oder eine 4-p-ChlorphenyJ tetrahydropyridinogruppo deror a 4-p-chlorophenyJ tetrahydropyridino group
309815/1259309815/1259
Formelformula
Cl (V)Cl (V)
oder eine 4-Acetoxylididylpipera·/,! no/i;ruppe der Pormolor a 4-acetoxylidylpipera · / ,! no / i; group of Pormol
GIIGII
(VI)(VI)
ν / f- Ii \ /ν / f- Ii \ /
Y eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl- oder Halogenalkylgruppe, eine Phenylgruppe odor eine einfach oder mehrfach mit Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, ADu)Xy-, Methylendioxy-, Phenoxy-, Nitro- odor TrIf l'.ioroniofchylgruppen aubatiuierte Phenylgruppe, eine AlkoxybenHylgruppe oder eine Xanthenylgruppe;Y is a straight-chain or branched lower alkyl or haloalkyl group, a phenyl group or a simple one or several times with alkyl, halogen, hydroxy, ADu) Xy, methylenedioxy, phenoxy, nitro or trifl'.ioroniofchyl groups substituted phenyl group, an alkoxybenyl group or a xanthenyl group;
Z einen therapeutisch annehmbaren anorganinchon oder organischen
Säurerest,
wobeiZ a therapeutically acceptable inorganic or organic acid residue,
whereby
(1) wenn R. und Rc eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, -luopropyl- oder Butylgruppe, und Y eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-·, Phenyl- oder einfach oder mehrfach oubntituierto NiIrophenylgruppe bedeuten, dann muß R^ eine .Itiopropyl-, elne geradkettige oder verzweigte, bei beliebiger Stolle angeknüpfte Butylgruppe, eine Allyl-, Methallyl- oder Phenylallylgruppe, während R2 eine geradkettige oder verzweigte, bei beliebiger Stelle angeknüpfte Butylgruppe, eine Allyl-, Methally-, Phenylallyl-, Phony1~ gruppe sein, bzw.(1) if R. and Rc denote a methyl, ethyl, propyl, luopropyl or butyl group, and Y denote a methyl, ethyl, propyl, phenyl or mono or poly-substituted phenyl group, then R. ^ an .Itiopropyl, elne straight-chain or branched butyl group attached at any point, an allyl, methallyl or phenylallyl group, while R 2 is a straight-chain or branched butyl group attached at any point, an allyl, methally, phenylallyl, Phony1 ~ group, resp.
(2) wenn R4 und Rc eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, η eine ganze Zahl von 1 oder 2, R-. ein Wasaerstoffatom, eine geradkettig^ oder verzweigte Alkyl- oder Alkeny!gruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige »der Verzweigte Alkyl- oder Alkenyl-(2) when R 4 and Rc are methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl groups, η is an integer of 1 or 2, R-. a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl or alkenyl group and R 2 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl or alkenyl group
309815/1250 BAD 309815/1250 BAD
2243H32243H3
gruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, dann muss Y eine Isopropyl-, 2-Methylisopropyl, eine einfach oder mehrfach substituierte Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Methylendioxy-, Phenoxy-, Trifluoromethylphenylgruppe sein, bzw.group or a phenyl group, then Y must be an isopropyl, 2-methylisopropyl, a simple or polysubstituted alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, methylenedioxy, phenoxy, trifluoromethylphenyl group be, or
(3) wenn R1, und R1- eine Butyl en-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-gruppe, Y eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Phenylgruppe, eine einfach oder mehrfach substituierte Alkylhalogen-, Hydroxyalkoxy-, Methylendioxy-, Phenoxy-, Nitro- oder Trifluoromethyl-Phenylgruppe und(3) if R 1 , and R 1 - a butylene (1,4), pentylene (1,5), 3-oxapentylene (1,5) group, Y is a methyl, ethyl , Propyl, butyl, isobutyl, phenyl group, a mono- or polysubstituted alkylhalogen, hydroxyalkoxy, methylenedioxy, phenoxy, nitro or trifluoromethylphenyl group and
a, R,, Rp je ein Wasserstoffatom bedeuten, oder b^ R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei R2 eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Phenylgruppe bezeichnet, so muss η eine ganze Zahl von 2 bis 4 sein, bzw.a, R ,, Rp each denote a hydrogen atom, or b ^ R 1 denotes a hydrogen atom, where R 2 denotes a straight-chain or branched lower alkyl or alkenyl group or a phenyl group, then η must be an integer from 2 to 4, or .
(4) wenn R^ und R,- eine Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Pentylen- -(1,5)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-gruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe und Y eine Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Phenyl-, 2,4-Dichlorphenyl- oder 2,5-Diohlorphenyl- oder Trichlorphenylgruppe bedeuten, so muss η eine ganze Zahl von 2 bis 4 sein, bzw.(4) when R ^ and R, - a methyl, ethyl, butyl, pentylene - (1,5) -, 3-oxapentylene- (1,5) group, R 1 is a hydrogen atom or a methyl group, Rg is a hydrogen atom or a phenyl group and Y is a methyl, ethyl, butyl, phenyl, 2,4-dichlorophenyl or 2,5-diochlorophenyl or trichlorophenyl group, η must be an integer from 2 to 4, respectively.
(5) wenn Y eine Xanthenylgruppe bedeutet und(5) when Y is a xanthenyl group and
a.^ R^ und Rc einander gleich sind und eine Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe bedeuten,
oder
b^ Rj+ und Rc gemeinsam eine Butylen-(1,4)-, Pentylen- a. ^ R ^ and Rc are the same and represent a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group, or
b ^ Rj + and Rc together a butylene- (1,4) -, pentylene-
-(I#5)- oder >-Ox.apentylen-(1,5)-gruppe bedeuten, so muss R1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-i Allyl-, Methallyl-, oder PhenylalIyIgruppe, während v R2 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, Methallyl-, Phenylallyl- oder Phenylgruppe sein.- (I # 5) - or> -Ox.apentylen- (1,5) group mean, R 1 must be a methyl, ethyl, propyl, isopropyl-i-allyl, methallyl, or phenylalyl group, while v R 2 can be a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, allyl, methallyl, phenylallyl or phenyl group.
Die durch die Formel (II) gekennzeichneten SalzeThe salts characterized by the formula (II)
- 4 309815/1259 - 4 309815/1259
können teile die Säür'jadil i I,i mi;iaalze dor Verbindung von der allgemeinen Fortfiel (Γ) mi.I; anorganischen Säuren (21. B. mit Salzsäure, Broinw.-uriojMl.offtiauro·, SehwefVhiHuro odor Phosphorsäure) oder mit orr.nnl nchen Sauren (z. B. mit Esnigsäure, Zitronensäure, Mnlel.nnäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure)» die in den angewandten therapeutischen Mengen keine toxische Wirkung ausüben, und teiln die qimlernären Salze der Verbindung (I) mit Verbindungen der allgemeinen Formel R^-HaI (XVIII) sein, wobei R^ die oben angeführte Bedeutung hat, und Hai ein Halogenatom bezeichnet, darstellen.can share the acidic salts i I, i mi; iaalze dor connection of the general continuation (Γ) mi.I; inorganic acids (21. B. with hydrochloric acid, Broinw.-uriojMl.offtiauro ·, SehwefVhiHuro odor Phosphoric acid) or with orr.nnl nchen acids (e.g. with acetic acid, Citric acid, maleic acid, tartaric acid or succinic acid) » those in the therapeutic amounts applied do not exert toxic effects, and participate the qimlerarians Salts of the compound (I) with compounds of the general Formula R ^ -HaI (XVIII), where R ^ the above Has meaning, and Hai denotes a halogen atom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) verfügen über eine therapeutisch wertvolle gefäßerweiternde (Antichollnerg-) und oberflächliche anäathetisehe Wirkung.The compounds of the general formula (I) and (II) have a therapeutically valuable vasodilator (Antichollnerg-) and superficial anaathetic Effect.
Besondere vorteilhafte Repräsentanten der den Gegenstand vorliegender Erfindung bildenden neuen Verbindungen
sind dis unten angeführten Derivate: als koronarerweiternde Mittel:
1-^JT—»-(.2 '-Fluorbenzoyloxy ) -propyl/-4-(4'-chlorphenyl)-Particularly advantageous representatives of the new compounds forming the subject of the present invention are the derivatives listed below: as coronary dilatants:
1- ^ JT - »- (. 2 '-Fluorobenzoyloxy) -propyl / -4- (4'-chlorophenyl) -
-Δ -tetrahydropyrldin-hydrochlorid (1)-Δ -tetrahydropyrldine hydrochloride (1)
3-Heptamethylenimino-l-propanolxanthen-9'-karboxylat-3-heptamethyleneimino-l-propanolxanthene-9'-carboxylate-
-hydrochlorid (2-)hydrochloride (2-)
4-Heptamethyleniinino-l-butanolxanthen-9 '-karboxylat- -hydrochlorid (3)4-heptamethyleneinino-l-butanolxanthene-9 '-carboxylate- hydrochloride (3)
3-Heptamethyleniminobutylxanthen-9-karboxylat-3-heptamethyleneiminobutylxanthene-9-carboxylate
-hydrochiorld (4)-hydrochiorld (4)
3-Phenyl-3-heptamethyleniminopropylxanthen~9~karboxylat-3-phenyl-3-heptamethyleneiminopropylxanthene ~ 9 ~ carboxylate-
-hyd ro chiorid (5)-hyd ro chloride (5)
3-(4-Acetoxylididp-piperazinyl)-propyl-3-methoxybenzoat-3- (4-Acetoxylididp-piperazinyl) -propyl-3-methoxybenzoate-
-dihydrochlorid ' * ■ (6)-dihydrochloride '* ■ (6)
3-(N-0yclohexyl-N-3-phenylpropen-2-yl)-aminopropyl-3- (N-cyclohexyl-N-3-phenylpropen-2-yl) -aminopropyl-
-3»4»5~trimethqxybenzoat-hydrochlorid . (7) .als oberflächlich anästhesierende Mittel: 3-Heptamethylenirainopropylxanthen-9-carboxylat--3 »4» 5 ~ trimethoxybenzoate hydrochloride. (7) as a superficial anesthetic agent: 3-heptamethyleneirainopropylxanthene-9-carboxylate
.,.. _ 5 -BADORlGINAt 300815/1253., .. _ 5 -BADORlGINAt 300815/1253
6 2243H3 6 2243H3
-hydrochlorid (θ)hydrochloride (θ)
J-Heptamethyleniminopropyl-2 ' -j odb en ζ υ at-hydrochlorid (9) l"~Zj -(2--Pluorbeazoyloxy )-propyl7"-4-(4'-chlorphenyl )- -A3'4-tetrahydropyridln-hydrochlorid (1O) 3-Heptamethyleniraino-l-(2 *-fluorbenzoyloxy)-propan-J-Heptamethyleneiminopropyl-2 '-j odb en ζ υ ate hydrochloride (9) l "~ Zj - (2 - Pluorbeazoyloxy) -propyl7" -4- (4'-chlorophenyl) - -A 3 ' 4 -tetrahydropyridln- hydrochloride (1O) 3-Heptamethyleniraino-l- (2 * -fluorbenzoyloxy) -propane-
-hydrochlorid ■ (ll)hydrochloride ■ (ll)
Die pharraakologiachen Kennwerte der oben angeführten neuen Verbindungen werden in bezug auf ihre koraa ar erweiternde Wirkung mit denen des in der TherapieThe pharmacological parameters of the above new connections will be made in terms of their koraa ar expanding effect with those of the therapy
bisher erfolgreich angewandten Peraantina, in bezug auf ihre oberflächlich anästhesierende Wirkung mit denen dea Cocaina und in bezug auf ihre peripheriache gefäßerweiternde Wirkung mit denen des Papavarina verglichen. Die in Spalte 1 der Tabellen angegebenen Zahlemverte beziehen sich auf die in der obigen Liste nach den Namen der Verbindungen in Klammern angeführten gleichen Zahlen. Die koronarerwelternde Wirkung wurde nach Langendorf f auf iaoliertem Rattenherz untersucht (Vanremoortere, E. et al.: Arch. int. Pharmacodyn. 9£t 466, 1953). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Die Erhöhung de3 Durchflu3aea bezeichnet das Maß der Gefäßerweiterung.Peraantina, which has been used successfully so far, is compared with that of dea Cocaina in terms of its superficial anesthetic effect and with that of Papavarina in terms of its peripheral vasodilating effect. The number values given in column 1 of the tables relate to the same numbers given in brackets in the above list after the names of the compounds. The coronary welfare effect was investigated according to Langendorf f on an isolated rat heart (Vanremoortere, E. et al .: Arch. Int. Pharmacodyn. 9 £ t 466, 1953). The results are given in Table 1. The increase in the flow rate denotes the degree of vasodilatation.
30Ö81611*6930Ö81611 * 69
2243-142243-14
Diirchfluntjog,
■$> . - KrHtJh urif 1 ; dn.g
Diirchfluntjog,
■ $>. -
DtMiO An / '. OwaiiiHn
DtMiO
32,4 .11.8
32.4.
15
50.5
15th
50
53,721.6
53.7
50 b ■
50
33,0
58,130.8
33.0
58.1
15
505
15th
50
24.3
44.521.4
24.3
44.5
1515th
5050
64,231.6
64.2
5050
64/)35.9
64 /)
50 5
50
Die oberflächlich anästhesierende Wirkiin,· wurde auf der Hornhaut von Hauen untersucht (Schnitt», H.Ti.« Loevenhat, S.S.: J. Pharm. Bxp. Thor., £4, 159 /I1KIl)/). Die anäatheoierende Aktivität der 0,5'^-ißon Lösungoi» ist in Tabelle 2 epulchtlich.The superficial anesthetic agent was examined on the cornea of Hauen (section ", H.Ti." Loevenhat, SS: J. Pharm. Bxp. Thor., £ 4, 159 / I 1 KIl) /). The anaheoatheo activity of the 0.5% ion solution is shown in Table 2.
TabolIo 2TabolIo 2
Ve rtfVer rtf
M1 nu tonM1 nu ton
BAD ORIGtIvJAt,,,.».., ΛΛ«BAD ORIGtIvJAt ,,,. ».., ΛΛ «
·'·■ Γ;'*ίίΊ\' "Jf ν*ϊ· '· ■ Γ;' * ίί Ί \ ' "Jf ν * ϊ
Die peripheriiJ'.ihü tfefäUerwnl l.nn.d'j Wirkung wurde
auf der Arterie den Hintonlminn (n. i'oinoral to) vom Hund
untersucht. Die bei intravenösen und Intraarteriellen Verabreichungen
beobachteten prozentualen Erhöhungen des arteriellen
Blutatromea sind in Tabelle 3 angegeben. Bei der intravenösen Verabreichung wurde boi jeder Verbindung 5 %
der LDcQ-Do'ae (der bei 50 % der Verauchatiere letalen Dooe),
während bei der intraarteriellen Verabreichung 1 % der LDc0*
Dose verwendet.
Tabelle 3The peripheral effect was examined on the artery of the Hintonlminn (n. I'oinoral to) of the dog. The percentage increases in arterial blood atromea observed with intravenous and intra-arterial administrations are shown in Table 3. For intravenous administration boi of each compound was 5% of the LDcQ-Do'ae (the lethal in 50% of Verauchatiere dooe), while 1% of the used LDc 0 * Dose in intra-arterial administration.
Table 3
Verbindung Durchflußerhöhung* % i.v. i.a.Connection flow increase * % ivia
Verabreichungadministration
Papaverin 93 320Papaverine 93 320
10 194 20010 194 200
11 175 26211 175 262
Aus den Verauchsangaben geht hervor, daß von den nach dem erfindungagemäßen Verfahren hergestellten Verbindüngen die in den Tabellen angeführten Derivate in bezug auf Wirksamkeit vorteilhafter aind ala die in der Praxis verwendeten und ala Vergleich dienenden Referenzverbindungen. Die in den Tabellen nicht angeführten jedoch erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verfügen über ähnliehe pharmakologische Eigenschaften.From the verifications it can be seen that of the compounds produced by the method according to the invention the derivatives listed in the tables are more advantageous in terms of effectiveness than those in practice reference compounds used and used for comparison. The compounds not listed in the tables but prepared according to the invention have similar properties pharmacological properties.
Die neuen, therapeutisch wirksamen Aminoalkoholester der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze der allgemeinen Formel (il) können nach irgendwelche der an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. auf aöl ehe Weise, daß manThe new, therapeutically effective amino alcohol esters of the general formula (I) and their salts of the general formula (II) can according to any of the per se known methods are produced, e.g. B. on aöl marriage Way that one
a/ einen Halogenalkohol der allgemeinen Formela / a halogen alcohol of the general formula
Ϊ2 ι1 Ϊ 2 ι 1
Hai - OH - (0H2)fl - CH - OH (VIII)Shark - OH - (0H 2 ) fl - CH - OH (VIII)
wobei die Symbole n, R, und R2 die vorangehend angegebenewhere the symbols n, R, and R2 are those given above
3 Ü 9 8 1 5 / 1 2 5 9 BAP ORIGINAL■■■-, 3 nights 9 8 1 5/1 2 5 9 BAP ORIGINAL ■■■ -,
Bedeutung haben, und HaJ. «in Ilalogomiiom boaeichnet» mit einem sekundären Amin der allgemeinen FormelHave meaning, and HaJ. «In Ilalogomiiom boaeichnet» with a secondary amine of the general formula
R HN (IX)R HN (IX)
wobei R, und R,- die vorangehend angegebene Bedeutung haben, oder mit 4-p-Chlorphenyltetrahydropyridin d_er Formelwhere R, and R, - the meaning given above have, or with 4-p-chlorophenyltetrahydropyridine d_er formula
»-CI (Xl)»-CI (Xl)
oder mit 4-Acetoxylididopiperazin der Formelor with 4-acetoxylididopiperazine of the formula
HN % - OH2 -C-NH-C λ) (XIl)HN% - OH 2 -C-NH-C λ ) (XIl)
N / IiN / Ii
reagieren läßt, und die auf diese Weise erhaltene Aminoalkohole der allgemeinen Formellets react, and the amino alcohols of the general formula obtained in this way
R2 V R 2 V
r 1r 1
X-CH- (CHg)n - CH - OH (XIII)X-CH- (CHg) n - CH - OH (XIII)
wobei n, R^ und Rg die vorangehend angegebene Bedeutung haben, und X eine Gruppe der allgemeinen Formeln (III)* (V) oder (VI) bedeutet, mit einer reaktionsfähigem Deri~ vat einer Carbonsäure der allgemeinen Formelwhere n, R ^ and Rg have the meaning given above have, and X is a group of the general formulas (III) * (V) or (VI), with a reactive derivative vat a carboxylic acid of the general formula
Y - COOH (VIl)Y - COOH (VIl)
wobei Y die vorangehend angehobene Bedeutung hat, reagio-where Y has the meaning raised above, reactio-
303815/12
SÄÖ ORfGINAt303815/12
SÄÖ ORfGINAt
10 2243U3 10 2243U3
ren läßt, oderren lets, or
b) ein Halogenamin der allgemeinen Formelb) a haloamine of the general formula
R2 R1 R 2 R 1
X-CH- (CHg)n - CH - Hal (XIV)X-CH- (CHg) n - CH - Hal (XIV)
wobei n, R, , R2* X und Hai die vorangehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII)» wobei Y die vorangehend schon angegebene Bedeutung hat» reagieren läßt, oderwhere n, R,, R 2 * X and Hai have the meaning given above, can react with a carboxylic acid of the general formula (VII) "where Y has the meaning already given", or
c) einen Halogenalkylester der allgemeinen Formelc) a haloalkyl ester of the general formula
ι2 > ι 2 >
Hal -OH-(CH2 Jn-CH-O-C-Y (XV) » 0Hal -OH- (CH 2 J n -CH-OCY (XV) »0
irobei n» B, , R2, Y und Hai die vorangehend angegebene Bedeutung haben, mit einen sekundären Amiη der allgemeinen Formel (IX), wobei R* und R,- die vorangehend angegebene Bedeutung haben, oder mit 4-Hydroxy-p-chlorphenylpiperidin der Formelirobei n »B,, R 2 , Y and Hai have the meaning given above, with a secondary Amiη of the general formula (IX), where R * and R, - have the meaning given above, or with 4-hydroxy-p- chlorphenylpiperidine of the formula
(I) 25(I) 25
oder mit 4-Chlorphenyltetrahydropyrldin der Formel (XI )·
oder mit 4-Acetoxylididopiperazin der Formel (XII) reagieren
läßt, oder
d) einen Acrylsäureester der allgemeinen Formelor with 4-chlorophenyltetrahydropyrldine of the formula (XI) or with 4-acetoxylididopiperazine of the formula (XII), or
d) an acrylic acid ester of the general formula
R2 - CH = CH - C ^ (XVIR 2 - CH = CH - C ^ (XVI
wobei R2 die vorangehende Bedeutung besitzt* und Rn einewhere R 2 has the preceding meaning * and Rn has one
«ι«Ι
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309815/1259309815/1259
'43143'43143
niedere Alkylgruppe bedeutet» mit oirinin unkuinIHrfui Amin der allgemeinen Formel (IX), wobol JR^ nrirj Hl} die vor/mgo* hend angegebene Bedeutung haben, ro u/r, I neon IHOi, und den erhaltenen Aminocarbonsäureester der nll/iomelnon FormelLower alkyl group means »with oirinin unkuinIHrfui amine of the general formula (IX), whereby JR ^ nrirj H l} have the meaning given above, ro u / r, I neon IHOi, and the resulting aminocarboxylic acid ester of the nll / iomelnon formula
R2 OR 2 O
X - CH - CHo - -O <i (XVII)X - CH - CHo - -O <i (XVII)
L2 L 2
wobei R2 und Ra die oben angegebene Bedeutung haben» während X eine Aminogruppe der allgemeinen formel (III) bezeichnet, reduziert» aodann den auf diese Weise erhaltenen Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XlIl), wobei R2 die vorangehend angegebene Bedeutung hat, η eine ganze Zahl» R1 ein Wasserstoffatom, und X die Aminogruppe der allgemeinen Formel (Hl) bedeutet, mit einem reaktion.!- . fähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII) wobei Y die oben erwähnte Eedeutung hat, reagieren läßt, und von der auf solche Weine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Welse herstellt und das Produkt nötigenfalls in ein anderes Salz cd er quaternärea Salz umsetzt.where R 2 and Ra have the meaning given above, while X denotes an amino group of the general formula (III), then reduces the amino alcohol of the general formula (XIII) obtained in this way, where R 2 has the meaning given above, η a integer »R 1 is a hydrogen atom, and X is the amino group of the general formula (Hl), with a reaction.! -. capable derivative of a carboxylic acid of the general formula (VII) where Y has the meaning mentioned above, can react, and from the compound of the general formula (II) obtained on such wines, the compound of the general formula (I) in known catfish and If necessary, the product converts into another salt such as quaternary salt.
Alternative a) des erfindungsgeniäßen Verfahrens wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei Alkohole, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe oder aromatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel dienen können. Nach einer besonders vorteilhaften Aunführungsform dieser Alternative wird die Reaktion in einem äthanolischen Medium auf solche Weise durchgeführt, daß man Säürebindungsmittel wie z.B. Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate oder überschüssige Amin zur Bindung der in der Reaktion des Halogenalkohois der allgemeinen Formel (VIII) mit dem Amin ,der allgemeinen· Formel (IX), oder mit 4-p^hlorp.henylte.trahydröpyridin (Xl) oder mit 4-AcDtoxylldldoplperazin (XIl) freigesetzten Säure ver-Alternative a) of the inventive method is carried out in a solvent, using alcohols, chlorinated aromatic hydrocarbons or aromatic Hydrocarbons can serve as solvents. According to a particularly advantageous embodiment of this alternative the reaction is carried out in an ethanol medium in such a way that acid binding agents such as alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates or excess amine to bind the in the reaction of the haloalcohol of the general Formula (VIII) with the amine, the general formula (IX), or with 4-p ^ hlorp.henylte.trahydropyridine (Xl) or with 4-AcDtoxylldldoplperazin (XIl) released acid treated
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309 815/1259 BAD ORIGiNAi309 815/1259 BAD ORIGiNAi
wendet. Der auf diese Weise erhaltene und entsprechend» zweckmäßig mittels Destillieren oder Umkristallisieren gereinigte Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIII) wird in einem inerten Lösungsmittel mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Karbonsäure der allgemeinen Formel (VII) reagiert.turns. The one obtained in this way and appropriately purified by means of distillation or recrystallization Amino alcohol of the general formula (XIII) is in an inert solvent with the reactive Derivative of a carboxylic acid of the general formula (VII) reacts.
Diese Reaktion kann besonders vorteilhaft auf solche Weise durchgeführt werden, daß man das Anhydrid oder Halogenid, zweckmäßig das Chlorid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VIl) als Auegangsmaterial wählt, während als Lösungsmittel chlorierte Kohlenwasserstoffe oder aromatische Kohlenwasserstoffe, niedere Ketone, zweckmäßig Chloroform, Benzol oder Azeton verwendet, und dann bei Anwendung eines geringen Überschusses des Säurederivats das Reaktionsgemisch ein-zwei Stunden lang unter Rückfluß kocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird ; filtriert, und das kristalline Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemlach, zweckmäßig aus Azeton, Äthanol oder Wasser umkristallisiert. Bei Anwendung dieser Alternative des Verfahrens erhält man eine solche Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet. Wählt man jedoch als reaktionsfähiges Derivat einer Karbonsäure der allgemeinen; Formel (VIl) den mit einem niederen Alkohol gebildeten Ester derselben, zweckmäßig den Methyl- oder Athylester, so erhält man in der Umsteuerungsreaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz umgesetzt werden k ann.This reaction can be carried out particularly advantageously in such a way that the anhydride or Halide, expediently the chloride of a carboxylic acid general formula (VIl) as starting material selects while chlorinated hydrocarbons or aromatic hydrocarbons, lower ketones, are expedient as solvents Chloroform, benzene or acetone are used, and then if a small excess of the acid derivative is used, that The reaction mixture is refluxed for one to two hours. The cooled reaction mixture is; filtered, and the crystalline product from a suitable solvent or solvent mixture, expediently from acetone, Recrystallized ethanol or water. Such a connection is obtained using this alternative method of the general formula (II), in which R ^ is a hydrogen atom means. If one chooses, however, as a reactive derivative of a carboxylic acid of the general; Formula (VIl) den Esters of the same formed with a lower alcohol, expediently the methyl or ethyl ester, are obtained in the reversal reaction a compound of the general formula (I), which in a known manner in an acid addition salt or quaternary salt are implemented can.
Alternative b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in einem Lösungsmittel unter Erwärmen durchgeführt werden. AIa Lösungsmittel sind Alkohole oder aromatische Kohlenwasserstoffe von höherem Siedepunkt anwendbar. Nach einer vorteilhaften Auafuhrungsform des Verfahrens wird ein Halogenamin der allgemeinen Formel (XIV) reagiert»Alternative b) of the process according to the invention can be carried out in a solvent with heating will. As solvents, alcohols or aromatic hydrocarbons with a higher boiling point can be used. According to an advantageous embodiment of the method a halogenamine of the general formula (XIV) is reacted »
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309815/1259 ,,.., 309815/1259 ,, ..,
in dem Hal ein Chloratom oder Bromatorn bedeutet, und die ' Reaktion zweckmäßig in Inopropanol oder Toluol "beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.in which Hal means a chlorine atom or bromine atom, and the ' Reaction expediently in inopropanol or toluene "at the boiling point of the solvent is carried out.
Nach Alternative o) des erfindungogemäßen Verfahrens läßt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) in einem Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel (ix) oder mit 4-Hydroxy~4-p~-chlorphenylplperidin oder mit 4--p-. -Chlorphenyltetrahydropyrldin oder mit 4~Acetoxylididopipe~ razin bei höherer Temperatur in Gegenwart eines Säurobindungsmlttels reagieren. AIh Lösungsmittel verwendet man wasserfreie Alkohole oder wasserfreie aromatische Kohlenwasserstoffe» während als Säurebindurigsmittel ein Alkalimet al!hydroxyd, Alkalimetallhydrogenkarbonat, Alkalimetallkarbonat oder überschüssiges Amin. Eine besonders, vorteilhafte Ausfuhrungsform dieses Verfahrens besteht darin, daß man zweckmäßig wasserfreies Äthanol als Lösungsmittel, und ausgeglühtes Kaliumkarbonat als Säurebindungsmittel anwendet, und die Reaktion unter Rühren und Kochen unter Rückflußkühler durchführt.According to alternative o) of the process according to the invention one leaves a compound of the general formula (XV) in a solvent with an amine of the general formula (ix) or with 4-hydroxy ~ 4-p ~ -chlorophenylplperidin or with 4-p-. -Chlorphenyltetrahydropyrldine or with 4 ~ Acetoxylididopipe ~ razine at higher temperature in the presence of an acid binding agent react. A solvent is used anhydrous alcohols or anhydrous aromatic hydrocarbons » while the acid-binding agent is an alkali metal hydroxide, alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal carbonate or excess amine. A particularly advantageous embodiment of this method is that it is advisable to use anhydrous ethanol as a solvent and calcined potassium carbonate as an acid-binding agent, and carrying out the reaction with stirring and refluxing.
Nach Alternative d) des erfindungsgemäßen Verfahrene . arbeitet man auf solche Weise, daß man ein Amin der allgemeinen Formel (ix) zu einem Acrylsäureäthylester der allgemeinen Formel (XVI) addltlonlert. Nach einer vorteilhaftenAusführungsform dieses Verfahrens führt man diese Addi-According to alternative d) of the process according to the invention . one works in such a way that an amine of the general formula (ix) to an ethyl acrylate of the general Formula (XVI) is added. According to an advantageous embodiment this procedure leads to these addi-
2J> tion in Gegenwart einer überschüssigen Menge einen Amins der allgemeinen Formel (IX) als Lösungsmittels durch Kochen unter Rückflußkühler mehrere Stunden lang durch. Der erhaltene /3-Aminokarbonsäure-äthylester der allgemeinen Formel (XVIl) wird reduziert, un der auf diese Weise erhaltene Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIIl) mit einem reaktionsfähigen Derivat, zweckmäßig mit einem Halogenid z.B. Chlorid einer Karbonsäure der allgemeinen Formol (VXI) nach der bei Alternative a) beschriebenen Method« vernetzt» Die Reaktion wird· in einem wasserfreien reaktionsträgon Lösungsmittel» zweckmäßig in aliphatischen oder zycloo.ll-2J> tion in the presence of an excess amount of an amine general formula (IX) as a solvent by refluxing for several hours. Of the obtained / 3-aminocarboxylic acid ethyl ester of the general Formula (XVIl) is reduced and that obtained in this way Amino alcohol of the general formula (XIIl) with a reactive derivative, expediently with a halide e.g. chloride of a carboxylic acid of the general formula (VXI) according to the method described in alternative a) "cross-linked" The reaction is carried out in an anhydrous reaction tray Solvent »expedient in aliphatic or zycloo.ll-
- 13 bad 0WQ»NAt*3 Ö Ö 81 5 /1 2 5 Ö - 13 bad 0WQ »NAt * 3 Ö Ö 81 5/1 2 5 Ö
2243U32243U3
phatiachen Athern z.B. in Diäthyläthnr odor in Tetrahydrofuran mittels komplexer Metallhydrid«in« /.woukmHflig rait Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt» und der gebildete Aminoalkohol der allgemeinen Formel (Uli) wird aua dem ReaktionagemiBch in an 8ich bekannter Weiee isoliert und dann gereinigt.Phatiachen Athern e.g. in diethyl ether odor in tetrahydrofuran by means of complex metal hydride «in« /.woukmHflig rait Lithium aluminum hydride carried out »and the formed Amino alcohol of the general formula (Uli) is also used Reaction agemiBch isolated in a manner known to me and then cleaned.
Die quaternären Salze der allgemeinen Formel (il) sind auf solche Weise herstellbar, dafl man Aminoeoter der allgemeinen Formel (i) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIIl)* wobei R-j und Hai die vorangehend angegebeneThe quaternary salts of the general formula (il) can be prepared in such a way that one can produce amino acids general formula (i) with a compound of the general formula (XVIIl) * where R-j and Hai are those given above
Bedeutung haben» reagieren läßt. Die Reaktion führt mein inHave meaning »lets react. The reaction leads my in
ti einem Lösungsmittel, zweckmäßig in Azeton, Äthanol oder Azetonitril, beim Siedepunkt des Lösungsmittels oder unter Druck bei höherer Temperatur durch* Die erfindungsgemäße» pharmakologiach wirksame Verbindungen sind als therapeutische Präparate verwendbar. Solche therapeutische Präparate enthalten die erflndungsgemäßen neuen Verbindungen in einem Gemisch mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen, therapeutisch verwendbaren Trägeretoffen, und diese Präparate sind zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung geeignet. Nur solche Materialien sind als Trägerstoffe ver-iwendbar, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren.ti a solvent, expediently in acetone, ethanol or acetonitrile, at the boiling point of the solvent or under pressure at a higher temperature by * The pharmacologically effective according to the invention Compounds are useful as therapeutic preparations. Such therapeutic preparations contain those according to the invention new compounds in a mixture with organic or inorganic, solid or liquid, therapeutic usable carriers, and these preparations are for suitable for enteral, parenteral or topical administration. Only such materials can be used as carriers, which do not react with the new connections.
Solche geeignete Trägerstoffe sind z. B. Wasser, Alkohol, Gelatin, Propylenglykol, pflanzliche öle, Cholesterin, Stärke, Milchzucker, Talkum, Gummi, Magneziumstearat oder andere bekannte pharmazeutische Trägerstoffe. Die Präparate können sterilisiert werden.Such suitable carriers are, for. B. water, alcohol, gelatin, propylene glycol, vegetable oils, cholesterol, starch, lactose, talc, gum, magnesium stearate or other known pharmaceutical carriers. The preparations can be sterilized.
Die Präparate können Hilfstoffe enthalten, wie konservierende, stabilisierende, Netz- oder Emulgiermittel, solublligierende Komponenten, zur Änderung des osmotischen Druckes dienende Salze oder Puffer, wie auch, andere therapeutisch wertvolle Stoffe. Die therapeutische Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Zur Herstellung von Präparaten für Injektionszwecke wird das Säureadditlons- oderThe preparations can contain auxiliary substances such as preserving, stabilizing, wetting or emulsifying agents, solubilizing components, salts or buffers used to change the osmotic pressure, as well as other therapeutically valuable substances. The therapeutic preparations are produced in a manner known per se. For the production of preparations for injection purposes, the acid addition or
30981 5/125930981 5/1259
BAD toBAD to
224314224314
Quaternäraalζ des in der vorangehend beschriebenen Weise hergestellten Wirkstoffes in pyrogenfreler physiologischen Natriumchloridlösung oder bisdestilliertem Wasser gelöst» gegebenenfalls sterilisiert und unter sterilen Umständen in Ampullen gefüllt.Quaternäraalζ des in the manner described above manufactured active ingredient in pyrogen-free physiological Sodium chloride solution or distilled water dissolved »if necessary, sterilized and in sterile conditions in Ampoules filled.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die unten angeführten,. Ausführungsbeispiele angeger bentTo carry out the method according to the invention will be the ones listed below. Embodiments angeger needed
3'-(4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyrldino)-propylbenzoat HCl .3 '- (4-p-chlorophenyl tetrahydropyrldino) propyl benzoate HCl.
3-(4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyridino)-propanol~l Eine Lösung von 26*4 g 4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyridin und 12,8 g l-Chlorpropanol-3 in 150 ml wasserfreiem Äthanol wird in Gegenwart von 30 g ausgeglühtem Kaliumkarbonat unter Rühren 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das abgeglühte Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in 30 ml Azeton gelöst und· mit 300 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Die ausgeschiedenenoKristal-Ie werden abfiltriert. Ausbeute? 3094 g. Schmelzpunkt? 99-101 0O.3- (4-p-Chlorophenyl-tetrahydropyridino) -propanol ~ l A solution of 26 * 4 g of 4-p-chlorophenyl-tetrahydropyridine and 12.8 g of 1-chloropropanol-3 in 150 ml of anhydrous ethanol is in the presence of 30 g calcined potassium carbonate was refluxed with stirring for 24 hours. The calcined reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated, the residue is dissolved in 30 ml of acetone and diluted with 300 ml of anhydrous ether. The separated oKristal-Ie are filtered off. Yield? 30 9 4 g. Melting point? 99-101 0 O.
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen, hergestellt:In the manner described in Example 1, the following compounds were prepared:
3-Heptamethyleniminopropanol-l (Siedepunkt bol 9 torn 121-124 0C); 4~Heptamethyleniniinobutanol-l (Siodopunkt bei 5 torn 105-107 0C); 5-Heptamethyleniminopentanol-l (Siedepunkt bei 2 torr: 115-118 0Cj; l-AcetoxylldidoH·- -(3-hydroxypropyl)-piperazirs (Schmp. 134-135 0C); N-(3- -Hydroxypropyl )-1Τ-( 3-phenylpropen-2-yl )-cyclöhexylamin (nicht dest.).3-heptamethyleneiminopropanol-l (boiling point bol 9 torn 121-124 0 C); 4 ~ heptamethyleneiniinobutanol-1 (Siodo point at 5 torn 105-107 0 C); 5-heptamethyleneiminopentanol-l (boiling point at 2 torr: 115-118 0 Cj; l-acetoxylldidoH - - (3-hydroxypropyl) -piperazirs (melting point 134-135 0 C); N- (3-hydroxypropyl) -1Τ - (3-phenylpropen-2-yl) -cyclohexylamine (not distilled).
3'-(4-p-Chlorphenyl-tetraliydropyrldlno )-propylbenzoat-HCl ■ - \ ■ ;·; -■ '■: .. - -■-. 3 '- (4-p-chlorophenyl-tetraliydropyrldlno) -propylbenzoate-HCl ■ - \ ■; ·; - ■ '■: .. - - ■ -.
Eine Lösung von 4,2 g 3^(4-P-ChIorphenyl-tetrahydropyridino)~propnnol-l in 50ml Benzol wird tropfenweine zur Löuung von ,2.,4 R Benzoylchlorid in 20 ml Benzol hingefußt,'A solution of 4.2 g of 3 ^ (4-P-chlorophenyl-tetrahydropyridino) ~ propnnol-1 in 50 ml of benzene is added dropwise to the solution of, 2., 4 R benzoyl chloride in 20 ml of benzene, '
~ 15 -~ 15 -
309815/1259 BAD ORIGINAL - · 309815/1259 BATH ORIGINAL - ·
2243.K32243.K3
daa Gemisch zwei Stunden lang unter Rückfluß gekocht, nach Abkühlung die Kristalle abfiltriert und aua einem 4il Qemiach von Azeton und Äthanol zweimal umkristallisiert. Ausbeute.· 4,5 g weiflea kriotallines 3 '-(4-p-Chlorphenyl- -tetrahydropyridine )-propylbenzoat HCl. Schmp.» 174-175 C.the mixture refluxed for two hours, after Cooling, the crystals filtered off and aua a 4il Qemiach recrystallized twice from acetone and ethanol. Yield. 4.5 g of weiflea kriotallines 3 '- (4-p-chlorophenyl- tetrahydropyridine) propyl benzoate HCl. Schmp. " 174-175 C.
Durch eine geeignete Wahl der Au3gangasubatanzen wurden die unten angeführten Verbindungen mittels der oben beschriebenen Methode hergestellt: 3'-Heptamethyleniminopropyl-l-methoxybenzoat HCl (Schmp.: 1O3-1O5°C); 3'-Heptamethyleniminopropyl-3-trifluormethylbenzoat HOlBy a suitable choice of output gas substances the connections listed below were made using the above method described: 3'-heptamethyleneiminopropyl-1-methoxybenzoate HCl (M.p .: 103-1O5 ° C); 3'-Heptamethyleneiminopropyl-3-trifluoromethylbenzoate HOl
(Schmp.: 135-137 °C); 3'-Heptamethyleniminopropyl-4-fluorbenzoat HCl (Schmp.: 145-146 0C); 3'-Heptamethyleniminopropyl-2-fluorbenzoat HCl(M.p .: 135-137 ° C); 3'-Heptamethyleniminopropyl 4-fluorobenzoate HCl (m.p .: 145-146 0 C); 3'-heptamethyleneiminopropyl-2-fluorobenzoate HCl
(Schmp.: 131-132 0C) j 3 '-HeptamehTtyleniminopropyl^-fluorbenzoat HCl(Mp .: 131-132 0 C) j 3 '-HeptamehTyleniminopropyl ^ -fluorobenzoate HCl
(Schmp. :"l46-147 0C);(Mp: "l46-147 0 C.);
3'-Heptamethyleniminopropyl^-jodbenzoat HCl (Schmp.: 121-123 0C);3'-Heptamethyleniminopropyl ^ -jodbenzoat HCl (m.p .: 121-123 0 C);
3 l~Heptamethyleniminopropyl-2-hydroxybenzoat HCl (Schmp.: 124-125 0C);3 l ~ Heptamethyleniminopropyl-2-hydroxybenzoate HCl (m.p .: 124-125 0 C);
3'-(4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyridino)-propylacetat (Schmp.: 172-173 0C); 3 ~(4-p-Chlorphenyl-tetrahydropyridlno)~propyl-2-fluorbenzoat HCl (Schmp.: 180-182 0C);3 '- (4-p-chlorophenyl-tetrahydropyridino) propyl acetate (m.p .: 172-173 0 C); 3 ~ (4-p-chlorophenyl-tetrahydropyridlno) ~ propyl-2-fluorobenzoate HCl (m.p .: 180-182 0 C);
3 '-(N-cyclohexyl-N^-phenylpropen^-ylJ-aminopropyl- -3,4,5-trimethoxybenzoat HCl (Schmp.: 158-159 0O;3 '- (N-cyclohexyl-N ^ -phenylpropene ^ -yl / aminopropyl -3,4,5-trimethoxybenzoate HCl (m.p .: 158-159 0 O;
3-(4'-Acetoxylididopiperazinyl)-propylbenzoat 2 HCl '30 (Schmp.: 208-209 °C);3- (4'-Acetoxylidopiperazinyl) propyl benzoate 2 HCl '30 (m.p .: 208-209 ° C);
3'-(4-Acetoxylididopiperazinyl)-propyl-2-methoxy—benzoat 2 HCl (Schmp.: 205-206 0C);3 '- (4-Acetoxylididopiperazinyl) -propyl-2-methoxy-benzoate 2 HCl (m.p .: 205-206 0 C);
3'-(4-Acetoxylididopiperazlnyl)-propyl-3-methoxybenzoat 2 HCl (Schmp. I76-178 0C); 3 '-(4-Acetoxylididopiperazinyl )-propylxanthen-9"^carboxylat3 '- (4-Acetoxylididopiperazlnyl) propyl-3-methoxybenzoate 2 HCl (mp I76-178 0 C.) 3 '- (4-Acetoxylididopiperazinyl) propylxanthene-9 "^ carboxylate
- 16 -- 16 -
309815/1259 BAD ORIGINAL· '309815/1259 BAD ORIGINAL · '
2243H32243H3
2 HOl (Schmp.i 187~189 0C V2 HOl (m.p. i 187 ~ 189 0 CV
3'~Heptamethylen.lminopropylbeni-;oii.{i HOl Eine Lösung von 5»6 g Heptamoth.ylenimin und 10 g 3-Ohlorpropylbenzoat in 6o ml Äthanol wird' mit 7 S ausgeglühtem Kaliumcarbonat unter Rühren Ib Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in 50 ml wasserfreiem Azeton gelöst, und trockenes Salzsäuregaa un— ter Kühlung durch die Lösung geleitet. Demnächst fügt man 50 ml wasserfreien Äther hinzu. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Azeton umkristallisiert. Ausbeutet 10 g 3-Heptamethyleniminopropylbenzoat HOl (Schmp.t 156-157 °0).3 '~ heptamethylene.lminopropylbeni-; oii. {I HOl A solution of 5 »6 g of heptamoth.ylenimine and 10 g 3-Ohlorpropylbenzoat in 6o ml ethanol is' with 7 S annealed Potassium carbonate with stirring for Ib hours Refluxed. After cooling, the reaction mixture becomes filtered, the filtrate concentrated, the residue dissolved in 50 ml of anhydrous acetone, and dry hydrochloric acid gau- ter cooling passed through the solution. Soon add 50 ml of anhydrous ether. The eliminated Crystals are filtered off and recrystallized from acetone. Yields 10 g of 3-heptamethylene iminopropyl benzoate HOl (m.p. 156-157 ° 0).
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt» 3-Heptamethyleniminoprop,ylacetat HCl (Schmp.j 144-145 0C);In the manner described in Example 2, the following compounds were prepared »3 Heptamethyleniminoprop, yl acetate HCl (Schmp.j 144-145 0 C);
3~Heptamethyleniminopropyl-trimethylacetat HCl (Schmp.i 128-131 0C); 3'-Heptamethyleniminopropylbutyrat HCl3 ~ Heptamethyleniminopropyl-trimethylacetate HCl (Schmp.i 128-131 0 C); 3'-heptamethyleneiminopropyl butyrate HCl
(Schmp.i 132-134 0C); 3 *-(4-Iiydroxy/-4-p-chlorphenyl piperidin ο)-propyl-benzoat HCl (Schmpkj 160-162 0C)j 3'~(4-hydroxy-4~p-chlorpheny3piperidino)-propyl-2-fluor-(Schmp.i 132-134 0 C); 3 * - (4-Iiydroxy / -4-p-chlorophenyl piperidin ο) -propyl-benzoate HCl (Schmpkj 160-162 0 C) j 3 '~ (4-hydroxy-4-p ~ chlorpheny3piperidino) propyl-2- fluorine-
benzoat HCl (Schmp.i 175-177 0O; 3*-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidlno)-propyl-3-methoxybenzoat HCl (Schmp.j 159-161 0C)';benzoate HCl (m.p. 175-177 0 O; 3 * - (4-Hydroxy-4-p-chlorophenylpiperidino) propyl-3-methoxybenzoate HCl (m.p. 159-161 0 C) ';
3 '"-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-propyl-3,4-dimethoxybenzbat HOl (Schmp.i 180-182 0C)j l-Methyl-^-plperidlnopropylacetat HCl3 '' - (4-hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino) propyl-3,4-dimethoxybenzbat Hol (Schmp.i 180-182 0 C) j l-methyl - ^ - plperidlnopropylacetat HCl
(Schmp.i 183-184 0C); 1'-Methyl-3'-piperidinopropylbenzoat.HOl (Schmp.i 195-196 0C); l*-Athyl-3'-piperidinopropylbenzoat HCl ■(Schmp.i 183-184 0 C); 1'-methyl-3'-piperidinopropylbenzoat.HOl (Schmp.i 195-196 0 C); l * -Athyl 3'-piperidinopropyl benzoate HCl ■
- 17 ■ " 309815/1259- 17 ■ "309815/1259
22A3H322A3H3
(Schmp.j 135-136 0G)}(M.p. j 135-136 0 G)}
l'-U-Piperidinoäthyli-pentylbenzoat HOl (Schmp.i 159-160 0C).l'-U-Piperidinoäthyli-pentylbenzoate Hol (Schmp.i 159-160 0 C).
3'-Heptamethyleniminopropyi-J,4-methylendloxy- -benzoat HCl3'-Heptamethyleneiminopropyi-J, 4-methylendloxy- benzoate HCl
3,8 g 3-Heptamethyleniminopropylchlorld und 3t4 g J,4-Methylendioxybenzoesllure werden In 20 ml Isopropanöl gelöst, sodann unter Rückfluß 15 Stunden lang gekocht. Die abgekühlte Lösung wird mit 30 ml Azeton verdünnt und einen Tag im Eisschrank stehen gelassen.3.8 g of 3-heptamethyleneiminopropyl chloride and 3 t of 4 g of I, 4-methylenedioxybenzoic acid are dissolved in 20 ml of isopropane oil, then refluxed for 15 hours. The cooled solution is diluted with 30 ml of acetone and left to stand in the refrigerator for one day.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem 5*1 Gemisch, von Azeton und Äthanol umkrlstalllsiert. Ausbeute: 5 g* Schmp.i 147-148 0C.The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from a 5 * 1 mixture of acetone and ethanol. Yield: 5 g * Schmp.i 147-148 0 C.
Durch eine geeignete Wahl der Ausgangssubstanzen wurden auf die oben beschriebene Weise die folgenden Vei—
bindungen hergestellt;
3t-Heptamethyleniminopropyl-3,4,5-trimethoxybenzoat HCl
(Schmp.t 157-158 0C )$
3l-Methyl-3'-heptamethyleniminopropyl»-3,4,5-trimethoxy-By a suitable choice of the starting substances, the following compounds were produced in the manner described above;
3 t -Heptamethyleniminopropyl-3,4,5-trimethoxybenzoate HCl (Schmp.t 157-158 0 C) $
3 l -Methyl-3'-heptamethyleneiminopropyl »-3,4,5-trimethoxy-
-benzoat HCl (Schmp.i 145-146 0C); 3 '-.(N-iiethyl-4I-tert-butyl )-aminopropylxanthen-?9-carboxylat HCl (Schmp.t I67-I68 0C);benzoate HCl (Schmp.i 145-146 0 C); .? 3 '- (N-iiethyl-4I-tert-butyl) -aminopropylxanthen- 9-carboxylate HCl (Schmp.t I67-I68 0 C);
3 '-(N-Methyl-ii-isopropylaminopropylxanthen-S-carboxylat HCl (Schmp.: 177-179 0O;3 '- (N-methyl-ii-isopropylaminopropylxanthene-S-carboxylate HCl (m.p .: 177-179 0 O;
4-Heptamethyleniminobutylxanthen-9-carboxylat HCl4-Heptamethyleneiminobutylxanthene-9-carboxylate HCl
(Schmp.i 137-139 0Oj
5'-Heptamethyleniminopentylxanthen-^-carboxylat HCl
(Schmp.i ,122-123 0C).
Beispiel 4 (M.p. i 137-139 0 Oj
5'-Heptamethyleneiminopentylxanthene - ^ - carboxylate HCl (m.p.i, 122-123 0 C).
Example 4
3 '-Heptamethyleniminobutylxanthen-g-carboxylat HCl Ein Gemisch von 26 g Crotonsäureäthylester und 52 g Heptamethylenlmln wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht * und - nach dem Abdestillieren der im Überschuß angewandten Base - der Rückstand unter vermindertem Druck3 '-Heptamethyleneiminobutylxanthene-g-carboxylate HCl A mixture of 26 g of ethyl crotonate and 52 g of heptamethylene oil are refluxed for 3 hours boiled * and - after distilling off the excess applied base - the residue under reduced pressure
- 18 -- 18 -
309815/1259309815/1259
BADBATH
abdestilliert, Ea ergeben eich 35 g 3-Heptamethylenimino~ buttersäureäthyl eater,, Siedepunkt ι 130-134 0C bei 12 torr·distilled off, Ea yield 35 g of 3-heptamethyleneimino ~ butyric acid ethyl eater, boiling point ι 130-134 0 C at 12 torr
' Der erhaltene Eater wird in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther gel bat, aodarm unter Rühren und Kühlung einer · Suspension von 6,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Äther zugefügt. Das Reaktiönsgemisch wird mit 12,5' '; ml Wasser und 12,5 ml 75%-iger Natriumhydroxydlösung versetzt» Die Itherphase wird getrocknet, dann der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Es ergeben sich 20 g 3-Heptamethyleniminobutanol~l» Siedepunkt 98-101 0C bei 3 torr.The Eater obtained is added to 100 ml of anhydrous diethyl ether gel bat, or, with stirring and cooling, a suspension of 6.5 g of lithium aluminum hydride in 500 ml of anhydrous ether. The reaction mixture is 12.5 "; ml of water and 12.5 ml of 75% sodium hydroxide solution are added. The ether phase is dried, then the residue is distilled off under reduced pressure. This results in 20 g of 3-Heptamethyleniminobutanol ~ l »boiling point 98-101 0 C at 3 torr.
Auf obige Weise wurden die folgenden Aminoalkohole hergestellt:In the above manner, the following amino alcohols became manufactured:
3-Phenyl-3-heptamethylenlminoprupanol-l (nicht dest.lj 3-Piperidinobutanol-l (Siedepunkt: 105-108 0C bei 10 torr}; 3-Phenyl-3-piperidinopropanol-l3-phenyl-3-heptamethylenlminoprupanol-l (not dest.lj 3-Piperidinobutanol-l (boiling point: 105-108 0 C at 10 torr}; 3-phenyl-3-l-piperidinopropanol
(Siedepunkt: 123-124 0C, bei 2 torr)5 3—Phenyl-3-diäthylaminopropanO'l-l(Boiling point: 123-124 0 C, at 2 torr) 5 3-phenyl-3-l-diäthylaminopropanO'l
(Siedepunkt: 95~98 0O bei 3 torr); 3-(N-Methyl-N-tert .butyl )-aminobutanol-l (Siedepunkt: 102-104 0C bei 10 torr)5 3~Dibutylaminobutanol-1(Boiling point: 95 ~ 98 0 O at 3 torr); 3- (N-methyl-N-tert .butyl) -aminobutanol-l (boiling point: 102-104 0 C at 10 torr) 5 3 ~ Dibutylaminobutanol-1
(Siedepunkt: IO7-IO8 0C bei 7 torr)j(Boiling point: IO7-IO8 0 C at 7 torr) j
Die erhaltene Aminoalkohole ließ man mit den nach
der im Beispiel 1 beschriebenen Methode gewählten Säurechloriden
reagieren, um die unten angeführten Verbindungen zu erzeugen:
3 '~Heptamethyleniminobutylxanthen~9-carboxylat HClThe amino alcohols obtained were allowed to react with the acid chlorides selected according to the method described in Example 1 to produce the compounds listed below:
3 '~ Heptamethyleneiminobutylxanthene ~ 9-carboxylate HCl
(Schmp.: 148-150 0O); . ■(M.p .: 148-150 0 O); . ■
3 '-Phenyl-3 '-heptamethyleniminopropylxanthen^-earboxylat
. HCl (Schmp.s 132-135 0C);
3'-Piperidino-butylxanthen-9-carboxylat HCl3 '-Phenyl-3' -heptamethyleneiminopropylxanthene ^ -earboxylate. HCl (Schmp.s 132-135 0 C);
3'-piperidino-butylxanthene-9-carboxylate HCl
(Schmp,: 127-129 0C); ■ ■ '■ ■ ■ ' ■(M.p ,: 127-129 0 C); ■ ■ '■ ■ ■' ■
3'-Phenyl-3'-diäthylaminopropylxanthan-9-carboxylat HCl (Schmp.: 171-173 °C); '3'-phenyl-3'-diethylaminopropylxanthan-9-carboxylate HCl (M.p .: 171-173 ° C); '
- 19 -- 19 -
15/125g15 / 125g
BADBATH
2243H3 ZO 2243H3 ZO
3 '-Phenyl-3 '~piperidliiopx'upylxaiithen'-9--carboxylat HOl3 '-Phenyl-3' ~ piperidliiopx'upylxaiithen'-9-carboxylate HOl
(Schmp.ι 160-16.3 0C);
3>-Dlbutyl~amlnobutylxanthen~9"carboxylat HCl
(Schmp.t 165-166 0C);(M.p. 160-16.3 0 C);
3> -Dlbutyl amlnobutylxanthen ~ ~ 9 "carboxylate HCl (Schmp.t 165-166 0 C);
3'-(N-Methyl-N-tert-butyl)-aminübutylxanthen~9"carboxylat
HCl (Schmp.: 149-151 0C);
Beispiel 53 '- (N-methyl-N-tert-butyl) -aminübutylxanthen ~ 9 "carboxylate HCl (m.p .: 149-151 0 C);
Example 5
3'-Heptamethylenimlnobutyl~3-methoxybenzoat-methO'-jodid 3'-Heptamethyleneimnobutyl ~ 3-methoxybenzoate-methO'-iodide
Eine Losung von 5 g 3-Heptamethylenimlnobutanol-l in 30 ml Benzol wurde eine Lösung von 4,9 g 3-Methoxybenzoylchlorid in 30 ml Benzo?tropfenweise zugefügt. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch eingeengt, der Rückstand mit 10 ml einer 12#-igen Natrlumhydroxydlösung versetzt, dann die alkalisch gemachteA solution of 5 g of 3-heptamethyleneimilnobutanol-l in 30 ml of benzene was a solution of 4.9 g of 3-methoxybenzoyl chloride in 30 ml of benzo? added dropwise. To After boiling under reflux for two hours, the mixture is concentrated, the residue with 10 ml of a 12 # sodium hydroxide solution added, then the one made alkaline
Flüssigkeit mit 50 ml Äther extrahiert, getrocknet und der Äther abde3tilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Azeton gelöst, und mit 6 g Methyljodid eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Demnächst wird die angekühlte Lösung abfiltriert, und die Kristalle auü Äthanol umkriatallielert. Ausbeutet 7»5 g 3'-Heptamethyleniminobutyl^-methoxybenzoat-methojodid (Schmp.t 163-164 0C).Liquid extracted with 50 ml ether, dried and the ether distilled off. The residue is dissolved in 10 ml of acetone and refluxed with 6 g of methyl iodide for one hour. The cooled solution is then filtered off and the crystals are encapsulated with ethanol. 7 exploits "5 g of 3'-Heptamethyleniminobutyl ^ -methoxybenzoat-methiodide (Schmp.t 163-164 0 C).
Durch eine geeignete Wahl der Ausgangssubstanzen wurden die unten angeführten Verbindungen auf die voran~ gehend angegebene Weise hergestellt:By a suitable choice of the starting substances, the compounds listed below were reduced to the above ~ manufactured in the specified manner:
3 '-Dibutylaminopropyl-3,4-methylendioxybenzoat~methyl;jodid3'-dibutylaminopropyl-3,4-methylenedioxybenzoate-methyl; iodide
(Schmp. ι 113-115 0O j
3'-Heptamethyleniminopropy1-3,4»5~trimethoxy-benzoat—
methododid (Schmp.j 182-184 0C);
3'-(N-Cyclohexyl-N-3-phenylpropan-2-yl)-aminopropyl-3»4»5-(M.p. ι 113-115 0 O j
3'-Heptamethyleniminopropy1-3,4 "5 ~ trimethoxy-benzoate methododid (Schmp.j 182-184 0 C); 3 '- (N-Cyclohexyl-N-3-phenylpropan-2-yl) -aminopropyl-3 »4» 5-
-trlmethoxybenzoat-methojodid (Schmp.: 98-100 0C)j 3-Heptamethylen-iminopropylacetat-methojodid (Schmp.: 173-174 0C);-trlmethoxybenzoat-methiodide (m.p .: 98-100 0 C) 3-j-heptamethylene iminopropylacetat-methiodide (m.p .: 173-174 0 C);
3 '-(NHSiethyl-N-iaopropyl )-arainopropylxanthen-9-carboxylat- -methojodid (Schmp.t 177-179 0O;3 '- (NHSiethyl-N-iaopropyl) -arainopropylxanthene-9-carboxylate-methoiodide (m.p. 177-179 0 O;
- 20 -- 20 -
309815/1259 BAD 309815/1259 BAD
'~(N-Methyl~N-~äthyl )~aniiiiopropylxanthen~9~oarboxylat- -methojodid (Sohrap..: 156-157 0C) j '-(N-Methyl-N-tert .butyl )-aminopropylxaiithen-9~carboxylat-'~ (N-methyl ~ N- ~ ethyl) ~ ~ 9 ~ aniiiiopropylxanthen oarboxylat- -methojodid (Sohrap ..: 156-157 0 C) j' - (N-methyl-N-tert .butyl) -aminopropylxaiithen-9 ~ carboxylate
-methojodid (Scbnp.: 167-I68 0O)5 l-Benzyl-l-(3~benzoyloxybutyl)-piperidino—piperidinlum,-bromid (Sohmp.: I15-II.6 0G)-methojodid (Scbnp .: 167-168 0 O) 5 l-Benzyl-1- (3 ~ benzoyloxybutyl) -piperidino-piperidinium, -bromid (Sohmp .: I15-II.6 0 G)
- 21 -- 21 -
309815/1259309815/1259
BAD ORIGINAL.BATH ORIGINAL.
Claims (32)
und von ihren Salzen der allgemeinen Formel0
and of their salts of the general formula
η eine ganze Zahl von 1 bis 4,
R1 ein Wasserstoff atom, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe,in which formulas mean
η is an integer from 1 to 4,
R 1 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched lower alkyl or alkenyl group,
X eine mit der allgemeinen Formelgroup,
X one with the general formula
al %* R? ^e e*n Waaseratoffatom bedeuten, oder b-, R1 ein Was3erstoffatom bedeutet wobei R2 eine niedere Alkyl-, oder Alkenylgruppe mit geradör oder verzweigter Kette oder eine Phenylgruppe bezeichnet, (3) when R1 and Rc are butylene (1.4), pentylene (1.5) ~ 3-oxapentylene (1,5! Group, Y is methyl, ethyl, propyl, butyl -, Iaobutyl, phenyl group, a mono- or polysubstituted alkylhalogen, hydroxy, alkoxy, methylenedioxy, phenoxy, nitro and / or trifluoromethylphenyl group, and
a l% * R ? ^ ee * n denote Waaseratoffatom, or b-, R 1 denotes a hydrogen atom where R 2 denotes a lower alkyl or alkenyl group with straight or branched chain or a phenyl group,
(5) wenn Y eine Xanthenylgruppe bedeutet, und a^ R4 und Rc einander gleich sind und eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Ieopropyl-, oder Butylgrüppe bedeuten, oderfrom 2 bia 4 aein bzvi.
(5) when Y denotes a xanthenyl group, and a ^ R4 and Rc are identical to one another and denote a methyl, ethyl, propyl, Ieopropyl or butyl group, or
I I1 Rp. Ri
II 1
η eine ganze Zahl von 1.bis 4tin which formulas mean
η is an integer from 1. to 4t
X eine mit der allgemeinen Formelgroup,
X one with the general formula
wobeiZ a therapeutically acceptable inorganic or organic acid residue »
whereby
eine zweckmäßige Wahl der Aus gang smaterial.ien 3-Hepta-24. Ausführungsaform dea method according to claim 13, characterized * that by
an expedient choice of starting materials. 3-hepta-
eine zweckmäßige Wahl der Ausgangamaterialien 3-Phe.nyl-*
^-heptamethyleniminopropylxanthen-D-karboxylat-HCl her~25. Execution form of the method according to claim 13 »characterized in that one goes through
an appropriate choice of starting materials 3-Phe.nyl- *
^ -heptamethyleneiminopropylxanthene-D-carboxylate-HCl
hexyl-N~3-phenylpropen-2-yl)-aminopropyl-3»4,5~trimethoxybenzoat HGl herstellt.27. Ausführungsaform dea method according to claim 13, characterized in that one by an expedient. Choice of starting materials 3- (N-Cyclo ~
hexyl-N ~ 3-phenylpropen-2-yl) aminopropyl-3 »4,5 ~ trimethoxybenzoate HGl.
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