RU2081870C1 - Производные диазепинона, способы их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные диазепинона, способы их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2081870C1 RU2081870C1 SU925011249A SU5011249A RU2081870C1 RU 2081870 C1 RU2081870 C1 RU 2081870C1 SU 925011249 A SU925011249 A SU 925011249A SU 5011249 A SU5011249 A SU 5011249A RU 2081870 C1 RU2081870 C1 RU 2081870C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- acetyl
- dihydro
- alkyl
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical class O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 44
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 44
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 43
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- -1 for example Chemical class 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JHHQCKKNXACJSY-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 JHHQCKKNXACJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C)(C)C(Cl)=O NUBKYCCXDNYHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XAUNFOOVFCYVCH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 XAUNFOOVFCYVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 CC(C)(C)O*N(C)*I Chemical compound CC(C)(C)O*N(C)*I 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- VHHRGJHXZDJOCS-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[4-(ethylamino)butyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 VHHRGJHXZDJOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UPWMOZHULOZVJR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]butanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 UPWMOZHULOZVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JISYEIATNLLXDQ-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-8-methyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 JISYEIATNLLXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQUKFQYHEAEBOE-UHFFFAOYSA-N 10-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-1-methyl-5h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 SQUKFQYHEAEBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-RLXJOQACSA-N 11-[2-[4-(tritritiomethyl)piperazin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CN(C([3H])([3H])[3H])CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-RLXJOQACSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMCAXIPBWQXFIS-UHFFFAOYSA-N 2-acetylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C(C)(=O)C=1C=CC=2C(=NC3=C(C(N=2)=O)C=CC=C3)N=1 NMCAXIPBWQXFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRBZXARWYIARCI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[2-[4-[4-(ethylamino)butyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 FRBZXARWYIARCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRWVLGQKDCMHTJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)C1=CC=C(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)N2)C2=N1 IRWVLGQKDCMHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPXVAADPVWNWRW-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 WPXVAADPVWNWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- ROMHQLBQOWNKQG-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-(8-methyl-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]butanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 ROMHQLBQOWNKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHSMLOUECKQCEH-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[4-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]butyl]pentanamide Chemical compound C1CC(CCCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FHSMLOUECKQCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- GBJFSZCDZHSAOP-PWNYCUMCSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O GBJFSZCDZHSAOP-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWDSJBHSKYBUEX-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N=CC=NC2=CC=CC=C12 PWDSJBHSKYBUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHJYRHZMQNOGL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-piperidin-3-ylpropylamino)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CNCCCC1CCCNC1 PTHJYRHZMQNOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCHDNYIDKXTIBF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-10-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-3-methyl-5h-pyrrolo[2,3-c][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CC(CCCNCC)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=C1C(Cl)=CN2C VCHDNYIDKXTIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCCC1 REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHMEJQRRWWTBN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(2-piperidin-2-ylethylamino)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CNCCC1CCCCN1 PZHMEJQRRWWTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFASOLHOBNIPTB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(3-piperidin-3-ylpropylamino)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CNCCCC1CCCNC1 RFASOLHOBNIPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRDUMCOUNPQZHB-UHFFFAOYSA-N 11-(6-piperidin-1-ylhexanoyl)-6,9-dihydro-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-10-one Chemical compound C1=CCC(=O)C2=C1CNC1=CC=CN=C1N2C(=O)CCCCCN1CCCCC1 IRDUMCOUNPQZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[2-(diethylaminomethyl)-1-piperidinyl]-1-oxoethyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDGJWBTUYKBSAR-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-(3-aminopropyl)piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCCN)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 JDGJWBTUYKBSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRJJXXIDCSMQC-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[(2-oxopropylamino)methyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CNCC(=O)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 TYRJJXXIDCSMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEKLHUZECDCGX-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[2-(methylamino)ethyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1CC(CCNC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 QUEKLHUZECDCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSGVYCFARCVIT-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[3-(ethylamino)propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-6H-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound C(C)NCCCC1CCN(CC1)CC(=O)N1C2=C(C(NC3=C1C=CC=C3)=O)C=CC=N2 VWSGVYCFARCVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPMJZDWDIWZMV-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[4-[4-[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-oxopropyl]amino]butyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CCNCCCCC1CCN(CC(=O)N2C3=NC=CC=C3NC(=O)C3=CC=CC=C32)CC1 YJPMJZDWDIWZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUAPYRHJPWVEM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-pentenoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC=C BGUAPYRHJPWVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKDXEIJGSLSNY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]pentanamide Chemical compound C1CC(CCCNC(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 YEKDXEIJGSLSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAALPTJQYRAUQM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[2-[4-[3-[(3-cyclohexyl-3-oxopropyl)amino]propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(NC3=C(N2C(CN2CCC(CC2)CCCNCCC(=O)C2CCCCC2)=O)N=CC=C3)=O)C=1 BAALPTJQYRAUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBVDYCJOLSHHB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[2-[4-[3-[(3-cyclopropyl-3-oxopropyl)amino]propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(NC3=C(N2C(CN2CCC(CC2)CCCNCCC(=O)C2CC2)=O)N=CC=C3)=O)C=1 HPBVDYCJOLSHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUEFZINYOZYJKU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[2-[4-[3-[[3-(1-methylcyclohexyl)-3-oxopropyl]amino]propyl]piperidin-1-yl]acetyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(NC3=C(N2C(CN2CCC(CC2)CCCNCCC(=O)C2(CCCCC2)C)=O)N=CC=C3)=O)C=1 XUEFZINYOZYJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGBFOEXPMAAGPS-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-[2-[2-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 PGBFOEXPMAAGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSCZVLRCFSOLZ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.COC=1C=C(C(=O)CCNCCCC2CCN(CC2)CC(=O)C=2C=CC=3C(=NC4=C(C(N3)=O)C=CC=C4)N2)C=CC1OC Chemical compound Cl.Cl.COC=1C=C(C(=O)CCNCCCC2CCN(CC2)CC(=O)C=2C=CC=3C(=NC4=C(C(N3)=O)C=CC=C4)N2)C=CC1OC SLSCZVLRCFSOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010428 baryte Substances 0.000 description 1
- 229910052601 baryte Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N diphosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(=O)OP(Cl)(Cl)=O CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- YORDAODMXFISAN-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-[2-(1-chloro-3-methyl-4-oxo-5h-pyrrolo[2,3-c][1,5]benzodiazepin-10-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]-n-ethyl-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=C1C(Cl)=CN2C YORDAODMXFISAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRKKRGMPXWQLFR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-[2-(8-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]-n-ethyl-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 MRKKRGMPXWQLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPAFPUKESJDMZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-[2-(8-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]-n-ethyl-2,2-dimethylpentanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 LUPAFPUKESJDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPMJRZSMKAQOO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-[2-(8-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]-n-ethyl-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 XRPMJRZSMKAQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUWAIMAQBCMYTP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-[2-(8-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]-n-ethylbutanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 ZUWAIMAQBCMYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSBQCFMVSZXRK-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-[2-(8-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]-n-ethylpentanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)CCCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 BWSBQCFMVSZXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJBOYSBJYVBLPB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-[2-(9-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]-n-ethyl-2,2-dimethylpentanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 VJBOYSBJYVBLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLFWVPVUINVQGC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-[2-(8-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]butyl]-n-ethyl-2,2-dimethylpentanamide Chemical compound C1CC(CCCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 WLFWVPVUINVQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSZDTXBWLQOFQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-[2-(8-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]butyl]-n-ethyl-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1CC(CCCCN(CC)C(=O)C(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 MHSZDTXBWLQOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDGNANWFQCELR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-(1-methyl-4-oxo-5h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]butanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CC)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 LZDGNANWFQCELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFUGFXGXUIYHI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-(1-methyl-4-oxo-5h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]propanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 TWFUGFXGXUIYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMMHQUXAAASEM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-(8-methyl-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]propyl]pentanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 CXMMHQUXAAASEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRLBPHWGJZDFGL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]pentanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 LRLBPHWGJZDFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYJFCXPKGANMJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]propanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)C(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 QEYJFCXPKGANMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIZWUYFBSVBUHV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[4-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]butyl]butanamide Chemical compound C1CC(CCCCN(CC)C(=O)C(C)(C)CC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 AIZWUYFBSVBUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHSQWBNQXEKBZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,2-dimethyl-n-[4-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]butyl]propanamide Chemical compound C1CC(CCCCN(CC)C(=O)C(C)(C)C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 VSHSQWBNQXEKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHJIZGYCCFXGV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]butanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)CCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 BMHJIZGYCCFXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEIXODOTWSDVHI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]pentanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)CCCC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 YEIXODOTWSDVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKATJVFSRMFAQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[3-[1-[2-oxo-2-(6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)ethyl]piperidin-4-yl]propyl]propanamide Chemical compound C1CC(CCCN(CC)C(=O)CC)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 LXKATJVFSRMFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- KBQNBXKLWZDDMP-UHFFFAOYSA-N oxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCO1 KBQNBXKLWZDDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M sodium;5-amino-2-methoxy-4-sulfobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC(S(O)(=O)=O)=C(N)C=C1S([O-])(=O)=O RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, т.к. обладают антимускариновой активностью. Сущность изобретения: продукт: производные диазепинона формулы I, где X - группа = CH или атом азота, если B означает двухвалентный остаток формулы /а/, l = 1, 2, 3, m = 1, 2, n = 1 - 4, R1 - H или C1-C6 алкил и др. Реагент 1: соединение формулы II. Реагент 2: карбоновая кислота. Фармацевтическая композиция с антимускариновой активностью содержит однопроизводное диазепинона формулы I в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. 4 с. п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным диазепинона, обладающим ценными свойствами, в частности к производным диазепинона общей формулы (I)
где B один из двухвалентных остатков а) г)
а
X, l, m, n и R1 R7 имеют следующие значения:
X группаCH или, в том случае, если B означает двухвалентный остаток а), атом азота,
l целое число 1, 2 или 3,
m целое число 1 или 2,
n целое число 1 4,
R1 атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 6 атомами углерода,
R2 атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 4 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный алкилом с 1 -3 атомами углерода, адамантил, фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или фенилалкил с 1 3 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у аромата метилом или метоксигруппой или атомом галогена,
R3 и R4 одинаковы или различны и означают атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы,
R5 атом водорода или хлора или метил,
R6 и R7 одинаковы или различны и означают атомы водорода или алкилы с 1 3 атомами углерода, причем, кроме того, R7 также может означать атом галогена,
смесям их изомеров или их индивидуальным изомерам и их солям, преимущественно их физиологически переносимым кислотно-аддитивным солям, в частности обладающим фармакологическим действием.
где B один из двухвалентных остатков а) г)
а
X, l, m, n и R1 R7 имеют следующие значения:
X группаCH или, в том случае, если B означает двухвалентный остаток а), атом азота,
l целое число 1, 2 или 3,
m целое число 1 или 2,
n целое число 1 4,
R1 атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 6 атомами углерода,
R2 атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 4 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный алкилом с 1 -3 атомами углерода, адамантил, фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или фенилалкил с 1 3 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у аромата метилом или метоксигруппой или атомом галогена,
R3 и R4 одинаковы или различны и означают атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы,
R5 атом водорода или хлора или метил,
R6 и R7 одинаковы или различны и означают атомы водорода или алкилы с 1 3 атомами углерода, причем, кроме того, R7 также может означать атом галогена,
смесям их изомеров или их индивидуальным изомерам и их солям, преимущественно их физиологически переносимым кислотно-аддитивным солям, в частности обладающим фармакологическим действием.
Новые производные диазепинона общей формулы (I) можно получать известными методами, например путем нижеописанных реакций.
а) Замещенные основанием, конденсированные диазепиноны общей формулы (II)
в которой X, B, l, m, n и R1 имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы (III)
в которой R2 имеет вышеуказанные значения,
или с ее реакционноспособным производным.
в которой X, B, l, m, n и R1 имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы (III)
в которой R2 имеет вышеуказанные значения,
или с ее реакционноспособным производным.
В качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты общей формулы (III) можно называть, например, ее сложные эфиры, как, например, ее сложный метиловый, этиловый или бензиловый эфир, ее сложные тиоэфиры, как, например, ее сложные метилтиоэфиры или этилитоэфиры, ее галоидангидриды, например ее хлорангидрид, ее ангидриды или имидазолиды.
Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, четыреххлористого углерода, простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, бензола, толуола, ацетонитрила или диметилформамида, в случае необходимости в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего агента, например в присутствии сложного этилового эфира хлормуравьиновой кислоты, тионилхлорида, треххлористого фосфора, полупятиокиси фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N-оксисукцинимида и N,N'-дициклогексилкарбодиимиде, N, N'-карбонилдиимидазола или N,N'-тионилдиимидазола или трифенилфосфина в четыреххлористом углероде, и в случае необходимости в присутствии неорганического основания как, например, карбоната натрия, или третичного органического основания как, например, триэтиламина или пиридина, которые одновременно могут служить в качестве растворителя, при температуре от -25oC до 150oC, предпочтительно однако, при температуре от -10oC до точки кипения используемого растворителя. Взаимодействие также можно осуществлять без растворителя. Кроме того, образующуюся при взаимодействии воду можно удалять путем азеотропной перегонки, например путем нагревания вместе с толуолом на водоотделителе, или путем добавления сушильного агента, например сульфата магния или молекулярного сита.
Например, взаимодействие можно осуществлять с галоидангидридом кислоты в среде инертного растворителя, например простого эфира, толуола, метиленхлорида или т.п. при температуре от -50oC до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно от 0oC до 50oC и предпочтительно в присутствии связывающего галогенводород агента, например третичного амина, карбоната натрия или кальция. При этом можно использовать не только свободные амины общей формулы (II), но и их соли, которые in situ под воздействием добавляемых вспомогательных оснований отдают амины.
Взаимодействие осуществляют, например, при температуре флегмы в присутствии имидазолида или карбодиимида и в среде растворителя, имеющего высокую точку кипения, например в среде ксилола.
б) Диазепиноны общей формулы (IV)
в которой X и B имеют вышеуказанные значения,
подвергают ацилированию производным карбоновой кислоты общей формулы (V)
в которой l, m, n, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, а
Nu означает нуклеофугную группу или отщепляемую группу.
в которой X и B имеют вышеуказанные значения,
подвергают ацилированию производным карбоновой кислоты общей формулы (V)
в которой l, m, n, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, а
Nu означает нуклеофугную группу или отщепляемую группу.
Взаимодействие соединений общей формулы (IV) с производными кислоты общей формулы (V) осуществляют в основном известными методами. Отщепляемая группа Nu является группой, которая вместе с карбонильной группой, с которой она связана, образует реакционноспособное производное карбоновой кислоты. В качестве реакционноспособных производных карбоновой кислоты можно называть, например, галоидангидриды кислоты, ее сложные эфиры, ангидриды или смешанные ангидриды, образуемые из солей соответствующих кислот (Nu OH) и хлорангидридов кислот, например хлорокиси фосфора, тетрахлорангидрида дифосфорной кислоты или сложных эфиров хлормуравьиновой кислоты, или соли N-алкил-2-ацилоксипиридиния, образующиеся при взаимодействии соединений общей формулы (V) (Nu OH) с солями N-алкил-2-галогенпиридиния.
Предпочтительно взаимодействие осуществляют со смешанными ангидридами сильных минеральных кислот, в частности дихлорфосфорной кислоты. В случае необходимости взаимодействие осуществляют в присутствии связывающего кислоту агента (акцептора протонов). В качестве пригодных акцепторов протонов можно называть, например, карбонаты или бикарбонаты щелочного металла, как, например, карбонат натрия или бикарбонат калия, третичные органические амины как, например, пиридин, триэтиламин, этилдизопропиламин, 4-(диметиламино)пиридин, или гидрид натрия. Взаимодействие осуществляется при температуре от -25oC до 130oC в среде инертного растворителя. В качестве инертного растворителя можно использовать, например, хлорированные алифатические углеводороды как, например, метиленхлорид или 1,2-ди-хлорэтан, простые эфиры с открытой цепью или циклические простые эфиры как, например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматические углеводороды как, например, бензол, толуол, ксилол или о-дихлорбензол, полярные апротонные растворители как, например, ацетонитрил, диметилформамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты, или их смеси. В зависимости от вида и количества используемого агента ацилирования общей формулы (V) время реакции колеблется между 15 минутами и 80 часами. Нет необходимости в получении соединений общей формулы (V) в чистом виде, их можно известным образом получать in situ.
Получаемые таким образом основания общей формулы (I) можно затем переводить в их кислотно-аддитивные соли, или получаемые кислотно-аддитивные соли можно переводить в свободные основания или в другие фармакологически переносимые кислотно-аддитивные соли.
Предлагаемые новые конденсированные диазепиноны общей формулы (I) содержат до двух независимых хиральных атома углерода. Как дальнейший хиральный элемент следует рассматривать сам ацилированный трицикл, который может иметься в двух формах, причем одна форма подобна зеркальному изображению другой. От свойств трицикла зависит ответ на вопрос, является ли предел энергии для инверсии на данном центре столь высоким, что индивидуальные изомеры являются стабильными при комнатной температуре, и что их можно выделять. Оказалось, что в соединениях общей формулы (I), в которых X означает атом азота, и которые незамещены в положениях, смежных с диазепиноновым кольцом, энергия активации снижена настолько, что при комнатной температуре наличие диастереомеров не возможно доказать, и их выделение невозможно.
Таким образом, предлагаемые новые конденсированные диазепиноны общей формулы (I) содержат до трех хиральных элементов, причем один из них может иметь нестабильную при комнатной температуре конфигурацию. Поэтому такие соединения могут иметься в разных диастереомерных формах и/или в качестве энантиомерных (+)- и (-)-форм. Настоящее изобретение относится и к индивидуальным изомерам, и к их смесям. Разделение диастереомеров можно осуществлять за счет их различных физических и химических свойств, например, путем фракционной перекристаллизации из пригодных растворителей, путем жидкостной хроматографии под давлением, хроматографии на колонке или газовой хроматографии.
Разделение возможно получаемых рацематов соединений общей формулы (I) можно осуществлять известными приемами, например, с использованием оптически активной кислоты, как, например, винной кислоты в (+)- или (-)-форме или ее производного, например диацетилвинной кислоты или монометилтартрата в (+)- или (-)-форме или камфарной сульфокислоты в (+)-форме.
Согласно известному методу разделения изомеров рацемат соединения общей формулы (I) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством одной из указанных оптически активных кислот в среде растворителя, и получаемые кристаллические диастереомерные соли разделяют за счет их различной растворимости. Данное взаимодействие можно осуществлять в среде любого растворителя, в котором растворимость солей в достаточной степени различается. Предпочтительно используют метанол, этанол или их смесь, например, в объемном соотношении 50 50. После этого каждую из диастереомерных солей растворяют в воде и нейтрализуют добавлением основания, например, карбоната натрия или калия, в результате чего получают соответствующее свободное соединение в(+)-или (-)-форме.
Лишь один энантиомер или смесь двух оптически активных диастереомерных соединений общей формулы (I) получают путем осуществления вышеописанного синтеза лишь с одним соответствующим энантиомером.
Исходное соединение общей формулы (II) можно получать, например, следующим образом:
(Аминоалкил)пиридин общей формулы (VI)
в которой n и R1 имеют вышеуказанные значения (такие соединения известны из литературы, и частично их можно приобретать в торговле),
известным образом подвергают взаимодействию с трет.бутоксикарбонилом, в результате чего получают соединения общей формулы (VII)
В результате каталитического гидрирования данных соединений известными приемами, например в этанольном растворе соляной кислоты и в среде уксусной кислоты, в присутствии окиси платины (IV), получают соединения общей формулы (VIII)
Такое соединение затем подвергают взаимодействию с галогенацилом общей формулы (IX)
в которой X, B и m имеют вышеуказанные значения, а
Nal означает атом хлора, брома или йода.
(Аминоалкил)пиридин общей формулы (VI)
в которой n и R1 имеют вышеуказанные значения (такие соединения известны из литературы, и частично их можно приобретать в торговле),
известным образом подвергают взаимодействию с трет.бутоксикарбонилом, в результате чего получают соединения общей формулы (VII)
В результате каталитического гидрирования данных соединений известными приемами, например в этанольном растворе соляной кислоты и в среде уксусной кислоты, в присутствии окиси платины (IV), получают соединения общей формулы (VIII)
Такое соединение затем подвергают взаимодействию с галогенацилом общей формулы (IX)
в которой X, B и m имеют вышеуказанные значения, а
Nal означает атом хлора, брома или йода.
Указанное аминирование осуществляют в среде инертного растворителя при температуре от -10oC до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно или с использованием по меньшей мере 2 моль вторичного амина общей формулы (VIII), или с использованием 1-2 моль втор. амина общей формулы (VIII), и в присутствии вспомогательного основания. В общем в качестве растворителя можно использовать, например, хлорированные углеводороды как, например метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан, простые эфиры с открытой цепью или циклические простые эфиры, как, например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, ароматические углеводороды, как, например, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол или пиридин, спирты, как, например, этанол или изопропанол, кетоны, как, например, ацетон, ацетонитрил, диметилфомамид или 1,3-диметил-2-имидазолидинон. В качестве вспомогательного основания можно называть, например, третичные органические основания, как, например, триэтиламин, N-метилпиперидин, диэтиланилин, пиридин и 4-(диметиламино) пиридин, или неорганические основания, как, например, карбонаты, бикарбонаты, гидроокислы или окислы щелочных или щелочно-земельных металлов. В случае необходимости реакцию можно ускорять путем добавления йодида щелочного металла.
При этом получают соединение общей формулы (X)
,
в которой остатки B, X, R1, m и n имеют вышеуказанные значения,
от которого с помощью, например, бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте известным образом отщепляют трет.бутоксикарбонильный остаток, в результате чего получают соединение общей формулы (II).
,
в которой остатки B, X, R1, m и n имеют вышеуказанные значения,
от которого с помощью, например, бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте известным образом отщепляют трет.бутоксикарбонильный остаток, в результате чего получают соединение общей формулы (II).
Целесообразно активированные карбоновые кислоты формулы (III) получают известными приемами в реакционной смеси.
Диазепиноны общей формулы (IV) известны из литературы.
Производные карбоновой кислоты общей формулы (V), в которой Nu означает алкоксильную группу, получают путем взаимодействия замещенных пиперидинов облей формулы (VIII) с соответствующими сложными эфирами галогеналканкислоты, в случае необходимости, с использованием дополнительных вспомогательных оснований, например триэтиламина, или катализаторов, например Тритона Б. В результате омыления получаемых сложных эфиров, например баритовой водой, получают карбоновые кислоты общей формулы (V), в которых Nu означает гидроксильную группу. Получаемые таким образом карбоновые кислоты служат в качестве исходных соединения для получения производных, содержащих другие нуклеофугные группы, например, галоидангидридов кислоты формулы (V).
Дальнейшими объектами изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно производное диазепинона общей формулы (I), смесь его изомеров или его индивидуальные изомеры или его физиологически переносимую соль.
Для этого соединения общей формулы (I) можно известным путем переводить в обычные фармацевтические препараты, например растворы, суппозитории, таблетки, драже, капсюли или чайные препараты. Доза обычно составляет 0,02 5 мг, предпочтительно 0,02 2,5 мг, в частности 0,05 1,0 мг активного вещества на 1 кг веса тела в день, причем в случае необходимости для достижения желаемого эффекта данную дозу дают несколькими, предпочтительно 1 3 порциями.
Новые диазепиноны общей формулы (I) и их кислотно-аддитивные соли обладают ценными свойствами. Так, например, они проявляют выгодную селективность по отношению рецепторов M2 сердца, и поэтому из можно использовать в качестве вагальных регуляторов ритма для лечения брадикардии и брадиаритмии в медицине и ветеринарии.
Исследования ван Хорлдорпа и фан Цвитена (см. К. Й. ван Харлдорп, диссертация "Characterisation of Muscarinic Receptors in the Vascular System", г. Амстердам, 1988; К.Й. ван Харлдорп, Д. Давидеско и П.А. ван Цвитен, Eur. J. Pharmacol, No 150, стр. 197 199, 1988; К.Й. ван Харлдорп и П.А. ван Цвитен, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. No 339, стр. 403 408, 1989) показали, что мускариновые рецепторы в базальных артериях, ответственных за сокращение сосудов, являются рецепторами типа M2. Поэтому можно предполагать, что антагонисты M2 снижают тонус церебральных кровеносных сосудов и, таким образом, содействуют кровообращению.
Т. е. торможение доказуемо имеющихся в церебральных сосудах мускариновых рецепторов приводит к предотвращению сдавлений и к улучшению или нормализации вызванных артериосклерозом нарушений кровообращения в мозге. Предлагаемые новые соединения в особенной степени годятся для улучшения или нормализации вызванных артериосклерозом нарушений кровообращения в мозге.
Ряд соединений общей формулы (I) благодаря высокой липофилии показывает хорошую способность к проходу по центральной нервной системе и поэтому годится и для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности болезни Альцгеймера. При старческом слабоумии типа Альцгеймера дегенерация холинергических нейронов, в частности в проекциях аммонов рога и кортикальных проекциях, приводит к снижению высвобождения нейротрансмиттера ацетилхолина. Блокировка пресинаптических авторецепторов приводит к перерыву действия механизма отрицательной обратной связи, который нейротрансмиттер осуществляют на еще интактных нейронах, и вызывает повышение высвобождения ацетилхолина, что приводит к возбуждению постсинаптических рецепторов (см. Д.Ц. Мэш, Д. Л. Флинн и Л. Т. Поттер, Science No 228, стр. 115 117, 1985; Э.К. Перри и др. Can. J. Neurol. Sci. No 13, стр. 521 527, 1986; М. Сартер и др. TINS No 11, стр. 13 17, 1988). Таким образом, предлагаемые соединения пригодны для использования в гериатрии и значительно повышают способность к учебе и улучшают память.
В доказательство благоприятного эффекта на кровообращение в мозге проводили следующие опыты.
А: Исследования по связыванию с мускариновыми рецепторами
Крысы-самцы рода Вистар типа Chbb: штамм THOM весом 180 220 г умерщвляли ударом в затылок. Отбирали кору головного мозга, сердце и слюнную железу, которые промывали и гомогенизировали в 20-кратном объеме буфера HEPES (20 мМ 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинэтаносульфокислоты, 100 мМ хлорида натрия, 10 мМ хлорида магния, pH 7,5) с использованием центрифуги марки Ultra-Turrax при максимальной скорости вращения, составляющей 60 g. Полученные гомогенизаты разбавляли до концентрации 1 500, в пересчете на первоначальное количество ткани. Для исследования связывания 1нМ [3H]пирензепина (3,22 тысяч беккерель на ммоль), связывающегося с рецепторами M1 коры головного мозга, и 0,3нМ [3H] HMC (3H-N-метилскополамина) (2,64 тысяч беккерель на ммоль), связывающегося с рецепторами сердца и слюнной железы, инкубировали при комнатной температуре вместе с 0,35, 0,30 и 0,20 мг протеина на пробу (0,5 мл) сердца, слюнной железы и коры головного мозга. При этом с [3H]пирензепином инкубировали в течение 90 минут, а с [3H]HMC - в течение 40 минут. Концентрацию протеина определяли по методу Лаури и др. (J. Biol. Chem. No 93, стр. 265). Инкубацию оканчивали путем быстрой фильтрации через мату из стеклянных волокон. Дважды промывали в течение 10 секунд примерно с 3 мл жидкости, затем фильтровальные остатки сушили на воздухе, подавали в маленькие трубки, в течение ночи встряхивали вместе с 4 мл сцинтиляционной жидкости, и сцинтилляцию считывали с помощью прибора марки Пэкэрд 450Ц. Все опыты проводили по 3 раза. Неспецифическое связывание определяли как ту радиоактивность, которая связывалась в присутствии 1 мкМ (-)-3-хинуклидинил-бензилата. Данные по связыванию подвергали анализу с помощью компьютера путем нелинейного анализа по методу "least-square curve fitting" (см. Хайнцель, Г. 1982, Pharmacokinetics during Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques, под ред. Г. Больцер и Й. М. ван Россум, издательство Густав-Шпрингер-Ферлаг, стр. 207). Константы диссоциации (КД) подсчитывали на основе значений КТ50 по данным Чени и Прусофф (Biochem. Pharmacol. No 22, стр. 3099, 1973). Результаты приведены в таблице 1.
Крысы-самцы рода Вистар типа Chbb: штамм THOM весом 180 220 г умерщвляли ударом в затылок. Отбирали кору головного мозга, сердце и слюнную железу, которые промывали и гомогенизировали в 20-кратном объеме буфера HEPES (20 мМ 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинэтаносульфокислоты, 100 мМ хлорида натрия, 10 мМ хлорида магния, pH 7,5) с использованием центрифуги марки Ultra-Turrax при максимальной скорости вращения, составляющей 60 g. Полученные гомогенизаты разбавляли до концентрации 1 500, в пересчете на первоначальное количество ткани. Для исследования связывания 1нМ [3H]пирензепина (3,22 тысяч беккерель на ммоль), связывающегося с рецепторами M1 коры головного мозга, и 0,3нМ [3H] HMC (3H-N-метилскополамина) (2,64 тысяч беккерель на ммоль), связывающегося с рецепторами сердца и слюнной железы, инкубировали при комнатной температуре вместе с 0,35, 0,30 и 0,20 мг протеина на пробу (0,5 мл) сердца, слюнной железы и коры головного мозга. При этом с [3H]пирензепином инкубировали в течение 90 минут, а с [3H]HMC - в течение 40 минут. Концентрацию протеина определяли по методу Лаури и др. (J. Biol. Chem. No 93, стр. 265). Инкубацию оканчивали путем быстрой фильтрации через мату из стеклянных волокон. Дважды промывали в течение 10 секунд примерно с 3 мл жидкости, затем фильтровальные остатки сушили на воздухе, подавали в маленькие трубки, в течение ночи встряхивали вместе с 4 мл сцинтиляционной жидкости, и сцинтилляцию считывали с помощью прибора марки Пэкэрд 450Ц. Все опыты проводили по 3 раза. Неспецифическое связывание определяли как ту радиоактивность, которая связывалась в присутствии 1 мкМ (-)-3-хинуклидинил-бензилата. Данные по связыванию подвергали анализу с помощью компьютера путем нелинейного анализа по методу "least-square curve fitting" (см. Хайнцель, Г. 1982, Pharmacokinetics during Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques, под ред. Г. Больцер и Й. М. ван Россум, издательство Густав-Шпрингер-Ферлаг, стр. 207). Константы диссоциации (КД) подсчитывали на основе значений КТ50 по данным Чени и Прусофф (Biochem. Pharmacol. No 22, стр. 3099, 1973). Результаты приведены в таблице 1.
Б: Исследование повышающего кровяное давление действия
Принцип.
Принцип.
Ареколин имеет и повышающее кровяное давление действие (центральное действие), и снижающее кровяное давление действие (периферийное действие). Периферийный эффект блокируют N-метилскополамином, благодаря чему наблюдается лишь центральный эффект ареколина. Обладающие способностью к проходу в мозгу антимускариновые вещества блокируют данный центральный эффект.
Метод.
Крысы-самцы весом 300 г наркотизируют внутрибрюшинной дачей уретана в количестве 1,2 кг на кг веса. Трахею инкубируют, на животных осуществляют искусственное дыхание смесью воздуха и кислорода (80 раз в минуту). Кровяное давление после вставления канюли в сонную артерию регистрируют с помощью датчика давления марки Белл и Хауэлл типа 4-327-I. Исследуемые соединения апплицируют через яремную вену, а именно в количестве 0,5 моль на кг. Перед осуществлением опыта животным дают 0,5 мг на кг N-метил-скополамина. Аппликацию ареколина (каждый раз 0,3 мг на кг веса) осуществляют каждые 15 минут. После получения двух сравнительных данных исследуемое соединение дают путем инъекции повышающих доз, каждый раз за 5 минут до повторной аппликации ареколина.
Получаемые результаты сравнивали со средним значением исходных данных, и их определяли в торможения. Получаемые в опыте с применением ареколина данные приведены в таблице 2.
По вышеописанным методам исследовали, например, следующие соединения формулы (I):
А 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Б 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]-пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3- b][1,4]бензодиазапин-6-он
В 5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Г 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-он
Д 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)-этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Е 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1- оксопропил)этиламино]пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Ж 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Указанные соединения сравнивали с известным соединением 3 (патент США N 4550107, кл. A 61 K 31/55; C 07 D 521/00, 1985) и с известными соединениями И-К (заявка EP-A2-0402734, кл. A 61 K 31/55, 1990).
А 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Б 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]-пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3- b][1,4]бензодиазапин-6-он
В 5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Г 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-он
Д 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)-этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Е 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1- оксопропил)этиламино]пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Ж 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Указанные соединения сравнивали с известным соединением 3 (патент США N 4550107, кл. A 61 K 31/55; C 07 D 521/00, 1985) и с известными соединениями И-К (заявка EP-A2-0402734, кл. A 61 K 31/55, 1990).
З 11-[[2-[(диэтиламино)метил]-1- пиперидинил]ацетил]-5,11-дигидро-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
И (±)-9-хлор-11-[[2-[(диэтиламино)метил]-1-пиперидинил]-ацетил]-5,11-дигидро-6H-пиридино[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Й Метансульфонат 5,11-дигидро-11-[[[2-[2-[(дипропиламино)метил]-1-пиперидинил]этил]амино]карбонил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она
К 5,11-дигидро-11-[1-оксо-6-(1-пиперидинил)-1-гексил]-6H-пиридо[2,3-b] [1,4]-бензодиазепин-10-он
Результаты приведены в нижеследующих таблицах 1 и 2.
И (±)-9-хлор-11-[[2-[(диэтиламино)метил]-1-пиперидинил]-ацетил]-5,11-дигидро-6H-пиридино[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Й Метансульфонат 5,11-дигидро-11-[[[2-[2-[(дипропиламино)метил]-1-пиперидинил]этил]амино]карбонил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она
К 5,11-дигидро-11-[1-оксо-6-(1-пиперидинил)-1-гексил]-6H-пиридо[2,3-b] [1,4]-бензодиазепин-10-он
Результаты приведены в нижеследующих таблицах 1 и 2.
Приведенные на таблице 1 данные показывают, что новые соединения А Ж обладают чрезвычайной селективностью M1/M2 в диапазоне 10 35. Данное соотношение означает, что соответствующие соединения обладают высокой селективностью по отношению M2, и таким образом, они способны к блокировке пресинаптических рецепторов M2 в головном мозге, а именно в дозах, не влияющих на рецепторы M1. В противоположность к этому сравнительные соединения З К обладают лишь нечетко выраженной селективностью M1/M2 с соотношением селективности <6,6. Сравнение данных по селективности показывает, что новые диазепиноны общей формулы (I) имеют четкие преимущества перед сравнительными соединениями.
Важным условием для применимости соединений для лечения заболеваний центральной нервной системы валяется их способность к проходу по головному мозгу. Вышеописанный опыт по определению способности к проходу по центральной нервной системе четко показывает, что новые соединения А Ж способны к торможению центрального эффекта, вызванного ареколином (см. таблицу 2). Это возможно лишь за счет хорошей способности к проходу по центральной нервной системе. В противоположность к этому исследуемые сравнительные соединения З - К, имеющие значения ЭД50>10 мг/кг (внутривенно), не показывают никакого влияния на повышение кровяного давления, вызванное ареколином. Этим четко доказано, что известные соединения обладают значительно худшей способностью к проходу по центральной нервной системе.
Нижеследующие примеры поясняют предлагаемый способ.
Пример 1.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]-бензодиазепин-6-он
1,48 г (0,01 моль) хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, при перемешивании и при комнатной температуре каплями добавляют к раствору 4,2 г (0,01 моль) 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил-6H - пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и 2 мл триэтиламина в 150 мл тетрагидрофурана. Для завершения реакции раствор дополнительно перемешивают при температуре 50oC в течение часа. После охлаждения отфильтровывают от выпавшего гидрохлорида триэтиламина, и фильтрат сгущают досуха в ротационном испарителе в созданном с помощью водоструйного насоса вакууме. Для очистки остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты. Полученный раствор дважды встряхивают с 10%-ной соляной кислотой, органическую фазу отделяют и водную фазу подщелачивают путем добавления концентрированного аммиака. Затем водную фазу дважды экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Получаемый остаток диспергируют в среде сложного этилового эфира уксусной кислоты, в результате чего происходит кристаллизация. Получают бесцветные кристаллы с точкой плавления 136 138oC.
1,48 г (0,01 моль) хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, при перемешивании и при комнатной температуре каплями добавляют к раствору 4,2 г (0,01 моль) 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил-6H - пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и 2 мл триэтиламина в 150 мл тетрагидрофурана. Для завершения реакции раствор дополнительно перемешивают при температуре 50oC в течение часа. После охлаждения отфильтровывают от выпавшего гидрохлорида триэтиламина, и фильтрат сгущают досуха в ротационном испарителе в созданном с помощью водоструйного насоса вакууме. Для очистки остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты. Полученный раствор дважды встряхивают с 10%-ной соляной кислотой, органическую фазу отделяют и водную фазу подщелачивают путем добавления концентрированного аммиака. Затем водную фазу дважды экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Получаемый остаток диспергируют в среде сложного этилового эфира уксусной кислоты, в результате чего происходит кристаллизация. Получают бесцветные кристаллы с точкой плавления 136 138oC.
Выход: 2,4 г (46,2% теории).
Пример 2
Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(бензоил)этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]-бензодиазепин-6-она
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида бензойной кислоты. Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, и дигидрохлорид осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. В результате перекристаллизации из этанола получают желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 152 - 154oC (из этанола).
Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(бензоил)этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]-бензодиазепин-6-она
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида бензойной кислоты. Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, и дигидрохлорид осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. В результате перекристаллизации из этанола получают желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 152 - 154oC (из этанола).
Выход: 62%
Пример 3.
Пример 3.
Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(4-метоксибензоил) этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3- b][1,4]-бензодиазепин-6-она
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 4-метоксибензойной кислоты. Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты и дигидрохлорид осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. В результате перекристаллизации из этанола получают желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 163 165oC (из этанола).
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 4-метоксибензойной кислоты. Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты и дигидрохлорид осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. В результате перекристаллизации из этанола получают желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 163 165oC (из этанола).
Выход: 81%
Пример 4.
Пример 4.
Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(3,4-диметоксибензоил)-этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]- [1,4]бензодиазепин-6-она
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 3,4-диметоксибензойной кислоты. Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты и дигидрохлорид осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. Желаемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 160 162oC (из этанола).
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 3,4-диметоксибензойной кислоты. Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты и дигидрохлорид осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. Желаемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 160 162oC (из этанола).
Выход: 78% теории.
Пример 5.
Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(фенилацетил)этиламино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-она.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и фенилацетилхлорида. Свободное основание очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в соотношении 98 2. Дигидрохлорид получают путем последующей обработки эфирно соляной кислотой.
Выход: 24% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 149 152oC (из этанола).
Пример 6.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(ацетил)этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил] -6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и ацетилхлорида с выходом 56% теории.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и ацетилхлорида с выходом 56% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 178 180oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 7.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-пропил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 61% теории.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 61% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 154 -155oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 8.
5,11-дигидро-11-[[2-[2-[(бензоил)метиламино] этил]-1-пиперидинил]ацетил] -6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Смесь 9,5 г (0,033 моль) 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6H-пиридо[2,3 -b] [1,4] бензодиазепин-6-она, 9,8 г (0,04 моль) 2-[2[(бензоил)метиламино]этил] пиперидина, 4,2 г (0,04 моль) карбоната натрия и 300 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат в вакууме сгущают досуха. Получаемый сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида, метанола, циклогексана, аммиака и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 68:15:15:2: 500.
Смесь 9,5 г (0,033 моль) 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6H-пиридо[2,3 -b] [1,4] бензодиазепин-6-она, 9,8 г (0,04 моль) 2-[2[(бензоил)метиламино]этил] пиперидина, 4,2 г (0,04 моль) карбоната натрия и 300 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат в вакууме сгущают досуха. Получаемый сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида, метанола, циклогексана, аммиака и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 68:15:15:2: 500.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 115 -130oC.
Выход: 3,8 г (25% теории).
Пример 9.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 62% теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 138 - 140oC (из простого диэтилового эфира).
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 62% теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 138 - 140oC (из простого диэтилового эфира).
Пример 10.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]- [1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил)-6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 77% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил)-6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 77% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 168 170oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 11.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H -пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты с выходом 36% теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 173 - 174oC (из простого диизопропилового эфира).
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H -пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты с выходом 36% теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 173 - 174oC (из простого диизопропилового эфира).
Пример 12.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино)] -пропил]-1-пиперидинил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 70%
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 172 173oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 70%
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 172 173oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Фумарат данного целевого продукта имеет точку плавления 128 130oC.
Пример 13.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(циклопропилкарбонил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)попил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты с выходом 76% теории.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)попил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты с выходом 76% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 136 138oC (из смеси простого диэтилового эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 14.
5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[14,бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 23% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 23% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 177 179oC (из ацетонитрила).
Пример 15.
5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.
Выход: 48% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150 -152oC (из простого диэтилового эфира).
Пример 16.
5,11-дигиро-9-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты. Основание очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты. Основание очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.
Выход: 54% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 123 -125oC (из простого диэтилового эфира).
Пример 17.
5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H- пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо [2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 - 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо [2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 - 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.
Выход: 41% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 97 -99oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 18.
5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11- дигидро-8-метил-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11- дигидро-8-метил-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.
Выход: 28% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 83 -85oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 19.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-4-пентен-1-ил)этиламино] пропил-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида 2,2-диметил-4-пентеновой кислоты и 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H- пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8: 1:1:0,1.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида 2,2-диметил-4-пентеновой кислоты и 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H- пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8: 1:1:0,1.
Выход: 88% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 157 -158oC (из простого диэтилового эфира).
Пример 20.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(циклогексилкарбонил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8:1:1:0,1.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8:1:1:0,1.
Выход: 70% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 162 -163oC (из простого диэтилового эфира).
Пример 21.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(1-оксопентил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]- [1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида валериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8:1:1:0,1.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида валериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8:1:1:0,1.
Выход: 73% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150 152oC (из простого диэтилового эфира).
Пример 22.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(1-оксобутил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида масляной кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида масляной кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Выход: 75% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 152 154oC (из простого диэтилового эфира).
Пример 23.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(1-оксопропил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пропионовой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пропионовой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Выход: 77% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 141 143oC (из пористого диэтилового эфира).
Пример 24.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(1-оксопропил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пропионовой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пропионовой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Выход: 50% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 123 125oC (и простого диэтилового эфира).
Пример 25.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(1-оксобутил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида масляной кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида масляной кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Выход: 61% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 174 175oC (из простого диэтилового эфира).
Пример 26.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(1-оксопентил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида валериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида валериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Выход: 64% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 167 168oC (из простого диэтилового эфира).
Пример 27.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(1-метилциклогексилкарбонил)-этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Раствор 313 мг (2,2 ммоль) 1-метилциклогексанкарбоновой кислоты и 340 мг (3,0 ммоль) N, N'-карбонилдиимидазола в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании нагревают при температуре 45oC в течение часа. Затем добавляют 920 мг (2 ммоль) 5,11-дигидро-8-хлор-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она, и полученный раствор дополнительно перемешивают при температуре 45oC в течение 2 ч. По окончании реакции реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида натрия, органическую фазу отделяют и в вакууме сгущают досуха. Получаемый остаток распределяют между водой и сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем фазу сложного этилового эфира уксусной кислоты упаривают в вакууме. Получаемый сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола и аммиака в соотношении 9 10,1. Получают 130 мг (11% теории) желаемого соединения в виде аморфного продукта.
Раствор 313 мг (2,2 ммоль) 1-метилциклогексанкарбоновой кислоты и 340 мг (3,0 ммоль) N, N'-карбонилдиимидазола в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании нагревают при температуре 45oC в течение часа. Затем добавляют 920 мг (2 ммоль) 5,11-дигидро-8-хлор-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она, и полученный раствор дополнительно перемешивают при температуре 45oC в течение 2 ч. По окончании реакции реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида натрия, органическую фазу отделяют и в вакууме сгущают досуха. Получаемый остаток распределяют между водой и сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем фазу сложного этилового эфира уксусной кислоты упаривают в вакууме. Получаемый сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола и аммиака в соотношении 9 10,1. Получают 130 мг (11% теории) желаемого соединения в виде аморфного продукта.
Значение Rf в результате тонкослойной хроматографии 0,4 (силикагельные пластинки фирмы Мерк, элюент: смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 680 150 150 20).
Пример 28.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(трицикло[3,3,1,13,7] дец-1-ил-карбонил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида трицикло[3,3,1,13,7]декан-1-карбоновой кислоты с выходом 20% теории. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 90 10 10 0,1.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида трицикло[3,3,1,13,7]декан-1-карбоновой кислоты с выходом 20% теории. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 90 10 10 0,1.
Значение Rf в результате тонкослойной хроматографии 0,65 (силикагельные пластинки фирмы Мерк, элюент: смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 680 150 150 20).
Пример 29.
5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопропил)-этиламино] бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11- [[4-[4-(этиламино)бутил)-1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 62% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11- [[4-[4-(этиламино)бутил)-1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 62% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 206 207oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 30.
5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(циклопропилкарбонил)-этиламино] бутил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H- пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты с выходом 67% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты с выходом 67% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 202 204oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 31.
5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксобутил)-этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты с выходом 64% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты с выходом 64% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 153 -155oC (из простого диэтилового эфира).
Пример 32.
5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино] бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 69% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 69% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 168 -169oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 33.
5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(3,4-диметоксибензоил)-этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидил] ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 3,4-диметоксибензойной кислоты с выходом 67% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидил] ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 3,4-диметоксибензойной кислоты с выходом 67% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 132 -135oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 34.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопропил)-этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 55% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 55% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 205 -207oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 35.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2- диметилвалериановой кислоты с выходом 60% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2- диметилвалериановой кислоты с выходом 60% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 149 -151oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 36.
4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)-этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-10H-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он
Получают аналогично примеру 1 из 4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-10H-тиено[3,4- b][1,5]бензодиазепин-10-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты с выходом 19% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-10H-тиено[3,4- b][1,5]бензодиазепин-10-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты с выходом 19% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 207 -208oC (из ацетонитрила).
Пример 37.
4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)-этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-10H-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он
Получают аналогично примеру 1 из 4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -10H-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 29% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -10H-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 29% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 188 -189oC(из ацетонитрила).
Пример 38.
5,11-дигидро-11-[[4-[2-[(бензоил)метиламино] этил]-1-пиперидинил]ацетил] -6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[2-(метиламино)этил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и бензоилхлорида с выходом 80% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[2-(метиламино)этил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и бензоилхлорида с выходом 80% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 120 -122oC(из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 39.
5,11-дигидро-11-[[4-[[(ацетил)метиламино] метил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[(метиламино)метил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и ацетилхлорида с выходом 83% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 242 243oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 40.
3-хлор-4-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил] ацетил] -1-метил-1,4,9,10-тетрагидропирроло[3,2-b] [1,5]бензодиазепин-10-он
Получают аналогично примеру 1 из 3-хлор-4-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил] ацетил]-1-метил-1,4,9,10-тетрагидропирроло[3,2-b][1,5]бензодиазепин-10-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 42% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 3-хлор-4-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил] ацетил]-1-метил-1,4,9,10-тетрагидропирроло[3,2-b][1,5]бензодиазепин-10-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 42% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150 151oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 41.
6,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино] пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-5H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-5-он
Получают аналогично примеру 1 из 6,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -5H-пиридо[2,3-b][1,5]бензодиазепин-5-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 44%
Значение Rf в результате тонкослойной хроматографии: 0,6 (силикагельные пластинки фирмы Мерк, элюент: смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 6,8:1,5:1,5:0,2).
Получают аналогично примеру 1 из 6,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -5H-пиридо[2,3-b][1,5]бензодиазепин-5-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 44%
Значение Rf в результате тонкослойной хроматографии: 0,6 (силикагельные пластинки фирмы Мерк, элюент: смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 6,8:1,5:1,5:0,2).
Пример 42.
5,11-дигидро-8-хлор-11[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]безодиазепин-6-он
К раствору 0,52 г (4 ммоль) 2,2-диметилвалериановой кислоты и 0,54 г (4 ммоль) 1-оксибензотриазола в 50 мл тетрагидрофурана при перемешивании и при температуре 0oC добавляют 0,82 г (4 ммоль) N, N'-дициклогексилкарбодиимида. Продолжают перемешивать при той же температуре в течение 30 минут, а затем добавляют 1,8 г (4 ммоль) 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]-ацетил]-6H- пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она. Дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Отсасывают от образовавшейся дициклогексилмочевины, и фильтрат в вакууме сгущают досуха. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8:1:1:0,1. Получают бесцветные кристаллы с точкой плавления 172 173oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
К раствору 0,52 г (4 ммоль) 2,2-диметилвалериановой кислоты и 0,54 г (4 ммоль) 1-оксибензотриазола в 50 мл тетрагидрофурана при перемешивании и при температуре 0oC добавляют 0,82 г (4 ммоль) N, N'-дициклогексилкарбодиимида. Продолжают перемешивать при той же температуре в течение 30 минут, а затем добавляют 1,8 г (4 ммоль) 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]-ацетил]-6H- пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она. Дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Отсасывают от образовавшейся дициклогексилмочевины, и фильтрат в вакууме сгущают досуха. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8:1:1:0,1. Получают бесцветные кристаллы с точкой плавления 172 173oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Выход: 160 мг=7% теории.
По своим физическим и химическим свойствам и результатам спектроскопии получаемое согласно данному примеру соединение вполне идентично с получаемым согласно примеру 12 соединением.
Пример 43.
5,11-дигидро-11[[3-[3-[(бензоил)метиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиродо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 8 из 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6H-пиридо[2,3-b] -[1,4] бензодиазепин-6-она и 3-[3[(бензоил)метиламино]пропил]пиперидина. Очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1.
Получают аналогично примеру 8 из 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6H-пиридо[2,3-b] -[1,4] бензодиазепин-6-она и 3-[3[(бензоил)метиламино]пропил]пиперидина. Очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1.
Выход: 43% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 172 -173oC.
Пример 44.
5,11-дигидро-11-[[3-[3-[(ацетил)метиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 8 из 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-она и 3-[3- [(ацетил)метиламино]пропил]пиперидина. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с использованием в качестве элюента метиленхлорида, к которому добавляют увеличивающееся количество метанола.
Получают аналогично примеру 8 из 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-она и 3-[3- [(ацетил)метиламино]пропил]пиперидина. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с использованием в качестве элюента метиленхлорида, к которому добавляют увеличивающееся количество метанола.
Выход: 23% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 170 -172oC.
Пример 45.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)амино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-(3-аминопропил)-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметил-валериановой кислоты с выходом 64% теории.
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-(3-аминопропил)-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметил-валериановой кислоты с выходом 64% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150 -152oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 46.
5,10-дигидро-5[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]-пропил]-1-пиперидининил] ацетил]-11H-дибензо-[b,e][1,4] диазепин-11-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,10-дигидро-5-[[4-[3-этиламино]пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-11H-дибензо [b,e] [1,4]диазепин-11-она.
Получают аналогично примеру 1 из 5,10-дигидро-5-[[4-[3-этиламино]пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-11H-дибензо [b,e] [1,4]диазепин-11-она.
Очищают путем хроматографии на силикагеле (формы Мерк, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.
Выход целевого продукта в виде рацемата: 53% теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 124 126oC (из простого диэтилового эфира).
Значение Rf при тонкослойной хроматографии: 0,5 (плиты для тонкослойной хроматографии с силикагелем формы Мерк, элюент: смесь этиленхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 6,8:1,5:1,5:0,2).
Разделение рацемата.
152 мкг рацемата в 20 мкл смеси этанола и н-гексана в объемном соотношении 3: 7 подают на колонку размером 250 х 10 мм, содержащую силикагель величиной зерен 10 мкм. В качестве подвижной фазы применяют смесь этанола и н-гексана в объемном соотношении 3:7. Хроматографию проводят со скоростью 2 мл/мин при давлении 1,3 МПа. Фотометрическую детекцию проводят при 260 нм. Оба энантиомера характеризуются следующим временем удерживания: 10,4 мин для (-)-энантиомера, 14 мин для (+)-энантиомера.
Нижеследующие примеры поясняют предлагаемое лекарственное средство и способ его получения.
Пример 47.
Таблетки, содержащие 5 мг 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-бутил)этил-амино]пропил)-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо [2,3-b][1,4] бенззодиазепин-6-она
Состав.
Состав.
1 таблетка содержит:
Активное вещество 5,0 мг
Лактоза 148,0 мг
Картофельный крахмал 65,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг 220,0 мг
Метод получения лекарственного средства.
Активное вещество 5,0 мг
Лактоза 148,0 мг
Картофельный крахмал 65,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг 220,0 мг
Метод получения лекарственного средства.
Из картофельного крахмала путем нагревания получают 10%-ную слизь. Активное вещество, лактозу и остальной картофельный крахмал смешивают и вместе со слизью подают через сито размером ячеек 1,5 мм. Получаемый гранулят сушат при температуре 45oС, еще раз растирают через вышеуказанное сито, смешивают со стеаратом магния и прессуют в таблетки.
Вес одной таблетки 220 мг
Пуансон диаметром 9 мм
Пример 48.
Пуансон диаметром 9 мм
Пример 48.
Драже, содержащие 5 мг 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-бутил)этил-амино] пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она
Получаемые согласно примеру 47 таблетки известным образом снабжают оболочкой, в основном состоящей из сахара и талька. Готовые драже полируют с применением пчелиного воска.
Получаемые согласно примеру 47 таблетки известным образом снабжают оболочкой, в основном состоящей из сахара и талька. Готовые драже полируют с применением пчелиного воска.
Вес одного драже: 300 мг
Пример 49.
Пример 49.
Ампулы, содержащие 10 мг дигидрохлорида 5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксо-пентил)этил-амино] бутил] -1-пиперидинил] -ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она
Состав.
Состав.
1 ампула содержит:
Активное вещество 10,0 мг
Хлорид натрия 8,0 мг
Дистиллированная вода До 1 мл
Метод получения лекарственного средства.
Активное вещество 10,0 мг
Хлорид натрия 8,0 мг
Дистиллированная вода До 1 мл
Метод получения лекарственного средства.
Активное вещество и хлорид натрия растворяют в дистиллированной воде, а затем добавляют дистиллированную воду до достижения указанного объема. Раствор подвергают стерильной фильтрации и поливают по ампулам емкостью 1 мл.
Стерилизация: 20 минут при температуре 120oC.
Пример 50.
Суппозитории, содержащие 20 мг 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-пентил)этил-амино] пропил] -1-пиперидинил [ацетил] -6H-пиридо [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она
Состав.
Состав.
1 суппозиторий содержит:
Активное вещество 20,0 мг
Масса для изготовления суппозиториев (например, марки Witepsol W 45) - 1680,0 мг 1700,0 мг
Метод получения лекарственного средства.
Активное вещество 20,0 мг
Масса для изготовления суппозиториев (например, марки Witepsol W 45) - 1680,0 мг 1700,0 мг
Метод получения лекарственного средства.
Измельченное в пылевидный порошок активное вещество суспендируют в массе для изготовления суппозиториев, расплавленной и охлажденной до температуры 40oC. Получаемую массу при температуре 37oC подают в слегка охлаждаемые формы для изготовления суппозиториев.
Вес одного суппозитория: 1,7 г
Пример 51.
Пример 51.
Капли, содержащие дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-(4-[(2,2-диметил-1-оксо-пентил)этил-амино]бутил]-1-пиперидинил]-ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-она
Состав.
Состав.
100 мл раствора для капель содержат:
Сложный метиловый эфир п-оксибензойной кислоты 0,035 г
Сложный пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты 0,015 г
Анисовое масло 0,05 г
Ментол 0,06 г
Чистый этанол 10,0 г
Активное вещество 0,5 г
Цикламат натрия 1,0 г
Глицерин 15,0 г
Дистиллированная вода До 100,0 мл
Метод получения лекарственного средства.
Сложный метиловый эфир п-оксибензойной кислоты 0,035 г
Сложный пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты 0,015 г
Анисовое масло 0,05 г
Ментол 0,06 г
Чистый этанол 10,0 г
Активное вещество 0,5 г
Цикламат натрия 1,0 г
Глицерин 15,0 г
Дистиллированная вода До 100,0 мл
Метод получения лекарственного средства.
Активное вещество и цикламат натрия растворяют примерно в 70 мл дистиллированной воды и добавляют глицерин. Сложный эфир п-оксибензойной кислоты, анисовое масло и ментол растворяют в этаноле и получают раствор при перемешивании добавляют к водному раствору. Затем добавляют дистиллированную воду до достижения объема 100 мл и фильтруют до отсутствия твердых частиц.
Claims (4)
1. Производные диазепинона общей формулы I
где В один из двухвалентных остатков а) г)
X группа СН или атом азота, если В двухвалентный остаток а);
l целое число 1, 2 или 3;
m целое число 1 или 2;
n целое число 1 4;
R1 атом водорода или неразветвленный или разветвленный C1 -C6-алкил;
R2 атом водорода, неразветвленный или разветвленный C2 - C8-алкил, неразветвленный или разветвленный C4 - C6-алкенил, C3 C7-циклоалкил, незамещенный или замещенный C1 C3-алкилом, адамантил, фенил, замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или фенилалкил с 1-3 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный метилом, или метоксигруппой, или атомом галогена;
R3 и R4 одинаковые или различные атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы;
R5 атом водорода или хлора или метил;
R6 и R7 одинаковые или различные атомы водорода или или C1 C3-алкилы, причем
R7 также может означать атомгалогена,
или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры и их соли с неорганическими или органическими кислотами.
где В один из двухвалентных остатков а) г)
X группа СН или атом азота, если В двухвалентный остаток а);
l целое число 1, 2 или 3;
m целое число 1 или 2;
n целое число 1 4;
R1 атом водорода или неразветвленный или разветвленный C1 -C6-алкил;
R2 атом водорода, неразветвленный или разветвленный C2 - C8-алкил, неразветвленный или разветвленный C4 - C6-алкенил, C3 C7-циклоалкил, незамещенный или замещенный C1 C3-алкилом, адамантил, фенил, замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или фенилалкил с 1-3 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный метилом, или метоксигруппой, или атомом галогена;
R3 и R4 одинаковые или различные атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы;
R5 атом водорода или хлора или метил;
R6 и R7 одинаковые или различные атомы водорода или или C1 C3-алкилы, причем
R7 также может означать атомгалогена,
или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры и их соли с неорганическими или органическими кислотами.
2. Фармацевтическая композиция с антимускариновой активностью, содержащая по меньшей мере одно производное диазепинона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного диазепинона содержит соединение общей формулы I по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.
3. Способ получения производных диазепинона общей формулы I,
где B один из двухвалентных остатков а) г)
X группа CН или атом азота, если В двухвалентный остаток а);
l целое число 1, 2 или
m целое число 1 или 2;
n целое число 1 4;
R1 атом водорода или неразветвленный или разветвленный C1 C6-алкил;
R2 атом водорода, неразветвленный или разветвленный C2 - C8-алкил, неразветвленный или разветвленный C4 - C6-алкенил, C3 C7-циклоалкил, незамещенный или замещенный C1 C3- алкилом, адамантил, фенил, замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или фенилалкил с 1-3 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный метилом или метоксигруппой или атомом галогена;
R3 и R4 одинаковые или различные атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы;
R5 атом водорода или хлора или метил;
R6 и R7 одинаковые или различные атомы водорода или C1 C3-алкилы, причем
R7 также может означать атом галогена,
или их солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где X, В, l, n, R1 указанные значения,
подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы III
где R2 имеет указанные значения,
или с ее реакционноспособным производным в среде растворителя при температуре до точки кипения реакционной смеси с последующим, в случае необходимости, разделением на индивидуальные изомеры и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
где B один из двухвалентных остатков а) г)
X группа CН или атом азота, если В двухвалентный остаток а);
l целое число 1, 2 или
m целое число 1 или 2;
n целое число 1 4;
R1 атом водорода или неразветвленный или разветвленный C1 C6-алкил;
R2 атом водорода, неразветвленный или разветвленный C2 - C8-алкил, неразветвленный или разветвленный C4 - C6-алкенил, C3 C7-циклоалкил, незамещенный или замещенный C1 C3- алкилом, адамантил, фенил, замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или фенилалкил с 1-3 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный метилом или метоксигруппой или атомом галогена;
R3 и R4 одинаковые или различные атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы;
R5 атом водорода или хлора или метил;
R6 и R7 одинаковые или различные атомы водорода или C1 C3-алкилы, причем
R7 также может означать атом галогена,
или их солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где X, В, l, n, R1 указанные значения,
подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы III
где R2 имеет указанные значения,
или с ее реакционноспособным производным в среде растворителя при температуре до точки кипения реакционной смеси с последующим, в случае необходимости, разделением на индивидуальные изомеры и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
4. Способ получения производных диазепинона общей формулы I
где В один из двухвалентных остатков а) г)
Х группа СН или атом азота, если В означает двухвалентный остаток а);
l целое число 1, 2 или 3;
m целое число 1 или 2;
n целое число 1 4;
R1 атом водорода или неразветвленный или разветвленный C1 C-6-алкил;
R2 атом водорода, неразветвленный или разветвленный C2 - C8-алкил, неразветвленный или разветвленный C4 - C6-алкенил, С3 C7-циклоалкил, незамещенный или замещенный C1 C3-алкилом, адамантил, фенил, замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или C1 C3 фенилалкил в алкильной части, незамещенный или замещенный метилом или метоксигруппой или атомом галогена;
R3 и R4 одинаковые или различные атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы;
R5 атом водорода или хлора или метил;
R6 и R7 одинаковые или различные атомы водорода или C1 C3-алкилы, причем R7 также может означать атом галогена,
или их солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV
где Х и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным карбоновой кислоты общей формулы V
где l, m, n, R1, R2 имеют указанные значения;
Nu нуклеофильная группа,
в среде растворителя с последующим, в случае необходимости, разделением на индивидуальные изомеры и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
где В один из двухвалентных остатков а) г)
Х группа СН или атом азота, если В означает двухвалентный остаток а);
l целое число 1, 2 или 3;
m целое число 1 или 2;
n целое число 1 4;
R1 атом водорода или неразветвленный или разветвленный C1 C-6-алкил;
R2 атом водорода, неразветвленный или разветвленный C2 - C8-алкил, неразветвленный или разветвленный C4 - C6-алкенил, С3 C7-циклоалкил, незамещенный или замещенный C1 C3-алкилом, адамантил, фенил, замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или C1 C3 фенилалкил в алкильной части, незамещенный или замещенный метилом или метоксигруппой или атомом галогена;
R3 и R4 одинаковые или различные атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы;
R5 атом водорода или хлора или метил;
R6 и R7 одинаковые или различные атомы водорода или C1 C3-алкилы, причем R7 также может означать атом галогена,
или их солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV
где Х и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным карбоновой кислоты общей формулы V
где l, m, n, R1, R2 имеют указанные значения;
Nu нуклеофильная группа,
в среде растворителя с последующим, в случае необходимости, разделением на индивидуальные изомеры и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4112014A DE4112014A1 (de) | 1991-04-12 | 1991-04-12 | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
DEP4112014.0 | 1991-04-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2081870C1 true RU2081870C1 (ru) | 1997-06-20 |
Family
ID=6429483
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU925011249A RU2081870C1 (ru) | 1991-04-12 | 1992-04-10 | Производные диазепинона, способы их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5641772A (ru) |
EP (1) | EP0508370B1 (ru) |
JP (1) | JPH0597845A (ru) |
KR (1) | KR100196969B1 (ru) |
AT (1) | ATE140004T1 (ru) |
AU (1) | AU653802B2 (ru) |
CA (1) | CA2065800A1 (ru) |
CZ (1) | CZ283399B6 (ru) |
DE (2) | DE4112014A1 (ru) |
DK (1) | DK0508370T3 (ru) |
ES (1) | ES2090396T3 (ru) |
FI (1) | FI97470C (ru) |
GR (1) | GR3020860T3 (ru) |
HR (1) | HRP940753A2 (ru) |
HU (2) | HUT61301A (ru) |
IE (1) | IE921147A1 (ru) |
IL (1) | IL101560A (ru) |
MX (1) | MX9201675A (ru) |
NO (1) | NO180303C (ru) |
NZ (1) | NZ242305A (ru) |
PL (1) | PL169745B1 (ru) |
RU (1) | RU2081870C1 (ru) |
SG (1) | SG48793A1 (ru) |
SI (1) | SI9210325A (ru) |
SK (1) | SK279466B6 (ru) |
TW (1) | TW205551B (ru) |
YU (1) | YU48645B (ru) |
ZA (1) | ZA922617B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4332168A1 (de) * | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU688318B2 (en) * | 1993-04-05 | 1998-03-12 | Mannkind Corporation | M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders |
AU3754495A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof |
WO2007056388A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity |
AU2008270247A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Ac Immune S.A. | Pirenzepine and derivatives thereof as anti-amyloid agents |
KR102478480B1 (ko) | 2021-11-17 | 2022-12-19 | 주식회사 지농 | 통신 데이터 사용량을 최소화한 스마트팜 제어 및 동작확인 장치 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3735895A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3919076A1 (de) * | 1989-06-10 | 1990-12-13 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
-
1991
- 1991-04-12 DE DE4112014A patent/DE4112014A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-03-30 YU YU32592A patent/YU48645B/sh unknown
- 1992-03-30 SI SI9210325A patent/SI9210325A/sl unknown
- 1992-04-07 DE DE59206679T patent/DE59206679D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-07 SG SG1996001728A patent/SG48793A1/en unknown
- 1992-04-07 AT AT92105989T patent/ATE140004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-07 DK DK92105989.5T patent/DK0508370T3/da active
- 1992-04-07 EP EP92105989A patent/EP0508370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-07 ES ES92105989T patent/ES2090396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 TW TW081102753A patent/TW205551B/zh active
- 1992-04-10 CA CA002065800A patent/CA2065800A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-10 AU AU14814/92A patent/AU653802B2/en not_active Ceased
- 1992-04-10 NO NO921447A patent/NO180303C/no unknown
- 1992-04-10 ZA ZA922617A patent/ZA922617B/xx unknown
- 1992-04-10 MX MX9201675A patent/MX9201675A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 NZ NZ242305A patent/NZ242305A/en unknown
- 1992-04-10 HU HU9201247A patent/HUT61301A/hu unknown
- 1992-04-10 PL PL92294184A patent/PL169745B1/pl unknown
- 1992-04-10 JP JP4089174A patent/JPH0597845A/ja active Pending
- 1992-04-10 IL IL10156092A patent/IL101560A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-10 RU SU925011249A patent/RU2081870C1/ru active
- 1992-04-10 IE IE114792A patent/IE921147A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-10 FI FI921589A patent/FI97470C/fi active
- 1992-04-11 KR KR1019920006036A patent/KR100196969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-13 SK SK1111-92A patent/SK279466B6/sk unknown
- 1992-04-13 CZ CS921111A patent/CZ283399B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-25 HR HRP-325/92A patent/HRP940753A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-04-13 US US08/421,108 patent/US5641772A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 HU HU95P/P00158P patent/HU211156A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-22 GR GR960402217T patent/GR3020860T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент США № 4550107, кл. A 61 K 31/55, 1985. Патент ЕПВ № 0402734, кл. A 61 K 31/55, 1990. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2346945C2 (ru) | Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии | |
US5981520A (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
EP0863897B1 (fr) | Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3 | |
JP4488891B2 (ja) | N−[フェニル(ピペリジン−2−イル)メチル]ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途 | |
JP3447745B2 (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
CA1237138A (en) | (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
JPH11501640A (ja) | 5−ht▲下4▼拮抗作用を有するジ−置換1,4−ピペリジンエステル類及びアミド類 | |
JP2002504484A (ja) | 新規化合物 | |
JP2004500355A (ja) | ニューロンの生長及び伸長を刺激する化合物、組成物及び方法 | |
JP2021528446A (ja) | ムスカリンm1および/またはm4受容体のアゴニストとしての架橋化合物 | |
JP4076234B2 (ja) | テトラヒドロベンズインドール化合物 | |
RU2081870C1 (ru) | Производные диазепинона, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
JPH11504921A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
JPH05186460A (ja) | 2−(1−ピペリジル)エタノール誘導体、その製造方法およびその治療への適用 | |
IL107133A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
JP2000504342A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
NO317979B1 (no) | Spiropiperidinderivater, medisiner som omfatter slike forbindelser, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preventive eller terapeutiske midler | |
RU2222535C2 (ru) | 3-тетрагидропиридин-4-илиндолы для лечения психотических нарушений | |
JPH0660172B2 (ja) | 縮合したジアゼピノン類、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
CZ112699A3 (cs) | Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
US6255302B1 (en) | 1,4-piperazine derivatives | |
RU2101284C1 (ru) | Оптически активные производные карбоксамидов или их фармакологически пригодные соли, фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующей активностью | |
US5610155A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation | |
JPH07145055A (ja) | コレシストキニン拮抗薬 |