DK165109B - 4-anilino-cyklopentaoedaapyrimidinderivater samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne - Google Patents
4-anilino-cyklopentaoedaapyrimidinderivater samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne Download PDFInfo
- Publication number
- DK165109B DK165109B DK106586A DK106586A DK165109B DK 165109 B DK165109 B DK 165109B DK 106586 A DK106586 A DK 106586A DK 106586 A DK106586 A DK 106586A DK 165109 B DK165109 B DK 165109B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy group
- compounds
- hydrogen atom
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
Description
DK 165109B
Den foreliggende opfindelse angår en række hidtil ukendte ani-1 ino-substituerede cyklopenta[d]pyriniidinderivater med værdifuld ant i depress iv virkning og farmaceutiske midler indeholdende sådanne.
5
Der kendes en række forbindelser med anti-depressiv virkning, og mange af disse anvendes ved behandlingen af mental depression. De forbindelser, der hovedsagelig anvendes til dette formål, klassificeres almindeligvis i to grupper: "monoamin-10 oxidaseinhibitorerne", som for det meste er hydrazinderivater, og de "tricykliske anti-depressive midler”, som hovedsagelig har en dibenzazepin- eller dibenzocykloheptenstruktur ["Martin-dale: The Extra Pharmacopoeia", 27. udgave (1977), publiceret af Pharmaceutical Press, London]. Af disse klasser betragtes 15 de tricykliske anti-depressive midler almindeligvis som mere effektive end monoaminoxidaseinhibitorerne og foretrækkes derfor. En af de mest foretrukne tricykliske anti-depressive midler, der anvendes for tiden, er imipramin. Alle de for tiden tilgængelige anti-depressive midler har en række bivirk-20 ninger af varierende alvorlig grad, hvilket resulterer i, at deres anvendelse er noget begrænset. Imipramin udøver f.eks. anti-histamin- og anti-cholinerge virkninger.
De kendte klasser af antidepressive midler har imidlertid 25 θη helt anden molekylstruktur end forbindelserne ifølge opfindelsen.
En klasse af anti-depressive pyrimidinderivater, inklusive nogle, der er beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen, 30 er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.450.162. Størstedelen af de i dette patentskrift beskrevne forbindelser er simple pyrimidinderivater. De omfatter imidlertid nogle cyklopenta[d]-derivater, som afviger fra forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse ved at have hydrogenatomer i både cyklopenta-35 [djpyrimidinkernens 5-, 6- og 7-stilling, hvorimod forbindelserne ifølge opfindelsen har hydroxygrupper i en eller to af disse stillinger.
DK 165109B
2
Det antages, at mindst en af forbindelserne ifølge opfindelsen - forbindelsen med formlen I, der er angivet nedenfor, hvori både R2 og R3 er H - kan være et hundestofskifteprodukt af den tilsvarende kendte forbindelse med formlen I, der er 5 angivet nedenfor, men uden OH-gruppe, da forbindelsen ifølge opfindelsen er blevet isoleret fra urin fra en hund, som oralt har fået indgivet den kendte forbindelse.
Det er et formål med den foreliggende opfindelse at tilveje-10 bringe en række hidtil ukendte cyklopenta[d]pyrimidinderivater med anti-depressiv virkning og med nedsat giftighed og færre bivi rkni nger.
Forbindelserne ifølge opfindensen er 4-ani1ino-cyklopenta[d]~ 15 pyrimidinderivater med formlen (I): 20 , (I) tø 7
25 R
hvori: R2 betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, 30 R3 betegner en hydrogenatom eller en Cj-Ca-alkylgruppe, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge op-35 findelsen er beskrevet nærmere i det følgende.
Opfindelsen angår yderligere et farmaceutisk middel til behandling af depression, hviket middel omfatter en anti-depres-
DK 165109B
3 siv forbindelse i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel, hvorhos den anti-depressive forbindelse er en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
5 Når R3 betegner en Cj-C^alkylgruppe, kan denne være en lige-kædet eller forgrenet alkylgruppe, og eksempler omfatter methyl-, ethyl- , propyl -, i sopropy 1 -, butyl- og isobutylgrup-perne. Blandt al kyl grupperne foretrækkes Ci~C3-alkyl grupperne 10 og især methyIgruppen.
En foretrukket klasse af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er de forbindelser med formlen I, hvori en hydroxy-gruppe findes i 5- eller 7-stillingen, og R2 betegner en hy-15 drogenatom eller en hydroxygruppe, og enten OH eller R2 er i 5-sti11 ingen, og den anden er i 7-stillingen.
En mere foretrukket klasse af forbindelser ifølge opfindelsen er de forbindelser, hvori: 20 en hydroxygruppe findes i 5- eller 7-stillingen, R2 betegner en hydrogenatom eller en anden hydroxygruppe i 7-eller 5-sti11 ingen.
25
En mere foretrukket klasse af forbindelser ifølge opfindelsen er de forbindelser, hvori: en hydroxygruppe findes i 5- eller 7-stillingen, R2 betegner 30 et hydrogenatom eller en anden hydroxygruppe i 7- eller 5-stillingen, og r3 betegner en hydrogenatom.
35 En endnu mere foretrukket klasse af forbindelser ifølge opfindelsen er de forbindelser, hvori:
DK 165109B
4 en hydroxygruppe findes i 5- eller 7-sti 11 i ngen, og R2 og R3 begge betegner hydrogenatomer.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder altid mindst et asymmetrisk carbonatom, som hydroxygruppen er bundet til, og kan, når R2 betegner en anden hydroxygruppe, indeholde et andet asymmetrisk carbonatom også i denne stilling. Andre asymmetriske carbonatomer kan findes i forbindelserne afhængig af 10 arten af substituenten R3. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor eksistere i form af forskellige optiske isomerer, og den foreliggende opfindelse omfatter både de enkelte, isolerede isomerer såvel som blandinger (der kan være racemater) deraf. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles i 15 form af enkelte isomerer ved anvendelse af enkelte isomerer som udgangsmaterialer og/eller ved anvendelse af stereospecifikke synteseteknikker. Hvor forbindelserne opnås i form af blandinger af isomerer, kan de alternativt anvendes som sådanne blandinger, eller de kan adskilles i de respektive isomerer 20 ved hjælp af konventionel optisk spaltningsteknik.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder et basisk nitrogenatom og kan således danne syreadditionssalte. Arten af sådanne salte er ikke afgørende for opfindelsen forudsat, at saltet, 25 hvor det skal anvendes til terapeutiske formål, er farmaceutisk acceptabelt. Hvor imidlertid saltet skal anvendes til andre formål, f.eks. som et mellemprodukt, gælder end ikke denne begrænsning. Eksempler på syrer, med hvilke forbindelserne ifølge opfindelsen kan danne farmaceutisk acceptable salte, 30 omfatter f.eks.: mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromid- syre, hydrogenjodidsyre eller svovlsyre, organiske sulfon-syrer, såsom methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfon-syre eller p-toluensulfonsyre, og organiske carboxylsyrer, såsom oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre eller citron-3 5 syre.
5
DK 165109 B
Eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen er anført i den efterfølgende liste. Hvor det er hensigtsmæssigt identificeres disse forbindelser i det følgende med det nummer/ som forbindelsen har i listen.
5 1. 4-(4-cyanoani1ino)-6,7-dihydro-7-hydroxy-5H-cyklopenta[d]-pyri mi din 2. 4-(4-cyanoani1 i no)-6,7-dihydro-5-hydroxy-5H-cyklopenta[dj -10 pyrim id in 3. 4-(4-cyano-N-methy1 an i 1 i no)-6,7-dihydro-5-hydroxy-5H-cyklo-penta[d]pyrimidin 15 4. 4-(4-cyanoanilino)-6,7-dihydro-5,7-dihydroxy-5H-cyk1 openta- [d]pyrimidin I store træk kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen 20 (II): . ξώ -
B
[hvori R2 har den ovenfor definerede betydning og enten: 30 (i) A betegner et halogenatom, og B betegner en hydroxy- gruppe , eller (ii) B betegner et hydrogenatom, og A betegner en gruppe med formlen -.jer
N
DK 165109 B
6 hvori R3 har de ovenfor definerede betydninger] med enten 5 (i) når A betegner et halogenatom, en forbindelse med formlen (III) : r3_nh_^~^_ CN (ΙΙΪ) 10 (hvori R3 har de ovenfor definerede betydninger) eller (ii) når B betegner et hydrogenatom, med blytetraacetat til 15 dannelse af en forbindelse med formlen (I) med en acetoxygrup-pe i stedet for en OH-gruppe i 5- eller 7-stillingen, hvorefter acetoxyproduktet hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen (I) med en hydroxygruppe i 5- eller 7-stil-1 i ngen.
20 Nærmere beskrevet er metoden, der anvendes til at fremstille forbindelserne ifølge opfindelsen, som følger.
Forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles som belyst i 25 det efterfølgende reaktionsskema:
CN CN
- ver ^
35 AcO
(IV) (VI
/« 7
DK 165109 B
CN
u3 jfY
„2 P-v
HO
ίο (VI) I de ovennævnte formler har R2 og R3 de ovenfor definerede betydninger, og Ac betyder acetyl.
15 Forbindelsen med formlen (IV), der anvendes som udgangsmateriale i denne proces, kan, hvor R2 betegner et hydrogenatom, fremstilles som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.450.162. Udgangsmaterialet med formlen (IV), hvori R2 betegner hydroxy, kan fremstilles ved hjælp af ovennævnte metode bestående af 20 trinene Al og A2, idet man starter med en forbindelse, hvori R2 betegner et hydrogenatom.
Trin Al 25 I metodens trin Al omsættes forbindelsen med formlen (IV) med blytetraacetat til indføring af en acetoxygruppe i cyklo-pentenringen.
Den anvendte mængde blytetraacetat er ikke særlig afgørende, 30 selvom det almindeligvis foretrækkes at anvende en ækvimolær mængde eller et overskud af blytetraacetat med hensyn til forbindelsen med formlen (IV). Det molære forhold blytetraacetat: forbindelse med formlen (IV) er fortrinsvis fra 1:1 til 10:1.
35
DK 165109 B
8
Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Eksempler på egnede opløsningsmidler omfatter aromatiske hydrocar-5 boner, såsom benzen eller toluen, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, lavere alkoholer, såsom methanol eller ethanol, ethere, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, og organiske baser, såsom pyridin eller triethylamin.
10 Reaktionen kan om ønsket gennemføres i nærværelse af en katalysator for at fremskynde reaktionen. Egnede katalysatorer omfatter Lewissyrer, såsom bortrifluorid eller et bortrifluorid-/diethyletherkompleks.
i 15 Reaktionen vil foregå inden for et bredt temperaturinterval, men det foretrækkes almindeligvis at gennemføre reaktionen ved en temperatur på ikke under stuetemperatur, og der anvendes fortrinsvis en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt. For at reaktionen kan forløbe hurtigt, 20 foretrækkes det, at reaktionen gennemføres ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Den nødvendige tid til reaktionen vil variere meget afhængig af mange faktorer, især reaktionstemperaturen og reagensernes karakter, men en periode fra 2 timer til 50 minutter vil normalt være tilstrækkelig.
25
Trin A2 I metodens trin A2 hydrolyseres den resulterende acetoxyforbindelse med formlen (V) til dannelse af den tilsvarende 30 hydroxyforbindelse (VI). Denne reaktion gennemføres i nærværelse af vand og under betingelser, der er velkendte til hydrolyse af estere.
Selvom reaktionen kan gennemføres ved blot at anvende vand 35 som opløsningsmiddel,foretrækkes det at anvende yderligere et organisk opløsningsmiddel for at øge reagensernes opløselighed i reaktionsmediet. Arten af sådanne organiske opløsnings-
DK 165109B
g midler er ikke afgørende, forudsat at opløsningsmidlet ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. alkoholer, såsom methanol eller ethanol, ketoner, såsom acetone, ethere, såsom dioxan eller 5 tetrahydrofuran, nitriler, såsom acetonitril, amider, såsom dimethylformamid, eller sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en syre eller en base til at katalysere hydrolysen. Mængden af syre 10 eller base er ikke afgørende, men man vil normalt anvende alt fra en lille katalytisk mængde syre eller base til et molært forhold af syre eller base til forbindelsen med formlen (V) på 50:1. En hvilken som helst syre eller base, der almindeligvis anvendes i sådanne hydrolysereaktioner, kan 15 anvendes, og eksempler herpå omfatter mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, organiske carboxylsyrer, såsom myresyre eller eddikesyre, organiske sulfonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre, alkalimetalhydroxider, såsom lithiumhydroxid, natriumhydroxid 20 eller kaliumhydroxid, jordalkalimetalhydroxider, såsom calciumhydroxid, bariumhydroxid eller magnesiumhydroxid, alkalimetal-carbonater eller -bicarbonater, såsom natriumcarbonat, kalium-carbonat, natriumbicarbonat eller kaliumbicarbonat, og organiske baser, såsom pyridin, 4-dimethylaminopyridin, quinolin 25 eller triethylamin.
Reaktionen vil foregå inden for et bredt temperaturinterval, men det foretrækkes almindeligvis at gennemføre reaktionen ved en temperatur fra stuetemperatur til omkring det anvendte 30 opløsningsmiddels kogepunkt.
Om ønsket kan mellemprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen efter afslutningen af hvert af trinnene, der er nævnt o-venfor. Alternativt kan disse reaktioner foregå uden mellem-35 liggende isolering af disse produkter.
Ved afslutningen af reaktionerne kan de ønskede forbindelser skilles fra og udvindes fra reaktionsmedierne på sædvanlig 10
DK 165109B
måde, hvorefter de kan renses ved hjælp af sådanne konventionelle rensningsmetoder som omkrystallisation og de forskellige kromatografiteknikker, især søjlekromatografi eller præparativ tyndtlagskromatografi.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen har fremragende anti-depres-siv virkning kombineret med lav toksicitet og forholdsvis få bivirkninger. Forbindelserne kan gives til behandlingen af depression ad en hvilken som helst sædvanlig vej og kan 10 om ønsket formuleres som produkter, der er egnede til den påtænkte indgiftsvej. De kan f.eks. indgives oralt i form af tabletter, kapsler, korn, pulvere eller sirupper eller parenteralt ved subkutan injektion, intravenøs injektion eller som en stikpille.
15
De farmaceutiske midler kan fremstilles ved formulering af den aktive bestanddel med konventionelle hjælpestoffer, f.eks. excipienter, bindemidler, desintegrationsmidler, smøremidler, aromamidler, opløseliggørende midler eller suspensionsmidler.
20
Dosen af forbindelsen ifølge opfindelsen vil variere afhængig af patientens tilstand, alder og legemsvægt såvel som arten og alvorligheden af lidelsen og indgiftsvejen. Er patienten f.eks. et voksent menneske, er den daglige anbefalede dosis 25 normalt fra 20 mg til 500 mg, hvilket kan indgives som en enkelt dosis eller som delte doser.
Fremstillingen af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse belyses i de efterfølgende eksempler. Fremstillingen 30 af et af udgangsmaterialerne er belyst i den efterfølgende fremstillingsmetode, og den biologiske virkning af forbindelserne er påvist i de efterfølgende afprøvningseksempler.
35
DK 165109B
11
FREMSTILLING AF UDGANGSFORBINDELSER
5-acetoxv-4-(4-cyanoam"lino)-6t7-ch'hvdro-5H-cvk'lopentard1-pv-rimidin (forbindelse b) og 7-acetoxv-4-(4-cyanoani 1i no )-6,7-5 cMhvdro-5H-cvklopentard1pvrimidTn (forbindelse a) 14,06 g (0,06 mol) 4-(4-cyanoanilino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta-[dlpyrimidin(fremstillet ved hjælp af den i US-patentskrift nr. 4.450.162, eksempel 2 beskrevne metode) blev opløst i 10 700 ml eddikesyre. 26,58 g (0,06 mol) blytetraacetat blev sat til den resulterende opløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer. Efter afslutningen af dette tidsrum blev det uopløselige materiale filtreret fra, og opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under reduceret tryk.
15 Den således opnåede rest blev underkastet silicagelsøjlekroma-tografi, idet der blev elueret med ethylacetat, til opnåelse af 3,3 g forbindelse a og 3,0 g forbindelse b. De to forbindelser blev hver for sig renset ved omkrystal 1 isation fra ethylacetat til opnåelse af forbindelse a som lysegrå krystal-20 ler, der smelter ved 215 - 217°C, og forbindelse b som farveløse nåle, der smelter ved 194 - 196°C.
EKSEMPEL 1 25 4-(4-cyanoani1 i no)-6,7-dihydro-7-hvdroxv-5H-cyklopenta Γd]pyri - mi din (forbindelse nr. 1) 2,9 g (0,01 mol) af forbindelse a, fremstillet som ovenfor beskrevet, blev opløst i 800 ml ethanol. 160 ml af en vandig 30 opløsning, der indeholder 13,8 g (-0,1 mol) kaliumcarbonat, blev sat til den resulterende opløsning, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Efter afslutningen af dette tidsrum blev opløsningsmidlet fjernet ved distillation under reduceret tryk, og den resulterende rest blev vasket 35 med vand. De således opnåede krystaller blev omkrystalliseret fra ethanol, hvilket giver 1,4 g af titelforbindelsen som farveløse sandede krystaller, der smelter ved 260-262°C (under dekomponering).
12
DK 165109 B
EKSEMPEL 2 4-(4-cyanoani1ino)-6,7-di hvdro-5-hydroxv-5H-cvk1openta Tdlpyri -mi din (forbindelse nr. 2) 5
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af 2,9 g {0,01 mol) af forbindelse b, fremstillet som ovenfor beskrevet. Efter omkrystallisation fra ethanol opnåedes 1,8 g af titelforbi ndel sen som farveløse san-10 dede krystaller, der smelter ved 232 - 234eC (under dekompone-ring) .
TESTEKSEMPEL 1 I5 Undersøgelse af anti-reserpinaktivitet
Forsøgsdyrene, der blev anvendt, var hanmus af ddy-stammen, som vejede 23-25 g. Hver forbindelse blev afprøvet på en gruppe bestående af 5 mus. Hver testforbindelse blev anvendt i form 20 af en opløsning eller suspension i en fysiologisk saltopløsning, der indeholder 0,3% vægt/volumen carboxymethylcellulose. Den anvendte undersøgelse var en delvis modifikation af metoden ifølge Rubin et al. [J. Pharmacol. Exptl. Therap., 120, 125 (1957)3.
25 2 mg/kg reserpin blev injiceret subkutant i hver mus, og umiddelbart efter injektionen blev opløsningen eller suspensionen af testforbindelsen givet oralt i en dosis på 5 mg/kg, 10 mg/kg eller 25 mg/kg, således som det er angivet i den efter-30 følgende tabel. Dyrene blev observeret i 90 minutter, 120 minutter og 180 minutter efter i-ndgift for at vurdere inhi-bering af ptosis. Efter endt observation fik musene hver en karakter fra 0 til 3 point svarende til ptosisgraden som følger: 3 5 0 point: fuldstændigt åbne øjne 1 point: ca. 1/3 lukkede øjne 2 point: ca. 2/3 lukkede øjne 3 point: fuldstændigt lukkede øjne.
13
DK 165109B
For hver mus adderedes antallet af point fra alle tre undersøgelser, og den procentiske hæmning af reserpinfremkaldt ptosis (Ri) blev beregnet ved hjælp af følgende formel: 5 Ri = [(P0-Pt)/P0] x 100 hvori:
Pq = samlet antal point fra tre undersøgelser af dyr, som 10 kun havde fået reserpin, og p = samlet antal point fra tre observationer af dyr, som havde fået reserpin og testforbindelsen.
15 Resultaterne er vist i den efterfølgende tabel.
UNDERSØGELSESEKSEMPEL 2 Undersøgelse af akut toksicitet 20
De anvendte forsøgsdyr var hanrotter af F-344-stammen, som hver vejede fra 150 til 170 g. En gruppe dyr fik normal føde, medens en anden gruppe blev fastet i 24 timer før indgift af testforbindelsen. Hvert dyr fik oralt indgivet en enkelt 25 dosis af testforbindelsen i den mængde, som er anført i den efterfølgende tabel. Dyrene blev derpå anbragt under observation i 7 dage efter indgiften. Resultaterne er angivet i tabel 2 som "dødelighed", hvor nævneren angiver antallet af døde i observationsperioden, og tælleren angiver antallet 30 af dyr, der er afprøvet med den særlige testforbindelse med den særlige dosis.
35
Claims (7)
- 25 Hæmningen af monoaminoxidase i rotteleveren af forbindelse nr. 1 og forbindelse nr. A blev vurderet, og det blev på basis af denne vurdering bestemt, at toksiciteten af forbindelsen ifølge opfindelsen over for leveren var ca. halvdelen af den kendte forbindelses toksicitet. 30 Patentkrav. 1. 4-Anilino-cyklopenta[d]pyrimidinderivater, kende-35 tegnet ved formlen (I): , (I) DK 165109B ' Wj R2 10 hvori s R2 betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, og R3 betegner et hydrogenatom eller en C^-C/j-alkylgruppe, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at r2 betegner et hydrogenatom, og at en hydroxygruppe findes i 20 5- eller 7-sti 11 ingen.
- 3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner en hydroxygruppe i 5- eller 7-stillingen, og at en anden hydroxygruppe findes i 7- eller 5-sti 11 i ngen. 25
- 4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en hydroxygruppe findes i 5- eller 7-stillingen, R2 betegner et hydrogenatom eller en anden hydroxygruppe i 7-30 eller 5-stillingen, og r3 betegner et hydrogenatom.
- 5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 35 en hydroxygruppe findes i 5- eller 7-stillingen, og /; DK 165109B r2 0g R3 begge betegner hydrogenatomer.
- 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5 4-(4-cyanoani1 i no)-6,7-di hydro-7-hydroxy-5H-cyklopenta[d]pyri -m i d i n, eller 4-(4-cyanoanilino)-6,7-di hydro-5-hydroxy-5H-cyklopenta[d]pyri -10 mi din, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
- 7. Farmaceutisk middel, der omfatter en antidepressiv forbin-15 delse i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel, kendetegnet ved, at den anti-depressive forbindelse er en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4362685 | 1985-03-07 | ||
| JP4362685 | 1985-03-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK106586D0 DK106586D0 (da) | 1986-03-07 |
| DK106586A DK106586A (da) | 1986-09-08 |
| DK165109B true DK165109B (da) | 1992-10-12 |
| DK165109C DK165109C (da) | 1993-03-01 |
Family
ID=12669058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK106586A DK165109C (da) | 1985-03-07 | 1986-03-07 | 4-anilino-cyklopentaoedaapyrimidinderivater samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4749704A (da) |
| EP (1) | EP0194161B1 (da) |
| JP (1) | JPS6270A (da) |
| KR (1) | KR890003839B1 (da) |
| AT (1) | ATE106077T1 (da) |
| AU (1) | AU580391B2 (da) |
| CA (1) | CA1273632A (da) |
| DE (1) | DE3689848T2 (da) |
| DK (1) | DK165109C (da) |
| ES (3) | ES8704905A1 (da) |
| FI (1) | FI88717C (da) |
| HK (1) | HK1005450A1 (da) |
| IE (1) | IE64504B1 (da) |
| NO (1) | NO168767C (da) |
| ZA (1) | ZA861708B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5037980A (en) * | 1988-04-18 | 1991-08-06 | American Cyanamid Company | Phenyl imidazo[1,2-a]pyrimidines |
| US5877178A (en) * | 1991-04-08 | 1999-03-02 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrimidine derivatives and methods of making and using these derivatives |
| US5234936A (en) * | 1991-10-24 | 1993-08-10 | American Home Products Corporation | Pyrimidocycloalkanes as a ii antagonists |
| EP1656354B1 (en) * | 2003-08-12 | 2007-09-26 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists |
| US7568556B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-04 | Mitsubishi Electric Corporation | Elevator group management control device |
| SI2054418T1 (sl) | 2006-07-06 | 2012-02-29 | Array Biopharma Inc | Dihidrotieno pirimidini kot AKT protein kinazni inhibitorji |
| US8329701B2 (en) | 2006-07-06 | 2012-12-11 | Array Biopharma Inc. | Dihydrofuro pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors |
| US8063050B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| KR20150041164A (ko) | 2006-07-06 | 2015-04-15 | 어레이 바이오파마 인크. | Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 시클로펜타〔ｄ〕피리미딘 |
| WO2008021456A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Cytovia, Inc. | N-aryl-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| BRPI0813993A2 (pt) | 2007-07-05 | 2015-06-16 | Array Biopharma Inc | Ciclopentanos de pirimidila como inibidores de proteína quinase akt |
| US8846683B2 (en) | 2007-07-05 | 2014-09-30 | Array Biopharma, Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors |
| CN101801955B (zh) | 2007-07-05 | 2013-05-08 | 阵列生物制药公司 | 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷 |
| US9409886B2 (en) | 2007-07-05 | 2016-08-09 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| CA2711699A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
| JP5539225B2 (ja) | 2008-01-09 | 2014-07-02 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン |
| CN102186757B (zh) | 2008-10-20 | 2013-10-30 | 三菱电机株式会社 | 电梯组群管理装置 |
| EP2694073B1 (en) | 2011-04-01 | 2018-08-08 | Genentech, Inc. | Combinations of akt and mek inhibitors for treating cancer |
| FI2694072T4 (fi) | 2011-04-01 | 2024-09-30 | Genentech Inc | Akt-inhibiittoriyhdisteen ja abirateronin yhdistelmä käytettäväksi terapeuttisissa hoidoissa |
| GB201121127D0 (en) | 2011-12-08 | 2012-01-18 | Dow Corning | Treatment of filler with silane |
| CN111303053B (zh) * | 2020-03-16 | 2023-01-17 | 中国海洋大学 | 环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3470182A (en) * | 1967-02-09 | 1969-09-30 | Sandoz Ag | 4-amino-substituted quinazolines |
| US3980650A (en) * | 1972-05-05 | 1976-09-14 | N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken V/H Brocades-Stheeman En Pharmacia | 4-Amino-pyrimidine derivatives |
| US3915976A (en) * | 1972-09-01 | 1975-10-28 | Sandoz Ag | Substituted-4-phenyl-5h-cycloalkano(d)pyrimidines |
| PH20344A (en) * | 1981-01-29 | 1986-12-04 | Sankyo Co | Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, and fungicidal, insecticidal and acaricidal compositions containing them |
| JPS57203072A (en) * | 1981-06-05 | 1982-12-13 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient |
-
1986
- 1986-03-06 JP JP61049238A patent/JPS6270A/ja not_active Withdrawn
- 1986-03-06 US US06/837,079 patent/US4749704A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-07 EP EP86301660A patent/EP0194161B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-07 DK DK106586A patent/DK165109C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 DE DE3689848T patent/DE3689848T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-07 ZA ZA861708A patent/ZA861708B/xx unknown
- 1986-03-07 KR KR1019860001624A patent/KR890003839B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 AU AU54481/86A patent/AU580391B2/en not_active Ceased
- 1986-03-07 FI FI860969A patent/FI88717C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 CA CA000503571A patent/CA1273632A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-07 IE IE59786A patent/IE64504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 NO NO860852A patent/NO168767C/no unknown
- 1986-03-07 AT AT86301660T patent/ATE106077T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 ES ES552796A patent/ES8704905A1/es not_active Expired
- 1986-11-14 ES ES557198A patent/ES8801221A1/es not_active Expired
- 1986-11-14 ES ES557199A patent/ES8801222A1/es not_active Expired
-
1998
- 1998-05-27 HK HK98104569A patent/HK1005450A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES552796A0 (es) | 1987-04-16 |
| ES557198A0 (es) | 1988-01-01 |
| ATE106077T1 (de) | 1994-06-15 |
| AU580391B2 (en) | 1989-01-12 |
| ES557199A0 (es) | 1988-01-01 |
| ZA861708B (en) | 1986-11-26 |
| EP0194161A2 (en) | 1986-09-10 |
| NO168767C (no) | 1992-04-01 |
| FI88717C (fi) | 1993-06-28 |
| DK106586D0 (da) | 1986-03-07 |
| NO168767B (no) | 1991-12-23 |
| DE3689848T2 (de) | 1995-01-12 |
| EP0194161A3 (en) | 1987-09-02 |
| ES8801222A1 (es) | 1988-01-01 |
| IE64504B1 (en) | 1995-08-09 |
| DK165109C (da) | 1993-03-01 |
| FI860969A (fi) | 1986-09-08 |
| FI88717B (fi) | 1993-03-15 |
| CA1273632A (en) | 1990-09-04 |
| AU5448186A (en) | 1986-09-11 |
| FI860969A0 (fi) | 1986-03-07 |
| KR890003839B1 (ko) | 1989-10-05 |
| KR860007221A (ko) | 1986-10-08 |
| NO860852L (no) | 1986-09-08 |
| HK1005450A1 (en) | 1999-01-08 |
| DE3689848D1 (de) | 1994-06-30 |
| DK106586A (da) | 1986-09-08 |
| JPS6270A (ja) | 1987-01-06 |
| ES8801221A1 (es) | 1988-01-01 |
| EP0194161B1 (en) | 1994-05-25 |
| ES8704905A1 (es) | 1987-04-16 |
| US4749704A (en) | 1988-06-07 |
| IE860597L (en) | 1986-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165109B (da) | 4-anilino-cyklopentaoedaapyrimidinderivater samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne | |
| EP0269378A1 (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
| NO163083B (no) | Hoeyabsorberende, naeringsfattig tilsetnings- og fyllmiddelfor kostfiberprodukter, basert paa vekstfibre. | |
| US3852291A (en) | Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines | |
| AU653245B2 (en) | Novel benzopyran derivatives | |
| US4314943A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| JPS59181273A (ja) | 新規の４′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用 | |
| US3267117A (en) | Novel substituted indol-5-ols | |
| US4144340A (en) | Basic substituted xanthine derivatives | |
| JPS63230689A (ja) | ベンゾオキサジン誘導体 | |
| US4315021A (en) | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles | |
| US3665074A (en) | Certain benzofuran derivatives useful for relief of pain,inflammation,pyresis and tussive irritation | |
| CA1100958A (fr) | Aminoalcoxybenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4436914A (en) | Benzodioxane-imidazoline compounds as antihypertensives | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| JPS634544B2 (da) | ||
| RU2159617C2 (ru) | Производные ксантина, их стереоизомеры и физиологически переносимые соли, фармацевтическая композиция, обладающая уменьшающей патологическую гиперактивность эозинофильных гранулятов активностью | |
| US5453518A (en) | Flavone derivatives | |
| EP0138490B1 (en) | 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones | |
| JPH069622A (ja) | ２−アルコキシキノキサリン誘導体、その製造法およびその用途 | |
| US4579845A (en) | Antihypertensive cyanoguanidines | |
| NO125534B (da) | ||
| EP0668276A1 (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof | |
| US2797227A (en) | Basic esters of 2-norcamphanecarboxylic acid and of bicyclo [2. 2. 2]-octane-2-carboxic acids, their salts, and nuclearly alkylated substitution products thereof | |
| US2681911A (en) | 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinalkanol esters of aromatically substituted aliphaticacids and their derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |