AT362384B

AT362384B - Verfahren zur herstellung neuer pyrido-(1,2-a) pyrimidin-derivate, deren optisch aktiver isomerer und physiologisch vertraeglicher salze

Info

Publication number: AT362384B
Application number: AT182780A
Authority: AT
Inventors: Zoltan Dr Chem Ing Meszaros; Jozsef Dr Knoll; Peter Dr Szentmiklosi; Istvan Dr Chem Ing Hermecz; Agnes Horvath; Gabor Dr Nagy; Sandor Dr Virag; Lelle Chem Ing Vasvari; Agoston Dr David
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1976-06-25
Filing date: 1980-04-03
Publication date: 1981-05-11
Also published as: ATA182780A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido   [1, 2-a}   pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
R Wasserstoff oder   C 1- bis C. -Alkyl,     R'C,-bis C.-Alkyl,      R2   und   R   unabhängig voneinander Wasserstoff oder   Cl - bis C. -Alkyl   bedeuten, n für 1 und   m für 0    stehen, sowie der optisch aktiven Isomeren und der physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen, so   z. B.   analgetische, entzündungshemmende, PG-antagonistische und antidepressive Wirkungen auf. 



  Ein Teil der Verbindungen verfügt ausserdem über weitere günstige Wirkungen auf das Nervensystem und über antilipämische Wirkungen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein gegebenenfalls als Racemat vorliegendes oder optisch aktives kondensiertes Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin die Bedeutung von m, n, Rund Rl die gleiche wie oben ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin die Bedeutung von   R'und R3 die   gleiche wie oben ist, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise einer Racemattrennung unterzieht und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt. 



   Bei der Reaktion der kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (II) mit Aminen der allgemeinen Formel (III) kann auf verschiedene Weise vorgegangen werden.   Z. B.   kann aus den kondensierten Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (II) durch Umsetzen mit Halogenierungsmitteln das entsprechende Säurehalogenid gebildet und dieses mit einem Amin der Formel (III) umgesetzt werden. Als Halogenierungsmittel kommen Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Gemische der aufgezählten Verbindungen in Frage. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Es kann auch so vorgegangen werden, dass man in erster Stufe ein gemischtes Anhydrid einer
Verbindung der Formel (II) bildet und dieses mit einem Amin der Formel (III) umsetzt. Bei dieser
Verfahrensweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem organischen Lösungs- mittel, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff (insbesondere Chloroform) oder in einem Äther (vorzugsweise in Dioxan oder Tetrahydrofuran) gelöst, und der nach Zusatz eines Trialkyl- amins, vorzugsweise Triäthylamin, erhaltenen Lösung bei -30 bis   50 C   ein Säurechlorid, vorzugs- weise Trimethylessigsäurechlorid, oder ein Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäure- methyl-,   äthyl-oder-isopropylester,   zugesetzt.

   Das auf diese Weise erhaltene gemischte Säurean- hydrid wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) umgesetzt, wobei das Amin gewünschten- falls in dem bei der Bildung des gemischten Anhydrides verwendeten Lösungsmittel gelöst wird. 



   Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein kondensiertes Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel   (II),   vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, gelöst, zweckmässig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) umgesetzt. 



   Als wasserentziehendes Mittel wird vorzugsweise ein Carbodiimid, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von 1-Hydroxybenztriazol, N-Hydroxysuccinimid oder Pentachlorphenol ausgeführt, da in Gegenwart dieser Verbindungen Nebenreaktionen nur in minimalem Ausmass zu erwarten sind. 



   Als Lösungsmittel kommen aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform oder Chlorbenzol, Ketone, insbesondere Aceton und Methyläthylketon, Äther, vorzugsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, vorzugsweise Äthylacetat, bzw. im Falle der Verwendung von in wässerigem Alkohol löslichen Carbodiimiden Gemische von Alkohol und Wasser, oder aber Gemische der aufgezählten Lösungsmittel in Frage. 



   Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung setzt man eine gegebenenfalls racemisch oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel   (II),   in der m für 0 und n für 1 stehen und R sowie R'Methyl bedeuten, mit Ammoniak um. 



   Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise-30 bis 150  C. Die anfallenden Pyrido   [   2-a]pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden in der üblichen Weise aus dem Reaktiongemisch isoliert. 



   Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können insbesondere dann in stereomeren Formen auftreten, wenn R nicht für Wasserstoff steht. 



   Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (II) sind aus den HU-PS   Nr. 156119, Nr. 158085, Nr. 162384, Nr. 162373   und Nr. 166577. der NL-OS 7212286 sowie aus der Literatur (Arz. Forsch. 22 815 [1972]), bekannt oder sie können auf die dort beschriebene Weise hergestellt werden. Die Amine der allgemeinen Formel (III) sind handelsübliche Chemikalien. 
 EMI2.1 
 mittelindustrie verwendet werden. 



   Die pharmakologischen Ergebnisse werden an einem typischen Vertreter der Verbindungsgruppe, 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Species <SEP> Art <SEP> der <SEP> Applikation <SEP> LDsa <SEP> (mg/kg)
<tb> Ratten <SEP> per <SEP> os <SEP> 370
<tb> i. <SEP> v. <SEP> 210
<tb> s. <SEP> o. <SEP> MO <SEP> 
<tb> Mäuse <SEP> per <SEP> os <SEP> 360
<tb> 
 Die bei intravenöser Applikation erhaltenen Toxizitäten werden in Tabelle 2 mit jenen eines 
 EMI3.3 
 der beiden Verbindungen auch die molaren Werte der intravenösen Toxizität angegeben wurden.

   Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Verbindung CH-127 bei intravenöser Applikation um etwa 
 EMI3.4 
 
Tabelle 2 Toxizitätswerte von PROBON und CH-127 bei intravenöser Applikation 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> LD50 <SEP> (mg/kg) <SEP> Molgewicht <SEP> molare <SEP> Toxizität
<tb> mM/kg
<tb> PROBONR <SEP> 220- <SEP> 362,41 <SEP> 0,60
<tb> CH-127 <SEP> 210 <SEP> 223,27 <SEP> 0,94
<tb> 
 
In Tabelle 3 wird die analgetische Wirkung von CH-127 mit der des PROBONR im Heissplattentest (J. Pharm. Exp. Ther. 80,130,   1944 ; Kiserletes Orvostudomäny Z   295,1950), in Tabelle 4 im "writhing" Test (Fed. Proc. 15 494,   1956 ;   J. Pharm. Exp. Ther. 133 400,1961) an Mäusen verglichen. 



   Tabelle 3 
Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBONR und
CH-127 im Heissplattentest an Mäusen 
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Applikation <SEP> EDso <SEP> (mg/kg) <SEP> EDso <SEP> (molar)
<tb> (mM/kg)
<tb> PROBONR <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 52 <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> 
<tb> s. <SEP> o. <SEP> 66 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 
<tb> CH-127 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 058 <SEP> 
<tb> s. <SEP> o. <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Tabelle 4 Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBONR und
CH-127 im writhing Test an Mäusen 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Applikation <SEP> EDso <SEP> (mg/kg) <SEP> ED50 <SEP> (mM/kg) <SEP> Therapeutischer
<tb> Index <SEP> (LD50 <SEP> /ED50)
<tb> PROBONR <SEP> p. <SEP> os <SEP> 380 <SEP> 1, <SEP> 05 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> i. <SEP> v. <SEP> 140 <SEP> 0,38
<tb> s. <SEP> c.

   <SEP> 215 <SEP> 0. <SEP> 59 <SEP> 
<tb> CH-127 <SEP> p. <SEP> os <SEP> 58 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> i. <SEP> v. <SEP> 34 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 43 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 
<tb> 
 
Tabelle 5 Vergleich der entzündungshemmenden Wirkung von CH-127 und Phenylbutazon in unterschiedlichen   Ödemtesten   am Fussballen der Ratte (Appl. : per os) 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Carrageenin-Ödem <SEP> CH-127 <SEP> : <SEP> edv <SEP> = <SEP> 15 <SEP> mg/kg
<tb> (Proc. <SEP> Soc. <SEP> Exp. <SEP> Biol. <SEP> 111, <SEP> 544, <SEP> 1962) <SEP> Phenylbutazon <SEP> : <SEP> ex30 <SEP> = <SEP> 60 <SEP> mg/kg
<tb> Kaolin-Ödem <SEP> CH-127 <SEP> : <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 33 <SEP> mg/kg
<tb> (Arch. <SEP> Int. <SEP> Pharmacodyn <SEP> 132 <SEP> 16, <SEP> 1961) <SEP> Phenylbutazon:

   <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 95 <SEP> mg/kg
<tb> Dextran-Ödem <SEP> CH-127: <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 51 <SEP> mg/kg
<tb> (Arch. <SEP> Int. <SEP> Pharmacodyn <SEP> 102 <SEP> 33,1955) <SEP> Phenylbutazon <SEP> : <SEP> ED, <SEP> = <SEP> 220 <SEP> mg/kg
<tb> 
 
Die Hemmwirkung von CH-127 ändert sich bei adrenalektomisierten Ratten nicht (s. Tabelle 6), d. h. entzündungshemmende Wirkung ist von den endogenen Steroiden unabhängig. 



   Tabelle 6 
Die entzündungshemmende Wirkung von CH-127 an normalen und an adrenalektomisierten Ratten (Carrageenin-Ödem, Appl. per os) 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Dosis <SEP> Ödem-Hemmwirkung <SEP> in <SEP> % <SEP> an
<tb> mg/kg <SEP> normalen <SEP> jadrenalektomisierten
<tb> Ratten
<tb> 25 <SEP> 29 <SEP> 25
<tb> 75 <SEP> 50 <SEP> 44
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Tabelle 7 Die synergistische Wirkung von CH-127 zusammen mit andern entzündungshemmenden Stoffen 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Ödem-Hemmung <SEP> in <SEP> %
<tb> (Carrageenin-Ödem,
<tb> Appl. <SEP> :

   <SEP> p. <SEP> o.)
<tb> CH-127 <SEP> 6,25 <SEP> 18
<tb> CH-127 <SEP> 25 <SEP> 30, <SEP> 4
<tb> Indometacin <SEP> 2,5 <SEP> 24
<tb> Suprofen <SEP> 1,25 <SEP> 26,4
<tb> Suprofen <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> + <SEP> 25 <SEP> 65, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Indometacin <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 41
<tb> Indometacin <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 25 <SEP> 83
<tb> 
 Wie aus den Versuchsdaten hervorgeht, ist in per os Applikation die Verbindung CH-127 wirk- 
 EMI5.2 
 



   Auch die analgetische und entzündungshemmende Wirkung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   ist ähnlich gut. 



   Die Pyrido [l, 2-a pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind in Kombination mit andern analgetisch, entzündungshemmend oder in sonstiger Weise wirkenden Verbindungen anwendbar. 



  So zeigen die Verbindungen   z. B.   mit Morphin, 14-Hydroxyazidomorphin, Phentanil, Indometacin, Azidomorphin, Azidokodein usw. eine synergistische Wirkung. Diese Eigenschaft der Verbindungen hat   z. B.   für die Anästhesie bei Operationen Bedeutung. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als Wirkstoffe in Arzneimittelpräparaten verwendet werden, wobei die Präparate die üblichen nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen Streckmittel und Trägersubstanzen enthalten. 



   Die Präparate können fest (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragées usw.) oder flüssig (z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) sein. Als geeignete Trägersubstanzen für diesen Zweck kommen   z. B. Talkum, Calciumcarbonat,   Magnesiumstearat, Wasser, Polyäthylenglycol usw. in Frage. 



   Die Präparate können gewünschtenfalls die üblichen Hilfsstoffe und Zusatzstoffe,   z. B.   



    Emulgiermittel, zerfallsfördernde   Mittel usw., enthalten. 



   In den folgenden Arbeitsvorschriften werden verschiedene Formulierungsmethoden angegeben. 



   Arbeitsvorschrift 1 : Injektionslösung 
 EMI5.3 
 von Arzneimittelqualität werden mit einer Genauigkeit von   i l g   in einen kalibrierten Glaskolben des Volumens 40000 cm3 eingewogen. Dann wird mit destilliertem Wasser des für Injektionen erforderlichen Reinheitsgrades bis zur Marke aufgefüllt, wobei der Wirkstoff völlig in Lösung geht. Die Lösung wird in bekannter Weise filtriert und dann zu je 2 ml in Ampullen gefüllt. Bei   120 C   wird 30 min lang sterilisiert. 
 EMI5.4 
 
500 g 1,    6 -Dimethyl-4-oxo-1,   6,7, 8, 9,    9aa -hexahydro-4H-pyrido [ 1, 2-a]   pyrimidin-3-carboxamid von Arzneimittelqualität werden mit    l   g Genauigkeit in einen kalibrierten Glaskolben des Volumens 10000 cm3 eingewogen.

   In einen zweiten Kolben werden 1 g Azidomorphin und 100 ml 2%ige Natriumhydrogencarbonatlösung eingewogen. Der erste Kolben wird mit etwa 9 1 destilliertem Wasser der für Injektionslösungen erforderlichen Reinheit aufgefüllt, und nachdem sich die eingewogene Substanz gelöst hat, werden 8 g Natriumpyrosulfit zugegeben. Nachdem auch dies in Lösung gegangen ist, wird die Azidomorphinlösung zugesetzt. Anschliessend wird unter Rühren bis zur Marke aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird in 1 ml Ampullen gefüllt und bei   100 C   90 min lang sterilisiert. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 werden auf eine Teilchengrösse von unter 10 pm zerkleinert und in ein mit einem Rührer versehenes heizbares Gefäss eingewogen. Anschliessend werden 25 g kolloide Kieselsäure, danach 25 kg Suppositorienmasse in geschmolzenem Zustand zugegeben.

   Das Gemisch wird homogenisiert. Die auf eine Temperatur von 450C eingestellte Masse wird in an sich bekannter Weise mittels einer Giessmaschine zu Zäpfchen des Gewichtes von 2, 5 g vergossen. 



   Arbeitsvorschrift 4 : Dragées
1000 g   1,      6 -Oimethyl-4-oxo-1, 6, 7, 8, 9, 9a -hexahydro-4H-pyrido [1, 2-a)   pyrimidin-3-carboxamid von Arzneimittelqualität werden mit 300 g kristalliner Cellulose und 150 g Kartoffelstärke homogenisiert und anschliessend mit der Lösung von 10 g Gelatine in 300 ml Wasser granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat regranuliert, danach mit einem Gemisch von 40 g Talkum und 5 g Stearinsäure homogenisiert und anschliessend in einem auf beiden Seiten konvexen Presswerkzeug zu Tabletten des Gewichtes von 200 mg gepresst. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten werden in der bei Filmdragierung üblichen Weise mit einem Überzug versehen. 



   Arbeitsvorschrift 5 : Entzündungshemmende Salbe zur Hautbehandlung
1200 g Cetylalkohol und 400 g Sorboxäthanstearat werden in 400 g flüssigem Paraffin warm 
 EMI6.2 
 
1, 6ax -Dimethyl-4-oxo-- p-oxybenzoat in 90 g Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird sofort in einem geeigneten Homogenisator mit der Salbenmasse zu einer homogenen Salbe verarbeitet. Die abgekühlte Salbe wird in bekannter Weise in Tuben oder Tiegel gefüllt. 



   Arbeitsvorschrift 6 : Kombinierte entzündungshemmende Salbe (Hautbehandlung)
200 g Cholesterin, 300 g Cetylalkohol, 275 g weisses Bienenwachs und 525 g Lanolin werden bei   550C   mit 6500 g weisser Vaseline zu einer homogenen Schmelze verarbeitet, die flüssige Salbenmasse wird bei Bedarf filtriert. 500 g auf eine Feinheit von 100 mesh zerkleinertes    1, 6ax-Dimethyl-      -4-oxo-1, 6, 7, 8, 9, 9a ax-hexahydro-4H-pyrido [1, 2-a]   pyrimidin-3-carboxamid und 20 g kolloidales Pyrimicin werden in 2200 g destilliertem Wasser bei   550C   homogenisiert und dann zur Salbenmasse gegeben. Das Gemisch wird in einem geeigneten Homogenisator zu einer einheitlichen Salbe homogenisiert. Die abgekühlte Salbe wird in bekannter Weise in Tuben oder Tiegel gefüllt oder auf Verbandmull gestrichen und steril verpackt. 



   Arbeitsvorschrift 7 : Augentropfen
11 g Borax, 22 g Natriumchlorid, 115 g Borsäure und 1 g Pyrosulfit werden in 10 1 Wasser 
 EMI6.3 
 10000   cm3 aufgefüllt   und dann bei einer Maschineneinstellung von 5 cm3 steril in Augentropfenphiolen verpackt. 



   Arbeitsvorschrift 8 : Kombinierte Augentropfen
Zu einer Lösung von 11 g Borax,   21, 2   g Natriumchlorid, 114 g Borsäure und 1 g Pyrosulfit in fast 10   l   Wasser werden 200   mgPyrimycin   gegeben, und die Lösung wird bis zum Sieden erhitzt. Anschliessend werden 100 g    1,6 ax-Dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9aa -hexahydro-4H-pyrido [1, 2-a]   pyrimidin- - 3-carboxamid in der Lösung aufgelöst und das Volumen mit destilliertem Wasser auf 10000   cm3   aufgefüllt. Die Lösung wird bei einer Maschineneinstellung von 5 cm3 steril in Augentropfenphiolen abgefüllt. 



   Arbeitsvorschrift 9 : Kombinierter Wundpuder 
 EMI6.4 
 fein gepulverter Form miteinander homogenisiert. Das Gemisch wird auf eine Feinheit von 100 mesh eingestellt und in Puderdosen verpackt. 



   Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel näher erläutert, ohne dass sie indessen auf dieses Beispiel beschränkt bliebe. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Beispiel : 12, 6 g   1,   6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3- - carbonsäure in 50 ml konzentriertem Ammoniak werden auf   0 C   gekühlt, und die Lösung wird mit Ammoniakgas gesättigt. Das Reaktionsgefäss wird verschlossen und bei 40 bis   50  C   24 h lang geschüttelt. 



  Danach wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Es wird   1,   6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3- - carbonsäureamid erhalten, das bei 183 bis 1840C schmilzt. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel 
 EMI7.1 
 worin
R Wasserstoff oder   Ci-bis C -Alkyl,  
RI   C1- bis C. -Alkyl,     R'und R unabhängig   voneinander Wasserstoff oder   CI - bis C.

   -Alkyl   bedeuten, n für 1 und m für 0 stehen, sowie der optisch aktiven Isomeren und der physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls als Racemat vorliegendes oder optisch aktives kondensiertes Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel 
 EMI7.2 
 worin die Bedeutung von m, n,   Rund R1 die   gleiche wie oben ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI7.3 
 worin die Bedeutung von   Ra und R3   die gleiche wie oben ist, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise einer Racemattrennung unterzieht und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls racemisches oder optisch aktives kondensiertes Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel (II) durch <Desc/Clms Page number 8> Reaktion mit einem Halogenierungsmittel zum entsprechenden Säurehalogenid umsetzt und dieses, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) reagieren lässt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls als Racemat vorliegendes oder optisch aktives kondensiertes Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines Trialkylamins, vorzugsweise Triäthylamin, mit einem Säurechlorid oder einem Chlorameisensäureester umsetzt und das erhaltene gemischte Anhydrid mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion bringt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion EMI8.1 Racemat vorliegendes oder optisch aktives kondensiertes Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) umsetzt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserentziehendes Mittel ein Carbodiimid, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, einsetzt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels ausführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen, gegebenenfalls als Racemat vorliegenden oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls racemisch oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der m für 0 und n für 1 stehen und R sowie R 1 Methyl bedeuten, mit Ammoniak umsetzt.