FI88717B - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara cyklopenta/d/pyrimidinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara cyklopenta/d/pyrimidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88717B FI88717B FI860969A FI860969A FI88717B FI 88717 B FI88717 B FI 88717B FI 860969 A FI860969 A FI 860969A FI 860969 A FI860969 A FI 860969A FI 88717 B FI88717 B FI 88717B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- compounds
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
G 3 71 7
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten syklopenta[d]-pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara cyklopenta[d]pyrimidinderivat 5
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten syklopenta[d]pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi 10 15 H (11 bb 20 ” jossa R1 tarkoittaa hydroksiryhmää, Cj-C^-alkoksiryhmää tai C2-C5-alkanoyyliok-25 siryhmää, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi.
30 Tämä keksintö liittyy joukkoon uusia, anilino-substituoituja syklopen-ta(d)pyrimidiinin johdannaisia, joilla on arvokasta, mielialaa parantavaa aktiivisuutta. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää niitä sisältäviin farmaseuttisiin valmisteisiin.
35 Lukuisia yhdisteitä, joilla on mielialaa parantavaa aktiivisuutta, tunnetaan, ja monia näistä yhdisteistä käytetään henkisten masennustilojen hoitoon. Tähän tarkoitukseen pääasiallisesti käytetyt yhdisteet on yleisesti luokiteltu kahteen ryhmään: "monoamiinioksidaasin inhi- 2 a R 7 I '? biittorit", jotka ovat suurimmaksi osaksi hydratsiinin johdannaisia, sekä "trisykliset masennuslääkkeet", joilla on pääasiallisesti dibent-satsepiinin tai dibentsosyklohepteenin rakenne ["Martindale: The Extra Pharmacopoeia", 27. laitos (1977), julkaisija Pharmaceutical Press, 5 Lontoo]. Näistä kahdesta luokasta trisyklisiä masennuslääkkeitä pidetään yleisesti ottaen tehokkaampina kuin monoamiinioksidaasin inhibiit-toreita, joten niiden käyttö on suositeltavampaa; yksi mieluiten käytetty, nykyään käytössä oleva trisyklinen masennuslääke on imipramiini. Kaikilla nykyään saatavilla olevilla masennuslääkkeillä on lukuisia, 10 enemmän tai vähemmän haitallisia sivuvaikutuksia, mikä johtaa niiden tietyllä tavalla rajoitettuun käyttöön. Esimerkiksi imipramiinilla on antihistamiinista (histamiinin vaikutusta estävää) sekä antikolinergis-tä (vaikutus, joka salpaa impulssien kulun parasympaattisten hermojen läpi) vaikutusta.
15 Näihin tunnettuihin luokkiin kuuluvilla masennuslääkkeillä on kuitenkin täysin erilainen molekyylirakenne kuin tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä .
20 US-patenttijulkaisussa no. 4 450 162 esitetään joukko masennuslääkkeiden tavoin vaikuttavia pyrimidiinin johdannaisia, käsittäen joitakin yhdisteitä, jotka ovat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kaltaisia. Suurin osa tässä US-patenttijulkaisussa esitetyistä yhdisteistä on yksinkertaisia pyrimidiinin johdannaisia. Niiden joukkoon kuuluu kui-25 tenkin joitakin syklopenta(d)pyrimidiinin johdannaisia, jotka eroavat tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä siten, että ne käsittävät vety-atomin syklopenta(d)pyrimidiiniytimen kaikissa kolmessa, 5-,6- ja 7-asemassa, kun taas tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä yksi näistä asemista käsittää hydroksiryhmän tai substituoidun hydroksi-3 0 ryhmän.
Uskotaan, että vähintään yksi tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä -jolla on jäljempänä esitetty kaava (I), missä R1 - OH saattaa olla vastaavasta, alalla jo tunnetusta, jäljempänä esitetyn kaavan (I), 35 missä kuitenkin R1 - H, mukaisesta yhdisteestä koiran metaboliassa syntyvä tuote, koska tämä keksinnön mukainen yhdiste eristettiin tämän 3 9 R 7 ! : keksinnön puitteissa koiran virtsasta, jolle koiralle oli annettu suun kautta tätä jo tunnettua yhdistettä.
Näin ollen tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan joukko uusia 5 syklopenta(d)pyrimidiinin johdannaisia, joilla on masennuslääkkeiden kaltaista aktiivisuutta ja alentunut toksisuus.
Tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä, joiden kaavoissa R1 tarkoittaa Ci-C^-alkoksiryhmää, tämä ryhmä voi olla suoraketjuinen tai haaroittunut 10 ryhmä, joista esimerkkeinä mainittakoon metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi- ja isobutoksiryhmät.
R1 saattaa tarkoittaa C2-C5-alkanoyylioksiryhmää, joka voi olla suora-ketjuinen tai haaroittunut ryhmä. Symbolin R1 edustamista alkanoyyli-15 oksiryhmistä erityisinä esimerkkeinä mainittakoon asetoksi-, propionyy-lioksi-, butyryylioksi- ja isobutyryylioksiryhmät, joista asetoksiryhmä on edullisin.
Edullisen, tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä muodostuvan luokan 20 muodostavat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joiden kaavassa R1 on edellä esitetyn määritelmän mukainen ja sijaitsee 5- tai 7-asemassa.
Edelleen edullisempi, tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä muodostuva luokka käsittää yhdisteet, joiden kaavassa: 25 R1 tarkoittaa hydroksiryhmää tai asetoksiryhmää 5- tai 7-asemassa.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät aina vähintään yhden asymmetrisen hiiliatomin - se hiiliatomi, johon ryhmä R1 on liittynyt -30 ja näissä yhdisteissä voi myös olla läsnä muita asymmetrisiä hiiliatomeja, riippuen substituentin R1 luonteesta. Näin ollen tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisina optisina isomeereinään, ja tämän keksinnön piiriin kuuluvat sekä erilliset, eristetyt isomeerit että niiden seokset (jotka voivat olla raseemisia seoksia). Tämän kek-35 sinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erillisinä isomeereinään käyttäen lähtöaineina vastaavia erillisiä isomeerejä ja/tai käyttämällä 4 q 7 ί 7 stereospesifisiä synteesitekniikoita. Vaihtoehtoisesti, mikäli yhdisteet saadaan isomeeriensä seoksena, niitä voidaan käyttää tällaisina seoksina tai ne voidaan erottaa vastaaviksi isomeereikseen käyttämällä tavanomaisia, optisen resoluution menetelmiä.
5 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät emäksisen typpiatomin, joten ne voivat muodostaa happoadditiosuoloja. Näiden suolojen luonne ei ole merkityksellistä tässä keksinnössä, kuitenkin edellyttäen, että mikäli suolaa on tarkoitus käyttää lääkinnällisiin sovellutuksiin, niin 10 suolan tulisi olla farmaseuttisesti hyväksyttävä. Mikäli tätä suolaa on kuitenkin tarkoitus käyttää muihin sovellutuksiin, esimerkiksi välituotteena, niin tällöin tämäkään edellytys ei ole voimassa. Esimerkkeinä niistä hapoista, joiden kanssa tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, mainittakoon: 15 mineraalihapot, kuten hydrokloorihappo, hydrobromihappo, hydrojodihappo tai rikkihappo; orgaaniset sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai jj-tolueenisulfonihappo; sekä orgaaniset karboksyylihapot, kuten oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, tartaatihappo (viinihappo) tai sitruunahappo.
20
Seuraavassa luetellaan esimerkkejä tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä. Tämän jälkeen näihin yhdisteisiin viitataan niille tässä luettelossa annetun numeron perusteella, mikäli asianmukaista.
25 31. 4-(4-Syanoanilino)-6,7-dihydro-7-hydroksi-5H-syklopenta[d]pyrimi- diini 32. 4-(4-Syanoanilino)-6,7-dihydro-5-hydroksi-5H-syklopenta[d]pyrimi-diini 30 57. 7-Asetoksi-4-(4-syanoanilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimi-diini 58. 5-Asetoksi-4-(4-syanoanilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimi-35 diini 5 0 R 7 'I 7 77. 4-(4-Syanoanilino)-6,7-dihydro-7-metoksi-5H-syklopenta-[djpyrimi-dilni 78. 4-(4-Syanoanilino)-6,7-dihydro-5-metoksi-5H-syklopenta-[d]pyrimi-5 diini
Edullisimmat yhdisteet edellä luetelluista ovat yhdisteet no. 31, 32, 57 ja 58.
10 Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiassa tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste
A
B
20 jossa joko (i) A tarkoittaa halogeeniatomia ja B tarkoittaa mitä tahansa ryhmän R1 yhteydessä määriteltyä ryhmää; tai 25 (ii) B tarkoittaa vetyatomia ja A tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava
CN
vO
l saatetaan reagoimaan, joko 35 6 Ο ρ 7 1 r (i) kun A tarkoittaa halogeeniatomia, kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 10 tai (ii) kun B tarkoittaa vetyatomia, saatetaan reagoimaan lyijytetra-ase-taatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 tarkoittaa asetoksiryhmää, jonka jälkeen asetoksituote hydrolysoidaan 15 valinnaisesti, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R1 tarkoittaa hydroksiryhmää.
Menetelmät, joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ovat yksityiskohtaisemmin seuraavat: 20
Menetelmä A
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa R1 tarkoittaa ryhmää AcO-(missä Ac on asetyyliryhmä) tai hydroksiryhmää, toisin sanoen kaavojen 25 (V) ja (VI) mukaisia yhdisteitä, voidaan valmistaa seuraavan reaktio- kaavion mukaisesti: n ns rv J O Ö / | /
^ , V AJr* A A>R
vaihe M
^ “ yw " ie 0 HV) 1V1 AVr1·
«S/V
ir vaihe ^
HO N
(VI] 8 Q R 7 1 7
Edellä olevissa kaavoissa ryhmä R* on syaniidiryhmä ja Ac on edellä esitetyn määritelmän mukainen.
Tässä menetelmässä lähtöaineena käytettävää, kaavan (IV) mukaista yh-5 distettä voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa no 4 450 162 kuvatulla tavalla.
Vaihe Ai 10 Tämän menetelmän vaiheessa Ai kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida lyijytetra-asetaatin kanssa asetoksiryhmän liittämiseksi syk-lopenteenirenkaaseen.
Käytetyn lyijytetra-asetaatin määrä ei ole erityisen kriittinen, vaik-15 kakin lyijytetra-asetaattia käytetään tavallisesti mieluiten ekvimolaa-rinen määrä tai ylimäärin kaavan (IV) mukaiseen yhdisteeseen verrattuna. Lyijytetra-asetaatin ja kaavan (IV) mukaisen yhdisteen välinen moolisuhde on mieluiten 1:1-10:1.
20 Reaktio toteutetaan mieluiten liuottimen läsnäollessa, jonka liuottimen luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, ettei sillä ole haitallisia vaikutuksia reaktioon. Esimerkkeinä sopivista liuottimista mainittakoon aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni ja tolueeni; orgaaniset kar-boksyylihapot, kuten etikkahappo; alemmat alkoholit, kuten metanoli tai 25 etanoli; eetterit, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani; sekä orgaaniset emäkset, kuten pyridiini tai trietyyliamiini.
Toivottaessa reaktio voidaan toteuttaa katalyytin läsnäollessa reaktion nopeuttamiseksi. Sopivia katalyyttejä ovat Lewis:in hapot, kuten boori-30 trifluoridi tai booritrifluoridin ja dietyylieetterin välinen kompleksi .
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, mutta tavallisesti reaktio toteutetaan edullisesti lämpötilassa, joka ei ole huoneen lämpöti-35 laa alhaisempi, ja se toteutetaan mieluiten lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä. Reaktio 9 Q P 7 1 r.
toteutetaan mieluiten liuottimen palautusjäähdytyksen lämpötilassa, jotta reaktio saataisiin kulumaan loppuun nopeasti. Reaktioon tarvittu aika vaihtelee huomattavasti monista tekijöistä riippuen, pääasiallisesti kuitenkin reaktion lämpötilasta ja reagenssien luonteesta, mutta 5 tavallisesti kuitenkin 2-50 tunnin pituinen ajanjakso on riittävä.
Valhe A2 Tämän menetelmän vaiheessa A2 tuloksena oleva kaavan (V) mukainen ase-10 toksiyhdiste hydrolysoidaan toivottaessa, jolloin saadaan vastaava hydroksiyhdiste (VI). Tämä reaktio toteutetaan veden läsnäollessa sekä olosuhteissa, jotka tunnetaan hyvin estereiden hydrolysoimiseksi.
Vaikka tämä reaktio voidaankin toteuttaa käyttämällä yksinkertaisesti 15 liuottimena vettä, niin kuitenkin on edullista käyttää lisäksi orgaanista liuotinta parantamaan reagenssien liukoisuutta reaktion väliaineeseen. Näiden orgaanisten liuottimien luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, ettei niillä ole haitallisia vaikutuksia reaktioon. Esimerkkeinä sopivista liuottimista mainittakoon alkoholit, kuten metanoli tai 20 etanoli; ketonit, kuten asetoni; eetterit, kuten dioksaani tai tetra-hydrofuraani; nitriilit, kuten asetonitriili; amidit, kuten dimetyyli-formamidi; tai sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi.
Reaktio toteutetaan mieluiten hapon tai emäksen läsnäollessa hydrolyy-25 sin katalysoimiseksi. Hapon tai emäksen määrä ei ole kriittinen, ja reaktiossa käytetään tavallisesti määrää, joka on hapon tai emäksen pienestä katalyyttisestä määrästä hapon tai emäksen ja kaavan (V) mukaisen yhdisteen väliseen moolisuhteeseen 50:1 saakka. Mitä tahansa tällaisissa hydrolyysireaktioissa tavallisesti käytettyjä happoja tai 30 emäksiä voidaan käyttää, ja niistä mainittakoon esimerkiksi mineraali-hapot, kuten hydrokloorihappo, rikkihappo, typpihappo tai fosforihappo; orgaaniset karboksyylihapot, kuten muurahaishappo tai etikkahappo; orgaaniset sulfonihapot, kuten jj-tolueenisulfonihappo tai metaanisul-fonihappo; aikaiimetailien hydroksidit, kuten litiumhydroksidi, nat-35 riumhydroksidi tai kaliumhydroksidi; maa-alkalimetallien hydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi, bariumhydroksidi tai magnesiumhydroksidi; 10 Ο p Ί Ί <n
' ' ' ‘I
alkalimetallien karbonaatit tai bikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti tai kaliumbikarbonaatti; sekä orgaaniset emäkset; kuten pyridiini, 4-dimetyyliaminopyridiini, kinoliini tai trietyyliamiini.
5
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, mutta reaktio toteutetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja suurin piirtein käytetyn liuottimen kiehumispisteen välissä.
10 Sen jälkeen, kun nämä reaktiot, tai mikä tahansa näistä reaktioista on kulunut loppuun, niin toivottu tuote voidaan erottaa reaktioseoksesta tavanomaisilla erotusmenetelmillä, jonka jälkeen, tarvittaessa, tuloksena oleva tuote voidaan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten uudestaan kiteyttämällä, tai erilaisilla kromatografisilla tekniikoil-15 la, erityisesti pylväskromatografiaa käyttäen.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomaista, mielialaa parantavaa aktiivisuutta, ja edelleen niiden toksisuus on alhainen ja niillä on suhteellisen vähän sivuvaikutuksia. Näitä yhdisteitä voidaan antaa 20 masennustilojen hoitamiseksi millä tahansa tavanomaisella tavalla, ja niistä voidaan toivottaessa valmistaa valmisteita, jotka soveltuvat annettaviksi aiottua tapaa käyttäen. Esimerkiksi niitä voidaan antaa suun kautta tabletteina, kapseleina, rakeina, jauheina tai siirappeina, tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti ihonalaisella injektiolla, suo-25 nen sisäisellä injektiolla tai peräpuikkona. Nämä farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivista ainetta tavanomaisiin lisäaineisiin, kuten täyteaineisiin, sideaineisiin, hajottaviin aineisiin, voiteleviin aineisiin, makua parantaviin aineisiin, liukenemista parantaviin aineisiin tai suspendoiviin aineisiin.
30 Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen annoskoko vaihtelee, riippuen potilaan tilasta, iästä ja ruumiin painosta, sekä sairaalloisen tilan luonteesta ja vakavuudesta, sekä yhdisteen antotavasta. Esimerkiksi aikuisen ihmisen ollessa potilaana suositeltava päivittäinen annos olisi 35 normaalisti 20-500 mg, joka määrä voidaan antaa yhtenä annoksena tai osiin jaettuina annoksina.
,, 0971^ 11 "·./*'/ I /
Seuraavlssa esimerkeissä havainnollistetaan tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista; yhden lähtöaineen valmistaminen kuvataan myöhemmässä valmistusesimerkissä; ja tämän keksinnön mukaisten yhdis-5 teiden biologista aktiivisuutta havainnollistetaan myöhemmin esitettävissä koe-esimerkeissä.
Esimerkki 1 10 5-Asetoksi-4-(4-svanoanllino)-6.7-dihvdro-5H-svklopentaf dlovrimidiini (yhdiste n:o 581 sekä 7-asetoksi-4-(4-svanoanilino)-6.7-dihvdro-5H-svklopentafdlpyrimidiini (yhdiste n:o 571 14,06 g (0,06 mol) 4-(4-syanoanilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyri-15 midiiniä (valmistettu US-patenttijulkaisun 4 450 162 esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä) liuotettiin 700 millilitraan etikkahappoa. Tuloksena saatuun liuokseen lisättiin 26,58 g (0,06 mol) lyijytetra-asetaattia, ja tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia. Tämän ajan kuluttua liukenematon materiaali poistettiin suodattamalla, 20 jonka jälkeen liuotin erotettiin tislaamalla alennetussa paineessa.
Täten saatu jäännös käsiteltiin pylväskromatografisesti silikageeliä käyttäen ja eluoiden pylvästä etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 3,3 g yhdistettä n:o 57 sekä 3,0 g yhdistettä n:o 58. Nämä kaksi yhdistettä puhdistettiin toisistaan erillään kiteyttämällä ne uudestaan etyyliase-25 taatista, jolloin yhdistettä n:o 57 saatiin vaalean harmaina kiteinä, jotka sulavat 215-217°C:n lämpötilassa, sekä yhdistettä n:o 58 värittöminä neulamaisina kiteinä, jotka sulavat 194-196°C:n lämpötilassa.
Esimerkki 2 30 4-(4-Syanoanilino)-6.7-dihvdro-7-hvdroksi-5H-svklopentafdlovrimidiini (yhdiste n:o 31) 2,9 g (0,01 mol) yhdistettä n:o 57, valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla 35 tavalla, liuotettiin 800 millilitraan etanolia. Tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 160 ml vesiliuosta, joka sisälsi 13,8 g (0,1 mol) 12 8 8 7 Ί Ί kaliumkarbonaattia, ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, ja tuloksena saatu jäännös pestiin vedellä. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudestaan etanolista, jolloin saatiin 1,4 g otsikon mu-5 kaista yhdistettä värittöminä hiekkamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 260-262°C (yhdiste hajoaa).
Esimerkki 3 10 4-(4-Svanoanilino)-6.7-dihvdro-5-hvdroksl-5H-svklooentaf dlpvrimidilni (yhdiste n:o 32)
Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä toistettiin, mutta käyttäen 2,9 g (0,01 mol) esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettua yhdistettä n:o 58, 15 jolloin etanolista toteutetun uudestaankiteyttämisen jälkeen saatiin 1,8 g otsikon mukaista yhdistettä värittöminä hiekkamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 232-234°C (hajoaa).
Esimerkki 4 20 4-(4-Svanoanilino)-6,7-dihvdro-7-metoksi-5H-svklopentaf dlovrimidiini (yhdiste nro 77) (ai Dimetwli-a-metoksiadipaatti 25 12,2 g natriummetoksidia lisättiin liuokseen, joka käsitti 38,0 g dime tyyli-e-bromiadipaattia (valmistettu myöhemmin esitettävässä valmis-tusesimerkissä kuvatulla tavalla) 100 millilitrassa metanolia, ja tätä seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen meta-30 noli haihdutettiin reaktioseoksesta alennetussa paineessa, ja tuloksena saatuun jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä. Täten saatu liuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Dietyyli-eetteri haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 11,4 g otsikon mukaista yhdistettä, kiehumispiste 74-35 79°C/1 mmHg (133 Pa).
i 13 £8717
Infrapunasäteilyn absorptiospektri (nestekalvo) v naxcm_1: 1740.
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDC13) 6 ppm: 5 1,56-1,95 (4H, multipletti); 2,24-2,50 (2H, multipletti); 3,38 (3H, singletti); 3,70 (3H, singletti); 3,75 (3H, singletti).
10 (b) Metvvli-3-metoksi-2-oksosvklopentaani-l-karboksvlaatti 1,38 g natriummetallia lisättiin 100 millilitraan tolueenia ja seos lämmitettiin 60°C:n lämpötilaan. Sitten tähän kuumaan seokseen lisättiin 15 pisaroittain 10,2 g dimetyyli-o-metoksiadipaattia [valmistettu edellä vaiheessa (a) kuvatusti]. Tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin etikkahapon 10 % w/v vesiliuokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin ensin natriumkarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella ja sitten 20 vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös tislattiin, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin 4,66 g vaaleana öljynä, jonka kiehumispiste on 83-87°C/3 mmHg (noin 400 Pa).
25 (c) 6.7-Dihvdro-2-merkaDto-7-metoksi-3H.5H-svklopentafdlpvrimidin-4-oni 3,44 g metyyli-3-metoksi-2-oksosyklopentaani-l-karboksylaattia [valmistettu edellä vaiheessa (b) kuvatusti] ja 1,52 g tioureaa liuotettiin 20 millilitraan etanolia. Sitten tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 30 liuos, joka käsitti 1,4 g kaliumhydroksidia 10 millilitrassa vettä, ja tätä seosta lämmitettiin palautusjäähdyttämällä 3 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Seokseen lisättiin 4 ml väkevää hydrokloorihapon vesiliuosta, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,64 g otsikon 35 mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste oli yli 250°C.
14 '<8717 Μ) 6.7 -Dihvdro- 7 -metoks1-3H.5H-svklopenta f dlovrimldtn-4-oni 1,58 g 6,7-dihydro-2-merkapto-7-metoksi-3H,5H-syklopenta[d]pyrimidin4-onia [valmistettu edellä vaiheessa (c) kuvatusti] ja 4 g Raney-nikkeliä 5 suspendoitiin 15 millilitraan tislattua vettä, ja tuloksena olevaan suspensioon lisättiin väkevää ammoniakin vesiliuosta. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen tuloksena oleva liukenematon materiaali suodatettiin pois kuumasta reaktioseoksesta. Tämän jälkeen suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,1 10 g otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä.
Massaspektri, m/e: 166 (M*).
(e) 4-Kloori- 6,7-dihvdro- 7 -metoks i-5H-svklopenta f d1pvrimidi ini 15 2,5 ml fosforioksikloridia lisättiin 1,0 grammaan 6,7-dihydro-7-metok-si-3H,5H-syklopenta[d]pyrimidin-4-oniin [valmistettu edellä vaiheessa (d) kuvatusti], ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin 20 20 ml kloroformia, ja seos kaadettiin sitten jää-vesi-seokseen. Tämä kylmä seos tehtiin alkaliseksi lisäämällä siihen ammoniakin väkevää vesiliuosta, jonka jälkeen kloroformikerros erotettiin. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Tämän jälkeen kloroformi haihdutettiin alennetus-25 sa paineessa, jolloin saatiin 1,01 g otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä.
Massaspektri, m/e: 185 (M*), 153, 149.
30 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDC13) S ppm: 2,05-2,23 (1H, multipletti); 2,40-2,58 (1H, multipletti); 2,81-2,97 (1H, multipletti); 35 3,03-3,24 (1H, multipletti); 3,58 (3H, singletti); 15 ft P 71 7 4,80 (1H, dublettien dubletti, J-5,7 & 8,6 Hz); 8,88 (1H, singletti).
( f) 4-(4-Svanoanilino)-6.7-dihvdro-7-metoksi-5H-svklooentafd1pvr1ml-5 dllni Cvhdlste n:o 77) 0,92 g 4-kloori-6,7-dihydro-7-metoksi-5H-syklopenta[d]pyrimidiiniä [valmistettu edellä vaiheessa (e) esitetysti] ja 0,59 g E-aminobentso-nitriiliä liuotettiin 5 millilitraan etanolia, ja liuosta sekoitettiin 10 130°C:n lämpötilassa 10 minuuttia. Tämän jälkeen seoksen annettiin jääh tyä huoneen lämpötilaan, ja tuloksena oleva kiinteä reaktiotuote jauhettiin. Tuloksena olevaan jauheeseen lisättiin 50 ml IN natriumhydrok-sidin vesiliuosta ja 200 ml etyyliasetaattia, ja etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-15 tiliä. Etyyliasetaatti haihdutettiin alennetussa paineessa, ja saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageeliä käyttäen ja etyyliasetaatilla eluoiden, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin 0,54 g värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 167-169°C.
20 Infrapunasäteilyn absorptiospektri (KBr) v 3320, 2225.
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDC13) S ppm: 1,86-2,25 (1H, multipletti); 25 2,30-2,65 (1H, multipletti); 2,80-3,08 (2H, multipletti); 3,58 (3H, singletti); 4,74 (1H, dublettien dubletti, J-4 & 8 Hz); 7,70 (2H, dubletti, J-8 Hz); 30 8,17 (2H, dubletti, J-8 Hz); 8,76 (1H, singletti); 9,17 (1H, singletti).
16 «8717
Esimerkki 5 7-Asetoksi-4-(4-svanoanilino)-6.7-dihvdro-5H-svklopenta/d1pvrimidiini (yhdiste n:o 57) 5 (a) 4-Kloori-6,7-dihvdro-5H-svklopentafdlpvrimidiini-oksidi 77,5 g 4-kloori-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]-pyrimidiiniä liuotettiin 2 litraan kloroformia, jonka jälkeen tähän lisättiin pisaroittain liuos, 10 joka käsitti 259 g m-klooriperbentsoehappoa 0,1 litrassa kloroformia. Seosta sekoitettiin yön yli vedellä jäähdyttäen, jonka jälkeen tähän seokseen lisättiin peräkkäin pisaroittain, seosta koko ajan vedellä jäähdyttäen, liuos, joka käsitti 375 g natriumtiosulfaattia 1,5 litrassa vettä, sekä liuos, joka käsitti 191 g natriumkarbonaattia 0,7 lit-15 rassa vettä. Kloroformikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kloroformilla. Erotettu kloroformikerros ja kloroformiuutokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja tuloksena oleva jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti silikageeliä käyttäen ja etyyliasetaatilla eluoiden, 20 jolloin saatiin 43,9 g otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 85-87°C (hajoaa).
(b) 7-Asetoksi-4-kloori-6.7-dihvdro-5H-svklopentafdlpvrimidiini 25 Liuos, joka käsitti 40 g 4-kloori-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimi- diini-l-oksidia [valmistettu edellä vaiheessa (a) kuvatusti] 1 litrassa asetanhydridiä, lisättiin pisaroittain, ja lämmittäen 50°C:n lämpötilassa, 1,5 litraan asetanhydridiä. Lisäyksen suorittamisen jälkeen liuosta sekoitettiin 110°C:n lämpötilassa 2 tuntia. Tämän jälkeen seoksen annet-30 tiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatuun jäännökseen lisättiin 400 ml tolueenin ja heksaanin seosta, seosta sekoitettiin ja liuotin erotettiin dekantoimalla; nämä toimenpiteet toistettiin edelleen 2 kertaan. Dekantoidut liuottimet yhdistettiin ja haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Saatu jään-35 nös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageeliä käyttäen ja 17 8 8 71 7 kloroformilla eluoiden, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin 39.3 g värittömänä öljynä.
Massaspektri, m/e: 170 (M-42), 152,43.
5 (c) 7 -As e toks j-4-(4-svanoani1ino)-6.7-dihvdro-5H- svklopenta f d1pyr imi -diini (yhdiste n:o 57) 39.3 g 7-asetoksi-4-kloori-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d)pyrimidiiniä 10 (valmistettu edellä vaiheessa (b) kuvatusti] ja 24 g p-aminobentsonit-riiliä liuotettiin 180 millilitraan etanolia, ja tätä liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Tämän jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja tuloksena oleva jäännös pestiin seoksella, joka muodostui tilavuussuhteessa 1:1 etanolista ja tolueenista, 15 jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin 30 g vaalean harmaina kiteinä, joiden sulamispiste on 215-217°C.
Massaspektri, m/e 294 (M+), 251, 234.
20 Valmistusesimerkit
Dlmetwli-a-bromiadipaatti 64 g metyylivetyadipaattia lisättiin pisaroittain 120 millilitraan tio-25 nyylikloridia huoneen lämpötilassa, ja liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Tämän jälkeen, liuosta edelleen palautusjäähdyttäen, siihen lisättiin pisaroittain 67,2 g bromia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen edelleen 5 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin seisoa yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten tämä seos lisättiin 400 30 millilitraan metanolia, ja saatua liuosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös kaadettiin veteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Uutos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös tislattiin, jolloin 35 otsikon mukaista yhdistettä saatiin 88,1 g, ja sen kiehumispiste oli 92-98°C/2 mmHg (267 Pa).
ie 88717
Infrapunasäteilyn absorptlospektri (nestekalvo) v ,^οηΥ1: 1740.
Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDC13) S ppm: 5 1,62-1,93 (2H, multiplettl); 1,96-2,20 (2H, multiplettl); 2,37 (2H, tripletti, J - 8 Hz); 3,69 (3H, singletti); 10 3,80 (3H, singletti); 4,24 (1H, tripletti, J - 8 Hz).
Koe-esimerkki 1 15 Koe reserpiiniä vastaan kohdistuvan aktiivisuuden toteamiseksi
Koe-eläiminä käytettiin ddy-kannan urospuolisia hiiriä, joista kukin painoi 23-25 g. Kutakin yhdistettä testattiin viidestä tällaisesta hiirestä muodostuvaan ryhmään. Kutakin testattavaa yhdistettä käytet-20 tiin fysiologiseen suolaliuokseen valmistettuna liuoksena tai suspensiona, sisältäen 0,3 % w/v karboksimetyyliselluloosaa. Käytetty koe oli osittainen muunnos menetelmästä, joka esitetään julkaisussa Rubin ai., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 120. 125 (1957).
25 Kuhunkin hiireen injektoitiin ihon alaisesti 2 mg/kg reserpiiniä, ja välittömästi injektoinnin jälkeen eläimille annettiin suun kautta testattavan yhdisteen liuosta tai suspensiota annoksena 5 mg/kg, 10 mg/kg tai 25 mg/kg, kuten seuraavassa taulukossa esitetään. Eläimiä tarkkailtiin 90 minuuttia, 120 minuuttia ja 180 minuuttia testattavan yhdisteen 30 antamisen jälkeen ptosis-tilan (silmäluomien painuminen kiinni) inhibition arvioimiseksi. Kullakin havaintokerralla eläimille annettiin 0-3 pistettä seuraavia ptosis-tilan asteita vastaten: 0 pistettä: silmät täysin auki 35 1 piste : suurin piirtein kolmannes silmistä kiinni I, 8 8 71 7 2 pistettä: suurin piirtein kaksi kolmannesta silmistä kiinni 3 pistettä: silmät täysin kiinni.
Kunkin hiiren kohdalla kaikilla kolmella havaintokerralla annetut pis-5 teet laskettiin yhteen, ja reserpiinin indusoiman ptosis-tilan prosenttinen inhibitio (Ri) laskettiin seuraavasta kaavasta:
Ri - [<P0-Pt)/P0] x 100 10 missä P0 - pisteiden kokonaismäärä kaikista kolmesta havainnosta sellaisen eläimen tapauksessa, jolle eläimelle oli annettu pelkästään reserpiiniä; ja
Pt - pisteiden kokonaismäärä kaikista kolmesta havainnosta sellaisen 15 eläimen tapauksessa, jolle eläimelle oli annettu sekä reserpiiniä että testattavaa yhdistettä.
Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa.
20 Koe-esimerkki 2
Akuutin toksisuuden koe
Koe-eläiminä käytettiin F-344-kannan urospuolisia rottia, joista kukin 25 painoi 150-170 g. Yhtä eläinryhmää ruokittiin normaalisti, kun taas toista ryhmää pidettiin 24 tuntia ravinnotta ennen testattavan yhdisteen antamista. Kullekin eläimelle annettiin suun kautta yhtenä annoksena testattavaa yhdistettä määränä, joka esitetään seuraavassa taulukossa; yhdisteen antamisen jälkeen eläimiä tarkkailtiin 7 vuorokautta. 30 Tulokset esitetään taulukossa 2 "kuolleisuutena", jolloin osoittajat tarkoittavat kuolemantapausten lukumäärää havaintojakson aikana ja nimittäjät tarkoittavat kyseisellä testattavalla yhdisteellä käsiteltyjen eläinten lukumäärää, kyseistä annostusta käyttäen.
' 35 20 ««717
Taulukko
Yhdisteen Rl % Kuolleisuus 5 numero (annos) ruokitut ruuatta pidetyt eläimet eläimet 57 85,2 (25 mg) 0/5 0/5 69.5 (10 mg) (800 mg) (1500 mg) 10 48,3 (5 mg) 77 89,5 (25 mg) 0/5 0/5 52.6 (10 mg) (800 mg) (1500 mg) 15 31 50 (5 mg) 0/5 0/5 71,4 (10 mg) (800 mg) (1500 mg) 85.7 (25 mg) A 85,0 (25 mg) 1/5 3/5 20 (200 mg) (200 mg) Tämän keksinnön mukainen yhdiste tunnistetaan siitä edellä esitetyssä luettelossa käytetyn numeron avulla, kun taas yhdiste A on 4-(4-syano-25 anilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidiini (yhdiste 14 US-patenttijulkaisusta 4 450 162).
Koe-esimerkki 3 30 Maksaan kohdistuva toksisuus
Yhdisteen n:o 31 ja yhdisteen A aikaansaama monoamiinioksidaasin inhi-bitio rotan maksassa määritettiin, ja tällöin arvioitiin, tämän määrityksen perusteella, että tämän keksinnön mukaisen yhdisteen toksisuus 35 maksalle on noin puolet alalla aikaisemmin tunnettujen yhdisteiden vastaavasta toksisuudesta.
2i S 8 71 7
Koe-esimerkki 4
Toksisuus hiirillä ia rotilla 5 Testlyhdiste Koe-eläin Reitti Akuutti toksisuus (LD50)
Esim. 2 tuote Rotta vatsaontelon > 5000 mg/kg sisäisesti 10 " suun kautta > 5000 mg/kg
Esim. 2 tuote Hiiri vatsaontelon > 5000 mg/kg sisäisesti 15 " suun kautta > 5000 mg/kg 20
Claims (5)
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten syklo-penta[d]pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 [fiCN 10 (II ώ 15 jossa R1 tarkoittaa hydroksiryhmää, C1-C*-alkoksiryhmää tai C2-C5-alkanoyyliok-20 siryhmää, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, 25 tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste A ” r'YS lm B 35 jossa joko 23 9 8 71 7 (1) A tarkoittaa halogeenlatomia ja B tarkoittaa mitä tahansa ryhmän R1 yhteydessä määriteltyä ryhmää; tai (ii) B tarkoittaa vetyatomia ja A tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava 5 CN 15 saatetaan reagoimaan, joko (i) kun A tarkoittaa halogeeniatomia, kaavan (lii) mukaisen yhdisteen kanssa 20 --o* 25 tai 30 (ii) kun B tarkoittaa vetyatomia, saatetaan reagoimaan lyijytetra-ase-taatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 tarkoittaa asetoksiryhmää, jonka jälkeen asetoksituote hydrolysoidaan valinnaisesti, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R1 tarkoittaa hydroksiryhmää. ..· 35 24 ^ 8 7 I 7
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(4-syanoanilino)-6,7-dihydro-7-hydroksi-5H-syklopenta[d]pyrimidiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita. 5
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-asetoksi-4-(4-syano-anilino)-6,7-dihydro-5H-syklopenta[<J]pyrimidiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita. 10
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(4-Syanoanilino)-6,7-dihydro-7-metoksi-5H-syklopenta-[d]pyrimidiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita . 15 I i 25 o 8 71 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4362685 | 1985-03-07 | ||
| JP4362685 | 1985-03-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860969A0 FI860969A0 (fi) | 1986-03-07 |
| FI860969A FI860969A (fi) | 1986-09-08 |
| FI88717B true FI88717B (fi) | 1993-03-15 |
| FI88717C FI88717C (fi) | 1993-06-28 |
Family
ID=12669058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860969A FI88717C (fi) | 1985-03-07 | 1986-03-07 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara cyklopenta/d/pyrimidinderivat |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4749704A (fi) |
| EP (1) | EP0194161B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6270A (fi) |
| KR (1) | KR890003839B1 (fi) |
| AT (1) | ATE106077T1 (fi) |
| AU (1) | AU580391B2 (fi) |
| CA (1) | CA1273632A (fi) |
| DE (1) | DE3689848T2 (fi) |
| DK (1) | DK165109C (fi) |
| ES (3) | ES8704905A1 (fi) |
| FI (1) | FI88717C (fi) |
| HK (1) | HK1005450A1 (fi) |
| IE (1) | IE64504B1 (fi) |
| NO (1) | NO168767C (fi) |
| ZA (1) | ZA861708B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5037980A (en) * | 1988-04-18 | 1991-08-06 | American Cyanamid Company | Phenyl imidazo[1,2-a]pyrimidines |
| US5877178A (en) * | 1991-04-08 | 1999-03-02 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrimidine derivatives and methods of making and using these derivatives |
| US5234936A (en) * | 1991-10-24 | 1993-08-10 | American Home Products Corporation | Pyrimidocycloalkanes as a ii antagonists |
| EP1656354B1 (en) * | 2003-08-12 | 2007-09-26 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists |
| EP1942069A4 (en) | 2005-10-26 | 2013-01-09 | Mitsubishi Electric Corp | ELEVATOR GROUP MANAGEMENT AND CONTROL APPARATUS |
| PT2049500E (pt) | 2006-07-06 | 2011-12-23 | Array Biopharma Inc | Ciclopenta[d]pirimidinas como inibidores da proteína quinase akt |
| JP5231411B2 (ja) | 2006-07-06 | 2013-07-10 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤としてのジヒドロチエノピリミジン |
| CA2656566C (en) | 2006-07-06 | 2014-06-17 | Array Biopharma Inc. | Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
| US8063050B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| WO2008021456A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Cytovia, Inc. | N-aryl-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US8846683B2 (en) | 2007-07-05 | 2014-09-30 | Array Biopharma, Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors |
| KR20150089099A (ko) | 2007-07-05 | 2015-08-04 | 어레이 바이오파마 인크. | Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄 |
| US9409886B2 (en) | 2007-07-05 | 2016-08-09 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| CN101918373B (zh) | 2007-07-05 | 2013-06-05 | 阵列生物制药公司 | 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷 |
| EP2247578B1 (en) | 2008-01-09 | 2013-05-22 | Array Biopharma, Inc. | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
| ES2401685T3 (es) | 2008-01-09 | 2013-04-23 | Array Biopharma, Inc. | Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT |
| DE112009002588B4 (de) | 2008-10-20 | 2019-08-14 | Mitsubishi Electric Corporation | Aufzuggruppenverwaltungssystem |
| JP6147246B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-06-14 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ａｋｔ及びｍｅｋ阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法 |
| EP2694072B1 (en) | 2011-04-01 | 2017-11-29 | Genentech, Inc. | Combination of akt inhibitor compound and abiraterone for use in therapeutic treatments |
| GB201121127D0 (en) | 2011-12-08 | 2012-01-18 | Dow Corning | Treatment of filler with silane |
| CN111303053B (zh) * | 2020-03-16 | 2023-01-17 | 中国海洋大学 | 环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3470182A (en) * | 1967-02-09 | 1969-09-30 | Sandoz Ag | 4-amino-substituted quinazolines |
| US3980650A (en) * | 1972-05-05 | 1976-09-14 | N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken V/H Brocades-Stheeman En Pharmacia | 4-Amino-pyrimidine derivatives |
| US3915976A (en) * | 1972-09-01 | 1975-10-28 | Sandoz Ag | Substituted-4-phenyl-5h-cycloalkano(d)pyrimidines |
| PH20344A (en) * | 1981-01-29 | 1986-12-04 | Sankyo Co | Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, and fungicidal, insecticidal and acaricidal compositions containing them |
| JPS57203072A (en) * | 1981-06-05 | 1982-12-13 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient |
-
1986
- 1986-03-06 US US06/837,079 patent/US4749704A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-06 JP JP61049238A patent/JPS6270A/ja not_active Withdrawn
- 1986-03-07 ZA ZA861708A patent/ZA861708B/xx unknown
- 1986-03-07 DK DK106586A patent/DK165109C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 CA CA000503571A patent/CA1273632A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-07 KR KR1019860001624A patent/KR890003839B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 FI FI860969A patent/FI88717C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 IE IE59786A patent/IE64504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 NO NO860852A patent/NO168767C/no unknown
- 1986-03-07 AT AT86301660T patent/ATE106077T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 EP EP86301660A patent/EP0194161B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-07 ES ES552796A patent/ES8704905A1/es not_active Expired
- 1986-03-07 AU AU54481/86A patent/AU580391B2/en not_active Ceased
- 1986-03-07 DE DE3689848T patent/DE3689848T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-14 ES ES557199A patent/ES8801222A1/es not_active Expired
- 1986-11-14 ES ES557198A patent/ES8801221A1/es not_active Expired
-
1998
- 1998-05-27 HK HK98104569A patent/HK1005450A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA861708B (en) | 1986-11-26 |
| JPS6270A (ja) | 1987-01-06 |
| DK106586D0 (da) | 1986-03-07 |
| FI860969A (fi) | 1986-09-08 |
| ATE106077T1 (de) | 1994-06-15 |
| DE3689848T2 (de) | 1995-01-12 |
| DK165109C (da) | 1993-03-01 |
| IE64504B1 (en) | 1995-08-09 |
| DK165109B (da) | 1992-10-12 |
| ES8704905A1 (es) | 1987-04-16 |
| US4749704A (en) | 1988-06-07 |
| CA1273632A (en) | 1990-09-04 |
| AU580391B2 (en) | 1989-01-12 |
| KR890003839B1 (ko) | 1989-10-05 |
| DE3689848D1 (de) | 1994-06-30 |
| FI860969A0 (fi) | 1986-03-07 |
| EP0194161B1 (en) | 1994-05-25 |
| NO860852L (no) | 1986-09-08 |
| ES8801221A1 (es) | 1988-01-01 |
| FI88717C (fi) | 1993-06-28 |
| HK1005450A1 (en) | 1999-01-08 |
| NO168767B (no) | 1991-12-23 |
| KR860007221A (ko) | 1986-10-08 |
| AU5448186A (en) | 1986-09-11 |
| ES557198A0 (es) | 1988-01-01 |
| EP0194161A2 (en) | 1986-09-10 |
| IE860597L (en) | 1986-09-07 |
| ES552796A0 (es) | 1987-04-16 |
| EP0194161A3 (en) | 1987-09-02 |
| ES8801222A1 (es) | 1988-01-01 |
| DK106586A (da) | 1986-09-08 |
| NO168767C (no) | 1992-04-01 |
| ES557199A0 (es) | 1988-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88717B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara cyklopenta/d/pyrimidinderivat | |
| US4816479A (en) | Xanthone derivatives and process for producing the same | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| DD204698A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin derivaten | |
| US3178348A (en) | Hypotensive quinolines | |
| US4334067A (en) | Flavan compounds and acid addition salts thereof | |
| EP0101330B1 (en) | 2-quinolone derivatives | |
| BE1003699A3 (fr) | Derives de la thieno-triazolo-diazepine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant. | |
| US4904690A (en) | Chromone derivatives useful as antitumor agents | |
| FR2680172A1 (fr) | Nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4 substituees, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| FR2645154A1 (fr) | Derives sulfonyles de la thieno-triazolo-diazepine ainsi que leur procede de preparation | |
| US3723466A (en) | Tricyclic compounds | |
| CA1095914A (en) | 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid compounds | |
| US4235903A (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use | |
| FR2572285A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine | |
| JPS6038383B2 (ja) | 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法 | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| CA1041526A (en) | Alkyl substituted cyclopenta benzopyrans | |
| US3780065A (en) | Phenylvulpinic acid derivatives | |
| US3992445A (en) | 5-Formamidomethyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene derivatives | |
| US3956391A (en) | Amino substituted tetrahydropleiadenes | |
| US3828053A (en) | Lower-alkyl-beta-oxo-4-piperidine-n-benzoylpropionates | |
| US3845074A (en) | Dibenzo(b,f)thiazepin(1,4)-11-yl amino alkanoic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED Owner name: UBE INDUSTRIES LIMITED |