PL90702B1 - Pharmacologically active new aminoalcohol esters and salts[au4622172a] - Google Patents

Pharmacologically active new aminoalcohol esters and salts[au4622172a] Download PDF

Info

Publication number
PL90702B1
PL90702B1 PL1972157546A PL15754672A PL90702B1 PL 90702 B1 PL90702 B1 PL 90702B1 PL 1972157546 A PL1972157546 A PL 1972157546A PL 15754672 A PL15754672 A PL 15754672A PL 90702 B1 PL90702 B1 PL 90702B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
general formula
radical
phenyl
Prior art date
Application number
PL1972157546A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt Te Boedapest Hongarije
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt Te Boedapest Hongarije filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt Te Boedapest Hongarije
Publication of PL90702B1 publication Critical patent/PL90702B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych, farmakologicznie aktywnych, estrów aminoalkoholi ewentualnie w postaci soli.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslaja ogólne wzory 1 i 2, w których n oznacza liczbe 5 calkowita 1-4, Ri oznacza atom wodoru, prosty lub rozga¬ leziony nizszyrodnikalkilowy, lub alkenylowy, R2 oznacza atom wodoru,prostylub rozgaleziony nizszy rodnik alkilo¬ wy, lub alkenylowy, albo rodnik fenylowy, R3 oznacza atom wodoru,prostylub rozgaleziony nizszy rodnik alkilo- 10 wy, lub alkenylowy, X oznacza grupe aminowa o ogólnym wzorze 3, w którym R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe o 1-4 atomach wegla, rodniki cykloalkilowe,grupyfenylo- 2-propenylowe-2 lub R4 i R5mogatworzyc razem zatomem azotu, z którym sa polaczone, grupe piperydynowa lub heptametylenoiminowa, a ponadto X oznacza grupe 4-(p- chlorofenylo)czterowodoropirydynowa o wzorze 4 lub gru¬ pe 4-(ksylidokarbonylometyleno)piperazynowa o wzorze , Y oznacza prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik alkilo¬ wy, rodnik fenylowy, dowolnie podstawiony jednym lub wieksza iloscia grup takich, jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa, grupa metylenodwuo- ksylowa i/lub grupa trójfluoro-metylowa, albo rodnik ksantenylowy, a Z oznacza reszte dopuszczalnego w lecz¬ nictwie kwasu organicznego lub mineralnego, przy czym w przypadku, gdy R4 i R5 oznaczaja nizsze rodniki alkilo¬ we, Y oznacza rodnik ksantenylowy lub grupe fenylowa, podstawiona grupa metylenodwuoksylowa, a w przypadku gdy Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, a X oznacza grupe o wzorze 3, w której R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe 30 o 1-4 atomach wegla lub tworza ra^em z atomem azotu, z którym sa polaczone, grupe piperydynowa lub heptame¬ tylenoiminowa, n oznacza liczbe 2, 3 lub 4.Sole o ogólnym wzorze 2 moga wystepowac w postaci addycyjnych soli z kwasami oraz czwartorzedowych soli zwiazków o ogólnym wzorze 1. Sole addycyjne wytwarza sie z takimi kwasami mineralnymi lub organicznymi, jak na przyklad kwas chlorowodorowy, kwas bromowodoro- wy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas maleinowy, kwas winowy lub kwas bur¬ sztynowy. Kwasy te nie sa toksyczne w ilosciach stosowa¬ nych przy leczeniu. Sole czwartorzedowe otrzymuje sie ze zwiazków o ogólnym wzorze R3-Hal, w którym R3 ma znaczenie podane wyzej, a Hal oznacza atom chlorowca.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogól¬ nych wzorach 1 i 2 wytwarza sie poddajac reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym Ri, R2, X i n maja znaczenie podane powyzej, a R oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca z kwasem karboksylowym o wzorze Y-COOH, w którym Y ma znaczenie podane powyzej lub z reaktywna pochodna tego kwasu. Jezeli jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym R oznacza grupe hydroksylowa, reakcje prowadzi sie korzystnie z reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze Y-COOH. Reaktywna pochodna kwasu, korzyst¬ nie bezwodnik lub halogenek kwasowy, stosuje sie w nie¬ wielkim nadmiarze, a reakcjeprowadzi sie z chlorowanym weglowodorem alifatycznym, weglowodorem aromatycz¬ nym, lub nizszym ketonem, korzystnie w obecnosci rozpu¬ szczalnika, takiego jak chloroform, benzen lub aceton, 9070290702 3 ogrzewajac mieszanine do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1-2 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, odsacza, a krystaliczny produkt przekrystalizowuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpusz¬ czalników, korzystnie z acetonu, etanolu lub wody. Jako produkt otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R3 oznacza atom wodoru. Jezeli jako pochodna kwasu karboksylowego o wzorze Y-COOHstosuje sie nizszy ester alkilowy, korzystnie ester metylowy lub etylowy, otrzymu¬ je sie jako produkt zwiazek o ogólnym wzorze 1, który przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami lub w po¬ chodne czwartorzedowe.Jezeli jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza atom chlorowca, reakcje prowadzi sie korzystnie z wolnym kwasem karbo- ksylowym o wzorze Y-COOH, w obecnosci rozpuszczalni¬ ka, w podwyzszonej temperaturze. Jako rozpuszczalniki stosuje sie alkohole lub weglowodoryaromatyczne o wyso¬ kiej temperaturze wrzenia. Jako substancje wyjsciowa korzystnie stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym R oznacza atom chloru lub bromu, a reakcje prowadzi sie w izopropanolu lub benzenie, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Sole czwartorzedowe o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie w reakcji aminoestru o ogólnym wzorze 1 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R3-Hal. Reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci rozpuszczalnika, korzystnie acetonu, etanolu lub acetonitrylu, w temperaturze wrzenia uzytego rozpusz¬ czalnika. W przypadku, gdy pozadane jest zastosowanie wyzszej temperatury, reakcje mozna prowadzic pod zwie¬ kszonym cisnieniem.Nowe zwiazki o ogólnych wzorach 1 i 2 charakteryzuja sie wartosciowymi wlasciwosciami z punktu widzenia far¬ makologicznego i moga byc stosowane przede wszystkim jako srodki rozszerzajace naczynia, srodki antycholinergi- czne oraz srodki do znieczulania powierzchniowego.Jako szczególnie wartosciowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna wymienic chlorowo¬ dorek 2-fluorobenzoesanu 3-[4-(4-chlorofenylo)-l, 2, 4, -czterowodoropirydyno]propylu (1), chlorowodorek ksantenokarboksylanu-9 3-(heptametylenoimino)propylu (2), chlorowodorek ksantenokarboksylanu-9 4-(heptame- tylenoimino)butylu (3), chlorowodorek ksantokarboksyla- nu-9 3-(heptametylenoimino)butylu (4), chlorowodorek ksantenokarboksylanu-9 3-fenylo-3-(heptametylonoimi- no)propylu (5), dwuchlorowodorek 3-metoksybenzoesanu 3-[-4-(ksylidynokarbonylo)piperazynylo]propylu(6) ichlo¬ rowodorek 3, 4, 5-trójmetoksybenzoesanu 3-[N-cyklo- heksylo-N-(3-fenylopropan-2-ylo)amino]propylu (7), któ¬ re wykazuja zdolnosc rozszerzania naczyn wienco¬ wych, chlorowodorek ksantenakarboksylanu-9 3-(hepta- metylenoimino)propylu (8) i chlorowodorek 2-jodobenzoe- sanu 3-(heptametylenoimino)propylu (9), któresasrodka¬ mi znieczulajacymi powierzchniowo oraz chlorowodorek 2-fluorobenzoesanu 3-[4-(4-chlorofenylo)-l, 2,5,6-cztero- wodoropirydynojpropylu (10) i chlorowodorek 2-fluoro¬ benzoesanu 3-(heptametylenoimino)propylu (11), które sa srodkami wykazujacymi zdolnosc rozszerzania naczyn ob¬ wodowych.Zdolnosc rozszerzania naczyn wiencowych przez powy¬ zsze zwiazki badano na wyizolowanym sercu szczura spo¬ sobem Lagendorffa (VanremoortereE. i wspólpracownicy.Arch. int. Pharmacodyn., 95, 466 (1953). Uzyskane wyniki zebrano w tablicy 1. Miara dzialania rozszerzajacego byl procentowy wzrost przeplywu wiencowego. Przedstawio- "L4_J • ne w tablicy 1 cyfry, oznaczajace skladniki aktywne, sa identyczne z podanymi powyzej. Zdolnosc rozszerzania naczyn przez nowe zwiazki porównywano ze zdolnoscia rozszerzania naczyn przez persantine, szeroko stosowany w lecznictwie srodek rozszerzajacy naczynia wiencowe.Tablica 1 Skladnik aktywny Persantina 1 2 3 4 6 7 Dawka ug 50 50 50 50 50 50 Wzrost przeplywu wiencowego % 11,8 17,6 32,4 21,6 53,7 ,8 33,0 58,1 37,9 48,5 21,4 1 24,3 44,5 31,6 62,4 ,9 64,9 Zdolnosc nowych zwiazków do znieczulania powierzch¬ niowego na rogówce królika (Schmitz H.L. Loovenhat 40 A.S., J. Pgarm. Exp. Ther., 24,159 (1925). Wartosci charak¬ terystyczne dla 0,5% roztworów srodków znieczulajacych przedstawiono w tablicy 2. Wartosci te porównano z dany¬ mi dla kokainy. 45 Tablica 2 Skladnik aktywny Kokaina 8 9 Czas trwania znieczulenia min. 18 56 45 55 Zdolnosc rozszerzania naczyn obwodowych przez nowe t zwiazki badano na tetnicy udowej w tylnej lapie psa,.¦ Badane zwiazki podawano dotetniczo oraz dozylnie i mie- ' rzono przeplyw tetniczy. Uzyskane wyniki, wyrazone w pro- 60 centowym wzroscie przeplywu tetniczego, zebrano w tablicy 3.W przypadku wprowadzania zwiazku dozylnie stosowano go w ilosci 5% od wartosci LD50, natomiast w przypadku podawania zwiazku dotetniczo, ilosc ta wynosila 1% od wartosci LD50. Badane zwiazki porównywano z papawe- 65 ryna.90702 Tablica 3 Skladnik aktywny Papaweryna 1 11 Wzrost przeplywu tetniczego, % zwiazek podawany dozylnie 1 dotetniczo 93 194 175 320 200 262 Z danych zamieszczonych w tablicach 1—3 wynika, ze nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa bardziej efektywne od zwiazków uzytych do porówna¬ nia, a stosowanych w praktyce. Inne zwiazki o ogólnych wzorach 1 i 2 nie wymienione w tablicach posiadaja rów¬ niez podobne wlasciwosci.Farmakologicznie aktywne nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna uzywac w postaci farmaceutyków. Farmaceutyki do stosowania dojelitowe- go, pozajelitowego lub miejscowego zawieraja nowy zwia¬ zek oraz dopuszczalny w lecznictwie nosnik organiczny lub mineralny, staly lub ciekly.Nosnik nie moze reagowac ze skladnikiem aktywnym. Jako nosnik stosowac mozna na przyklad wode, alkohol, zelatyne, glikol propylenowy, olej roslinny, cholesterol, skrobie, laktoze, talk, klej, steary¬ nian magnezowy lub inny, znany w lecznictwie W razie potrzeby otrzymane farmaceutyki mozna sterylizowac.Farmaceutyki moga równiez zawierac substancje po¬ mocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgujace i zwiekszajace rozpuszczalnosc, sole do utrzymywania odpowiedniego cisnienia osmotycz¬ nego lub wartosci pH. Wpewnych przypadkach do farma¬ ceutyków mozna dodawac inne substancje, wartosciowe z punktu widzenia leczniczego. Mozna równiez przygoto¬ wywac srodki do wstrzykiwania, zawierajace nowezwiaz¬ ki. W tym celu rozpuszcza sie sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa skladnika aktywnego z wolnym od pyrogenu roztworze soli fizjologicznej lubdwukrotnie des¬ tylowanej wodzie, w razie potrzeby roztwór sterylizuje sie i napelnianim ampulki w warunkach sterylnych.Ponizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku: Przykladl. Roztwór4,2g3-[4-(p-chlorofenylo)czte- rowodoropirydyno]propanolu-l w 50 ml benzenu wkrapla sie do roztworu 2,4 g chlorku benzoilu w 20 ml benzenu i calosc otrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin.Nastepnie mieszanine oziebia sie, wytracone krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje dwukrotnie z mieszaniny ace¬ tonu z etanolem w stosunku 4:1. Otrzymuje sie 4,5 g krysta¬ licznego chlorowodorku benzoesanu 3-[4-(p-chlorofe- nylo)czterowodoropirydyno]propylu o barwie bialej item¬ peraturze topnienia 174-175°C.Postepujac w sposób opisany powyzej otrzymuje sie chlorowodorek octanu 3-[4-(p-chlorofenylo)czterowodo- ropirydyno]propylu o temperaturze topnienia 172-173°C, chlorowodorek 2-fluorobenzoesanu 3-[4-(p-chlorofenylo) czterowodoropirydyno]propylu o temperaturze topnienia 180-182°C, chlorowodorek 3, 4, 5-trójmetoksybenzoesanu 3-[N-cykloheksylo-N-3)-fenylopropen-2-ylo)propylu o temperaturze topnienia 158-159°C, dwuchlorowodorek benzoesanu 3-[3-(ksylidynokarbonylometyleno)piperazy- nylo]propylu o temperaturze topnienia 208-209°C. dwu¬ chlorowodorek 2-metoksybenzoesanu 3-[4-(ksylidynokar- bonylometyleno)piperazynylo]propylu o temperaturze to- 6 pnienia 205-206°C, dwuchlorowodorek, 3-metoksyben- zoesanu 3-[4-(ksylidynokarbonylometyleno)plperazynylo] propylu o temperaturze topnienia 176-178°C, dwuchloro¬ wodorek ksantenokarboksylanu-9 3-[4-(ksylidynokarbo- nylometyleno)piperazynylo]propylu o temperaturze to¬ pnienia 187-189°C, chlorowodorek ksantenokarboksyla¬ nu-9 5-(heptametylenoimino) pentylu o temperaturze to¬ pnienia 122-123°C, chlorowodorek ksantenokarboksyla¬ nu-9 3-(heptpmetylenoimino)butylu o temperaturze to- io pnienia 148-150°C, chlorowodorek ksyntenokarboksyla- nu-9 3-fenylo-3-(heptametylenoimino)propylu o tempera¬ turze topnienia 132-135°C, chlorowodorek ksantenokar¬ boksylanu-9 3-(piperydyno)butylu o temperaturze topnie¬ nia 127-129°C, chlorowodorek ksantenokarboksylanu-9 3-(dwubutylo)aminobutylu o temperaturze topnienia 165- 166°C i chlorowodorek ksantenokarboksylanu-9 3-(N-me- tylo-N-III.rz.butylo)aminobutylu o temperaturze topnie¬ nia 149-151°C Aminoalkohole stosowane jako zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie w nastepujacy sposób: a) 3-(4-p-chlorofenyloczterowodoroprrydyno)-propa- nol-1.Roztwór 26,4 g 4-p-chlorofenyloczterowodoropirydyny i 12,8 g l-chloropropanolu-3 w 150 ml bezwodnego buta- nolu miesza sie z 30 g bezwodnego weglanu potasu i mie¬ szajac utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie, przesacza i odparowuje sie przesacz. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml acetonu i rozciencza 300 ml bez- wodnego eteru. Wydzielone krysztaly odsacza sie i otrzy¬ muje sie 30,4 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 99-101oC.Postepujac w sposób opisany powyzej otrzymuje sie: 3-heptametylenoiminopropanol-l, wrzacy w temperatu- rze 121-124°C pod cisnieniem 9 mm Hg, 4-heptametylenoi- minobutanol o temperaturze wrzenia 105-107°C pod cis¬ nieniem 5 mm Hg, 5-heptametylenoiminopentanol-l o temperaturze wrzenia 115-118°C pod cisnieniem 2 mm Hg, l-(ksylidokarbonylometyleno)-4(3-hydroksypropylo)- 40 piperazyne o temperaturze topnienia 134-135°C i N-(N3-hydroksypropylo)-N-(3-fenylopropen-2-ylo)-cyk- loheksyloamine, która nie daje sie przedestylowac. b) Chlorowodorek ksantenokarboksylanu-9 3-(hepta- metylenoimino)butylu. 45 Mieszanine 26 g krotanianu etylu i 52 g heptametylenoi- miny utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin, nastepnie oddestylowuje sienadmiar zasady, a pozostalosc oddestylowuje sie nad zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 25 g heptametylenoimino/maslanu etylu, wrzace- 50 go w temperaturze 130-134°C pod cisnieniem 12 mm Hg.Otrzymany ester rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego eteru etylowego i calosc dodaje sie, mieszajac, do oziebio¬ nej zawiesiny wodorku litowoglinowego w 500 ml bezwod¬ nego eteru. Nastepnie dodaje sie 12,5 ml wody i 12,5 ml 55 75% wodnego roztworu wodorotlenkusodowego. Warstwe eterowa suszy sie, usuwa z niej rozpuszczalnik i pozosta¬ losc destyluje siepod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 20 g 3-(heptametylenoimino)butanolu-l o temperatu¬ rze wrzenia 98-101°C pod cisnieniem 3 mm Hg. 60 Postepujac w sposób opisany powyzej otrzymuje sie 3-fenylo-3(heptametylenoimino)propanol-l, który nie da¬ je sie przedestylowac, 3-piperydynobutanol-l wrzacy w temperaturze 105-108°C pod cisnieniem 10 mm Hg, 3-fenylb-3-piperydynopropanol-l wrzacy w temperaturze 65 123-124°C pod cisnieniem 1 mm Hg, 3-fenylo-3-dwuetylo-90702 aminopropanol-1 wrzacy w temperaturze 95-98°C pod cisnieniem 3 mm Hg. 3-[N-metylo-N-(III-rz.butylo)a- mino]butanol-1 wrzacy w temperaturze 102-104°C pod cisnieniem 10 mm Hg.Przyklad II. Do roztworu 4,9 gchlorku 3-metoksy- benzoilu w 30 ml benzenu wkrapla siet g3-(heptametyle- noimino)butanol-l w 30 ml benzenu i calosc utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine sie zateza, do pozostalosci dodaje 10 ml 12% roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje 50 ml eteru.Warstwe eterowa suszy sie, rozpuszczalnik oddestylowuje, a pozos¬ talosc rozpuszcza w 10 ml acetonu, dodaje sie 6 g jodku metylu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny.Z kolei roztwór chlodzi sie, wytracone krysztaly odsacza i rekrystalizuje w etanolu. Otrzymuje sie 7,5 g metojodku 3-metoksybenzoesanu 3-(heptam«tylenoimino)butylu o temperaturze topnienia 163-1649C.Postepujac w sposób opisany powyzej otrzymuje sie: metojodek 3, 4, 5-trójmetoksybenzoesanu 3-[N-cyklohe- ksylo-N-(3-fenylopropen-2-ylo)amino]propyluo tempera¬ turze topnienia 98-100°C i metojodek octanu 3-heptamety- lenoimino)propylu o temperaturze topnienia 173-174°C. PL PL PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie ak¬ tywnych, estrów aminoalkoholi ewentualnie wpostaci soli o ogólnych wzorach 1 i 2, w których n oznacza liczbe calkowita 1-4, Ri oznacza atom wodoru, prosty lub rozga¬ leziony rodnik alkilowy lub alkenylowy, R2 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik alkilowy, lub alkenylowy, albo rodnik fenylowy, R3 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik alkilowy, lub alkenylowy, X oznacza grupe aminowa o ogólnym wzorze 3, w którym R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe o 1-4 atomach wegla, rodniki cykloalkilowe, grupyfenylo- 2-propenylowe-2 lub R4 i R5 moga tworzyc razemz atomem azotu, z którym sa polaczone, grupe piperydynowa lub heptametylenoiminowa, a ponadto X oznacza grupe 4-(p- chlorofenylo)czterowodoropirydynowa owzorze 4 lub gru¬ pe 4-(ksylidokarbonylometyleno)piperazynowa o wzorze 5, Y oznacza prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik alkilo¬ wy, rodnik fenylowy dowolnie podstawiony jednym lub wieksza iloscia takich grup, jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa, grupa metylenodwuo- 5 ksylowa i/lub grupa trójfluorometylowa alborodnikksan- tenylowy, a Z oznacza reszte dopuszczalnego w lecznictwie kwasu organicznego lub mineralnego, przy czym w przy¬ padku, gdy R4 i R5 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, Y oznacza rodnik ksantenylowy lub grupe fenylowa, pod¬ lo stawiona grupa metylenodwuoksylowa, a w przypadku, gdy Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, a X oznacza grupe o wzorze 3, w której R4 i R5 oznaczaja rodniki alkilowe o 1-4 atomach wegla lub tworza razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, grupe piperydynowa lub heptame- 15 tylenoiminowa, n oznacza liczbe 2,3 lub4,znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym Ri, R2 i n, maja znaczenie podane powyzej, zasR oznacza grupehydroksy¬ lowa lub atom chlorowca, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze Y-COOH, w którym Y ma zna- 20 czenie podane powyzej lub z reaktywna pochodna tego kwasu, a otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym Rj, R2, R3, X, Y, Z i n maja znaczeniepodanepowyzej, przeprowa¬ dza sie w dowolny sposób w wolne zasady o ogólnym wzorze 1, lub tez zasady o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, 25 R2, X, Y i n maja znaczeniepodane powyzej przeprowadza sie w dowolny sposób w addycyjne sole z kwasami lub w sole czwartorzedowe.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza grupe hydroksy- 30 Iowa, poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasowym.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reaktyw¬ na pochodna kwasu karboksylowego o wzorze Y-COOH stosuje sie w nadmiarze.
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje 35 prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z wolnym kwasem karboksylo¬ wym o wzorze Y-COOH. 40
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, w obecnosci rozpuszczalnika, zwlaszcza izopropanolu lub benzenu.90702 ?. X-CH-(CH2)-CH-0-C-Y (+) Wzór i R3 Bt Ri 0 X-CH-(CH,)tt-CH-0-C-Y 0 Wzór 2 R, R, Wzór 3 CH C-0 W R, Pi Wzór 5 X-CHiCH,-CH-R 2/a Afcór 6 PL PL PL PL
PL1972157546A 1971-09-03 1972-09-01 Pharmacologically active new aminoalcohol esters and salts[au4622172a] PL90702B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HURI444A HU163608B (pl) 1971-09-03 1971-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL90702B1 true PL90702B1 (en) 1977-01-31

Family

ID=11000874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972157546A PL90702B1 (en) 1971-09-03 1972-09-01 Pharmacologically active new aminoalcohol esters and salts[au4622172a]

Country Status (18)

Country Link
AT (1) AT323741B (pl)
AU (1) AU4622172A (pl)
BE (1) BE788289A (pl)
CA (1) CA1008075A (pl)
CH (1) CH577957A5 (pl)
CS (1) CS168004B2 (pl)
DD (1) DD102142A5 (pl)
DE (2) DE2265580C2 (pl)
DK (1) DK144821C (pl)
ES (1) ES406345A1 (pl)
FI (1) FI56007C (pl)
GB (1) GB1407456A (pl)
HU (1) HU163608B (pl)
IL (1) IL40169A (pl)
NL (1) NL179205C (pl)
PL (1) PL90702B1 (pl)
SU (1) SU631068A3 (pl)
YU (1) YU35762B (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004045220A1 (de) * 2004-09-17 2006-04-06 Riemser Arzneimittel Ag Neue Arzneimittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1445551A1 (de) 1964-12-10 1969-05-22 Boheringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer,basisch substituierter Xanthen-9-o1-9-carbonsaeureester und deren Salzen
US3523950A (en) * 1967-12-13 1970-08-11 Robins Co Inc A H Certain 4 - phenyl - 1,2,3,6 - tetrahydropyridyl-n-lower alkylene-ureas and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE2265580C2 (de) 1982-11-18
DK144821B (da) 1982-06-14
YU35762B (en) 1981-06-30
IL40169A (en) 1976-04-30
YU221172A (en) 1980-10-31
FI56007B (fi) 1979-07-31
DE2243143C3 (de) 1982-01-21
NL179205B (nl) 1986-03-03
DD102142A5 (pl) 1973-12-05
BE788289A (fr) 1973-01-02
CA1008075A (en) 1977-04-05
AT323741B (de) 1975-07-25
ES406345A1 (es) 1976-01-16
DE2243143B2 (de) 1980-10-09
AU4622172A (en) 1974-03-07
NL179205C (nl) 1986-08-01
HU163608B (pl) 1973-09-27
FI56007C (fi) 1979-11-12
DE2243143A1 (de) 1973-04-12
SU631068A3 (ru) 1978-10-30
IL40169A0 (en) 1972-10-29
NL7211966A (pl) 1973-03-06
DK144821C (da) 1982-11-01
GB1407456A (en) 1975-09-24
CS168004B2 (en) 1976-05-28
CH577957A5 (pl) 1976-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6028085A (en) Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist
US4097481A (en) Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
US4598080A (en) Certain-2-methyl-6-{4-[1-phenyl-1-hydroxypropyl]-phenoxymethyl}pyridines which inhibit microsonal monoxygenase systems in liver
US4397855A (en) 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
US3459767A (en) Aminomethylindoles
PL90702B1 (en) Pharmacologically active new aminoalcohol esters and salts[au4622172a]
US4153797A (en) α-Aryl-α, α-bis[ω- (disubstituted amino)alkyl]acetamides and related compounds
US4237311A (en) 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid
US4474783A (en) Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics
US4208410A (en) Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives
US4259334A (en) Piperazines and therapeutic utility
US4073905A (en) 2-Amino-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof
US4015002A (en) 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use
US3956501A (en) N-substituted glycinates
EP0034752B1 (en) Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same
US2456555A (en) Secondary alkyl (secondary) amino alcohol esters of aryl-substituted aliphatic acids
US4713382A (en) N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents
US4086343A (en) Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives
US4016284A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
US4161532A (en) N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations
NZ232724A (en) Heterocyclic substituted pyrazole amide derivatives and pharmaceutical compositions
US5175163A (en) Triazolyl thioamide derivates
SK278791B6 (sk) Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma