SK279466B6 - Kondenzované diazepinónové deriváty, spôsob ich vý - Google Patents

Kondenzované diazepinónové deriváty, spôsob ich vý Download PDF

Info

Publication number
SK279466B6
SK279466B6 SK1111-92A SK111192A SK279466B6 SK 279466 B6 SK279466 B6 SK 279466B6 SK 111192 A SK111192 A SK 111192A SK 279466 B6 SK279466 B6 SK 279466B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
piperidinyl
acetyl
pyrido
ethylamino
Prior art date
Application number
SK1111-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK111192A3 (en
Inventor
Wolfgang Eberlein
Gerhard Mihm
Wolfhard Engel
Klaus Rudolf
Henri Doods
Harald Ziegler
Michael Entzeroth
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gesellschaft M.B.H.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gesellschaft M.B.H. filed Critical Dr. Karl Thomae Gesellschaft M.B.H.
Publication of SK111192A3 publication Critical patent/SK111192A3/sk
Publication of SK279466B6 publication Critical patent/SK279466B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka kondenzovaných diazepinónových derivátov, spôsobu ich výroby a prostriedkov na liečenie ochorení centrálneho nervového systému a na podporu prekrvenia mozgu, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Z EP-A-0 039 519 a 0 057 428 rovnako ako z US-A-3.660.3 80, 3.691.159, 4.213.984, 4.213.985, 4.210.648, 4.410.527, 4.424.225, 4.424.222 a 4.424.226 sú známe už kondenzované diazepinóny s antiulceróznymi a inhibičnými účinkami na sekréciu žalúdočnej šťavy.
V EP-A-0 156 191 (US-Patent 4.55Ó.107) a EP-A-0 312 895 je o kondenzovaných diazepinónových derivátoch napísané, že vďaka naviazaným alkylaminoacylalebo dialkylaminoacylovým radikálom oproti zlúčeninám v uvedených publikáciách môžu byť získané celkom odlišné farmakologické vlastnosti, totiž výhodné efekty na srdcovú frekvenciu. To platí aj pre zlúčeniny z EP-A-0 213 293, EP-A-0 254 955, EP-A-0 273 239, EP-A-0 306 698, DE-A-38 00 986, DE-A-38 02 334, DE-A-38 19 444, DE-A-38 20 346 a DE-A-38 20 345. Zlúčeniny týchto publikácií sú vďaka svojim výhodným efektom na srdcovú frekvenciu a vďaka tomu, že chýba útlm sekrécie žalúdočných štiav, útlm salivácie a mydriázy, určený na liečbu bradykardií a bradyarytmií v humánnej a veterinárnej medicíne. V EP-A2-0 402 734 sú opisované kondenzované diazepinóny ako prostriedky na liečenie centrálneho nervového systému a na podporu mozgového prekrvenia. Tieto prostriedky sú vhodné na použitie v geriatrii a pri migrénach. Rad tu opisovaných zlúčenín má dobrú priechodnosť do CNS a je ich možné nasadiť na terapiu ochorení CNS, predovšetkým Alzheimerovej choroby. Z dosiaľ odvodených vzťahov medzi štruktúrou a účinkami platí, že prítomnosť koncového (terminálneho) bázického atómu dusíka v bočnom reťazci je základná pre muskarínové antagonisty s vysokou M2-selektivitou (porovnaj tu US-patent 4.550.107, EP-A2-O.402.7344 a Engel a ďalší v J. Med. Chem. 32, 1718 (1989)). Bolo zistené, že acyláciou terminálneho bázického atómu dusíka bočného reťazca naviazaného na aminodusík diazepinónového kruhu, vzniknú vysoko afinitné M2-selektívne muskarínové antagonisty.
Podstata vynálezu
Karboxamidy podľa vynálezu majú v porovnaní s dosiaľ opisovanými M2-selektívnymi antagonistmi podstatne vylepšený pomer M2/M,, to znamená, že zlúčeniny podľa vynálezu majú podstatne výhodnejší pomer väzbovej afinity k M2-receptorom v porovnaní s afinitou k Mrreceptorom.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu na základe svojej M2-selektivity byť nasadené na liečenie bradykardií a bradyarytmií v humánnej a veterinárnej medicíne. Vzhľadom na výhodné účinky na mozgové prekrvenie sú určené tieto zlúčeniny predovšetkým na použitie v geriatrii a pri migrénach. Ako sa ukázalo v pokuse na zvierati (potkanoch), stúpa pri starých zvieratách schopnosť učenia.
Kondenzované diazepinóny sú sčasti vysoko lipofilné a majú tak predpoklad k dobrej prechodnosti do mozgu. Súčasne vedie táto vysoká lipofilia k rýchlemu zníženiu plazmatickej hladiny, takže ovplyvnenie srdcovej frekvencie nenastane. M2-selektívne antagonisty, ktoré majú dobrú pe netračnú schopnosť do CNS a súčasne majú M2/Mrselektivitu, sú určené zvlášť na terapiu ochorení CNS, predovšetkým Alzheimerovej choroby.
Kondenzované diazepinóny podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
X znamená =CH- skupinu alebo atóm dusíka, n znamená celé číslo 3 alebo 4,
R1 znamená alkylovú skupinu s lineárnym reťazcom s 1 až atómami uhlíka,
R2 znamená alkylovú skupinu s rozvetveným reťazcom so 4 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, metylcyklopentylovú, metyleyklohexylovú, metyleykloheptylovú alebo adamantylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo metylovú skupinu, a ich fyziologicky prijateľné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami.
Výhodné zlúčeniny uvedeného vzorca sú také, v ktorých R1 znamená etylovú skupinu, a ich fyziologicky prijateľné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami.
Výhodné zlúčeniny podľa nároku sú vybrané zo skupiny:
5.11- dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
5.11- dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylaminojpropyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepín-6-ón
5.11- dihydro-l l-[[4-[4-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazcpín-6-ón
5,1 l-dihydro-8-chlór-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]propyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
5,11 -dihydro-8-metyl-11 -[[4-[3-[(2,2-dimetyl-1 -oxopropyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acefyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepín-6-ón
5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)etylamino]propyl]-l -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepín-6-ón
5,1 l-dihydro-8-metyl-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylamino]propyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ón
5,10-dihydro-5-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylaminojpropyl]-1 -piperidinyljacetyl]-11 H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepín-ll-ón a ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), ktoré sa získavajú nasledujúcimi spôsobmi:
a) Premenou bázický substituovaných kondenzovaných diazepinónov všeobecného vzorca (II)
SK 279466 Β6
kde
X, n, R1 a R3 sú definované, reakciou s karboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (III)
R2-COOH (III), kde
R2 je definované, alebo s ich reagujúcimi derivátmi v rozpúšťadle pri teplote až do teploty varu reakčnej zmesi.
Ako reagujúce deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III) prichádzajú do úvahy napríklad ich estery ako metyl-, etyl- alebo benzylester, ich tioestery ako metyltio- alebo etyltioester, ich halogenidy ako chloridy, ich anhydridy alebo imidazoly.
Premena sa účelne uskutočňuje v niektorom nasledujúcom rozpúšťadle: metylénchloride, chloroforme, tetrachlóretáne, éteri, tetrahydrofuráne, dioxáne, benzole, toluole, acetonitrile alebo dimetylformamide, eventuálne v prítomnosti niektorého prostriedku, aktivujúceho kyseliny alebo dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti chlóretylesteru kyseliny mravčej, tionylchloridu, fosfortrichloridu, fosforpentoxidu, N.N’-dicyklohexylkarbodiimidu, N.N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcínimidu, NjN'-karbonyldiimidazolu alebo N^N’-tionyl-diimidazolu alebo trifenylfosfín/tetrachlóretánu a eventuálne v prítomnosti nejakej anorganickej bázy ako nátriumkarbonátu alebo nejakej terciámej bázy ako trietylamínu alebo pyridínu, ktoré súčasne môžu slúžiť ako rozpúšťadlo. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách medzi -25 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -10 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla.
Premena sa môže uskutočňovať aj bez rozpúšťadla, okrem toho sa môže počas reakcie vznikajúca voda odstraňovať azeotropickou destiláciou, napríklad zahriatím s toluolom na odparovači alebo pridaním nejakého vysušovacieho činidla, ako napríklad síranu horečnatého alebo molekulárnym sitom.
Napríklad sa uskutočňujú premeny s halogenidom kyseliny v inertnom rozpúšťadle ako éteri, toluole, metylénchloride a rovnako tak pri teplotách medzi -50 “C a hlavne v prítomnosti nejakého prostriedku, viažuceho halogénvodík, napríklad terciámeho amínu, uhličitanu sodného alebo uhličitanu vápenatého. Pritom môžu byť do všeobecného vzorca (II) dosadené nielen voľné amíny, ale aj soli, z ktorých sa in situ dosadenými pomocnými bázami amíny uvoľňujú.
Napríklad sa reakcie uskutočňujú za prítomnosti imidazolidov alebo karbodiimidov v rozpúšťadle s vysokým bodom varu, ako je xylol, pri refluxnej teplote.
b) Acyláciou diazepinónov všeobecného vzorca (IV)
kde
X a R3 majú uvedený význam, s derivátmi karboxylových kyselín všeobecného vzorca (V) v ktorom
n, R1 a R2 sú definované a Nu predstavuje nukleofilnú skupinu, v rozpúšťadle a v žiaducom prípade, v súvislosti s tým získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú premenené na svoje diastereoméry, prípadne enantioméry oddelene a/alebo získané soli na voľné bázy a/alebo získané voľné bázy na svoje adičné soli, zvlášť na fyziologicky prijateľné soli, s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Premena zlúčenín všeobecného vzorca (IV) s derivátmi kyselín všeobecného vzorca (V) prebieha známym spôsobom. Odštiepiteľná skupina Nu je skupina, ktorá spoločne s karbonylovou skupinou, na ktorú je viazaná, tvorí reaktívny derivát karboxylovej kyseliny. Ako reaktívne deriváty karboxylových kyselín sú napríklad halogenidy kyselín, -estery, -anhydridy alebo zmiešané anhydridy, ako sú tvorené zo soli príslušných kyselín (Nu=OH) a chloridov kyselín, ako forforoxidchlorid, tetrachlorid difosforečnej kyseliny alebo chlórester kyseliny mravčej, alebo ako vznikajú pri premene zlúčenín všeobecného vzorca (V) (Nu=0H) s N-alkyl-2-halogénpyridíniovými soľami, napríklad N-al-kyl-2-acyloxypyridiniové soli.
Výhodne sa uskutočňuje reakcia so zmiešanými anhydridmi silných minerálnych kyselín, predovšetkým s kyselinou dichlórfosforečnou. Reakcia sa eventuálne uskutočňuje za prítomnosti prostriedku, viažuceho kyseliny (prijímač protónov). Ako vhodné prijímače protónov môžu byť napríklad tieto: uhličitany alkalických kovov alebo hydrogénuhličitany, ako uhličitan sodný alebo uhličitan vápenatý, terciáme organické amíny, ako pyridín, trietylamín, etyldiizopropylamín, 4-(dimetylamino)pyridín alebo nátriumhydrid. Reakcia prebieha pri teplotách medzi -25 °C a 130 °C v inertnom rozpúšťadle. Ako inertné rozpúšťadlá prichádzajú do úvahu napríklad chlórované alifatické uhľovodíky, ako metylénchlorid, 1,2-dichlóretán, étery s otvoreným reťazcom alebo cyklické, ako dietyléter, tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, aromatické uhľovodíky, ako benzol, toluol, xylol, o-dichlórbenzol, poláme aprotické rozpúšťadlá ako acetonitril, dimetylformamid alebo hexametyltriamid, fosforečné kyseliny alebo ich zmesi. Reakčné časy sa pohybujú podľa množstva a druhu použitého acylačného činidla všeobecného vzorca (V) medzi 15 minútami až 80 hodinami. Nie je nutné zlúčeniny všeobecného vzorca (V) vyrobiť v čistej forme, môžu byť skôr pripravené in situ v reakčnej usadenine známym spôsobom.
Takto získané bázy všeobecného vzorca (I) môžu byť premenené na svoje adičné soli alebo získané adičné soli kyselín vo voľnej báze, alebo iné farmakologicky znášané adičné soli kyselín.
Patentované nové kondenzované diazepinóny všeobecného vzorca (I) obsahujú až dva nezávisle chirálne atómy uhlíka. Ako ďalší chirálny prvok je acylovaný tricyklus, ktorý môže byť k dispozícii v dvoch izomémych formách. Od povahy tricyklu závisí, či energetická bariéra pre inverziu na tomto centre je taká vysoká, že jednotlivé izoméry sú pri izbovej teplote stabilné a izolovateľné. Ukázalo sa, že pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I), kde X je atóm dusíka a pozícia susediaca s diazepinónovým kruhom nie sú substituované, je potrebná aktivačná energia tak veľmi zní
SK 279466 Β6 žená, že diastereoméry pri izbovej teplote už nie sú dokázateľné, ak nie izolovateľné.
Patentované nové kondenzované diazepinóny všeobecného vzorca (I) obsahujú teda až tri chirálne elementy', z ktorých jeden nie je pri teplote miestnosti podľa okolností konfiguračné stabilný. Takéto zlúčeniny sa môžu preto objavovať vo viacerých diastereoméroch a/alebo ako formy (+)- alebo (-)- enantiomérov. Vynález zahrnuje jednotlivé izoméry rovnako ako aj ich zmesi. Delenie týchto diastereomérov sa darí na základe ich rozdielnych fyzikálno-chemických vlastností, napríklad frakcionovanou kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, stĺpcovou chromatografiou alebo plynovou chromatografiou.
Štiepenie eventuálneho racemátu zlúčenín všeobecného vzorca (I) môže byť uskutočnené známymi postupmi, napríklad s použitím opticky aktívnych kyselín, ako (+)- alebo (-)-vínnej kyseliny, alebo jej derivátu, ako (+)- alebo (-)-diacetyl vínnej kyseliny, (+)- alebo (-)-monometyltartrátu, alebo (+)-kyseliny gafrosulfónovej.
Po bežnej metóde na delenie izomérov sa premení racemát zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s nejakou udanou opticky aktívnou kyselinou a ekvimolámym množstvom v rozpúšťadle a získané kryštáliky solí diastereomérov sa rozdelia na základe využitia ich rozdielnej rozpustnosti. Táto premena môže byť uskutočnená v každom druhu rozpúšťadla, pokiaľ toto rozpúšťadlo má dostatočný rozdiel v rozpustnosti solí. Výhodne sa používa metanol, etanol alebo ich zmes, napríklad v pomere objemov 50 : 50. Potom sa každá diastereoméma soľ rozpustí vo vode s nejakou bázou, ako napríklad s uhličitanom sodným alebo uhličitanom vápenatým, neutralizuje, sa tým sa získajú zodpovedajúce voľné zlúčeniny v (+)- alebo (-)-formách.
Práve teraz je jeden enantiomér, prípadne jedna zmes dvoch opticky aktívnych, podľa všeobecného vzorca (I) pripadajúcich zlúčenín, sa získa tiež tak, že sa opísaná syntéza uskutoční s len jedným zodpovedajúcim enantiomérom.
Východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (II) je možné vyrobiť nasledovne:
(Aminoalkyl) pyridín všeobecného vzorca (VI)
kde n a R1 sú definované (zlúčeniny tohto druhu sú známe v literatúre a môžu byť získané čiastočne kúpou), sú známym spôsobom terciáme butoxykarbonylované, pritom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) /-y ™3
N V—(CH,)n--N-CO-O-C-CHj
R1 CH3 (VII).
Katalytickou hydrogenáciou týchto zlúčenín známymi metódami, napríklad v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej a s použitím oxidu platiny (IV) ako katalyzátora (porovnaj F. F. Blicke a ďalší, J. Org. Chemistry 26, 3258 (1961)) alebo v ľadovej kyseline octovej za prítomnosti oxidu platiny (IV) (porovnaj W. F. Minor a ďalší, J. Med. Pharm. Chem. 5,96, 105ff (1962) a A. H. Sommers a ďalší, J. Amer. Chem. Soc., 75, 57, 58ff (1953)) vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
(CH2)n--N-C0-0-C-CH3 [1 CH3 (VIII).
Takáto zlúčenina sa premení s halogénacylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
kde
X, B a m sú definované a hal znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu.
Táto aminácia sa uskutočňuje v ľubovoľnom inertnom rozpúšťadle pri teplotách medzi -10 °C a bodom varu rozpúšťadla, predovšetkým buď s aspoň 2 molmi sekundárneho amínu všeobecného vzorca (VIII), alebo s 1 až 2 molmi sekundárneho amínu všeobecného vzorca (VIII) a nejakej pomocnej bázy. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad chlórované uhľovodíky, ako metylénchlorid, chloroform alebo dichlóretán, tetrahydrofurán alebo dioxán, aromatické uhľovodíky, ako benzol, toluol, xylol, chlórbenzol alebo pyridín, alkoholy, ako etanol alebo izopropanol, ketóny, ako acetón, acetonitril, dimetylformamid, alebo l,3-dimetyl-2-imidazolidinón. Ako pomocné bázy by sme mohli menovať napríklad terciáme organické bázy, ako trietylamín, N-metylpiperidín, dietylanilín, pyridín a 4-(dimetylamino)pyridín alebo anorganické bázy, ako uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alebo hydrogénuhličitany, hydroxidy a oxidy týchto kovov. Prípadne môže byť reakcia urýchlená pridaním jodidov alkalických kovov.
Získa sa zároveň zlúčenina všeobecného vzorca (X)
r1 v ktorom
B, X, R1, R3 a m a n majú definovaný význam a z ktorej sa pomocou napríklad kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej odštiepi známym spôsobom terciámy butoxykarbonylový zvyšok, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (II).
Aktivované karboxylové kyseliny vzorca (III) sa získajú účelne v reakčnej zmesi podľa metód opisovaných v literatúre.
Diazepinóny všeobecného vzorca (IV) sú v literatúre známe (porovnaj EP-A-0.039,519, EP-A-0.057.428,
DE-C-1.179.943 a 1.204.68, F. Hunzicker a ďalší, Arzneim. Forsch. 13,324 (1963)).
Deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca (V), v ktorom Nu znamená alkoxyskupinu, za získajú premenou substituovaného piperidínu všeobecného vzorca (VIII) s príslušnými estermi halogénalkánových kyselín, prípadne s použitím pridaných pomocných báz, napríklad trietylamínu alebo katalyzátorov, napríklad tritónu B. Zmy
SK 279466 Β6 delnením získaných esterov, napríklad s lúhom barytu, sa získajú karboxylové kyseliny prislúchajúce všeobecnému vzorcu (V), v ktorom Nu znamená hydroxyskupinu.
Takto získané karboxylové kyseliny slúžia potom ako východiskové substancie na výrobu derivátov s inými nukleofugnými skupinami, napríklad halogenidov kyselín vzorca (V).
Ďalším predmetom vynálezu sú látky, ktoré obsahujú jeden alebo viac kondenzovaných diazepinónov všeobecného vzorca (I), prípadne ich fyziologicky prijateľné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné spracovať známym spôsobom do bežných liekových foriem, napríklad roztokov, čapikov, tabliet, dražé, kapsúl alebo čajových zmesí. Denná dávka sa pohybuje všeobecne medzi 0,02 a 5 mg/kg, výhodne medzi 0,02 a 2,5 mg/kg, zvlášť výhodne medzi 0,05 a 1,0 mg/kg telesnej váhy, môže byť podaná vo viacerých, predovšetkým v 1 až 3 jednotlivých dávkach tak, aby bol dosiahnutý žiadaný efekt.
Ako už bolo v úvode uvedené, majú bázické substituované kondenzované diazepinóny všeobecného vzorca (I) a ich adičné soli cenné vlastnosti. Vlastnou výhodnou selektivitou proti kardiálnym M2-receptorom a môžu byť preto použité na liečenie bradykardií a bradyarytmií v humánnej a tiež veterinárnej medicíne.
Z výsledkov pokusov van Charldorpa a van Zweitena (pozri K. J. van Charldorp, Dissertation Characterisation of muscarinic Receptors in the Vascular Systém, Amsterdam 1988; K. J. van Charldorp, D. Davidesko a P. A. van Zweiten, Eur. J. Pharmacol. 150, 197 až 199 (1988); K. J. van Charldorp a P. A. van Zweiten, Naunyn Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. 339, 403 až 408 (1989)) je známe, že muskarínové receptory v bázických artériách, ktoré sú zodpovedané za konštrikciu ciev, sú typu M2. Preto je možné očakávať, že M2 antagonisty znížia tonus mozgových ciev a tým zvýšia prekrvenie.
Inhibícia muskarínových receptorov mozgových ciev vedie teda k zabráneniu konštrikcie a k zlepšeniu, prípadne k normalizácii artérioskleroticky podmienených porúch mozgového prekrvenia. Tieto patentové nové zlúčeniny sa hodia predovšetkým na zlepšenie, prípadne normalizáciu artérioskleroticky podmienených porúch mozgového prekrvenia.
Rad zlúčenín všeobecného vzorca (I) má vďaka vysokej lipofílii dobrú schopnosť prieniku do centrálneho nervového systému a hodí sa preto aj na liečenie ochorení centrálneho nervového systému, predovšetkým Alzheimerovej choroby. Pri senilnej demencii Alzheimerovho typu vedie degenerácia cholinergných neurónov, predovšetkým v hipokampálnych a kortikálnych projektoch, na zníženie uvoľňovania mediátora acetylcholínu. Blokáda presynaptických autoreceptorov preruší mechanizmus negatívnej spätnej väzby, ktorým neurotransmitér nie ešte intaktných neurónoch pôsobí, a tak sa dosiahne zvýšené uvoľňovanie acetylcholínu a tým spojená stimulácia postsynaptických receptorov (D. C. Mash, D. L. Flynn a L. T. Potter, Science 228, 115 až 117 (1985); E. K. Perry u.a., Can. J. Neurol. Sci. 13, 521 až 527 (1986); M. Sarter u.a., TINS 11, 13 až 17 (1988). Zlúčeniny sú preto vhodné v geriatrii a podporujú signifikantne schopnosť učenia a pozornosti.
Na dôkaz výhodných efektov na mozgové prekrvenie boli uskutočnené nasledujúce pokusy:
A. Väzbové štúdie na muskarínových receptoroch
Potkanie samce Wistar (kmeň THOM, 180 až 220 g telesnej váhy) boli usmrtené zlomením väzu. Mozgová kôra, srdce a slinné žľazy boli odstránené, vypláchnuté a 60 g homogenizovaných v 20-násobnom objeme HEPES pufra (20 mM 4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazínetánsulfónovej ky seliny, 100 mM chloridu sodného, 10 mM chloridu horečnatého, pH 7,5) prostredníctvom prístroja Ultra-Turrax pri maximálnych otáčkach. Homogenát bol zriedený v pomere 1 : 500, vztiahnuté na pôvodné množstvo tkaniva. Pre väzbový pokus bolo inkubovaných 1 nM [3H] pirenzepínu (3,22 TBq/mmol), ktorý' sa viaže na Mrreceptory kôry a 0,3 nM [3H] NMS (3H-N-metylskopolamínu (2,64 TBq/mmol) na väzbu na srdce a slinné žľazy pri teplote miestnosti, pri [3H] pirenzepíne počas 90 minút, pri [3H] NMS počas 40 minút s 0,35, 0,30 a 0,20 mg proteínu na skúšku (0,5 ml) pre srdce, slinné žľazy a kôru. Koncentrácia proteínu bola stanovená metódou podľa Lowry a ďalší (J. Biol. Chem. 93, 265). Inkubácia bola skončená rýchlou filtráciou cez sklenený filter a použitím pristroja Skatron Celí Harvester. Po dvojitom premytí (10 sekúnd s približne 3 ml tekutiny) boli filtre na vzduchu vysušené, stočené v minivialkách, cez noc trepané so 4 ml scintilačnej tekutiny a s účinnosťou 45 až 50 % bolo uskutočnené meranie scintilácie prístrojom Packard 460 C. Všetky pokusy boli uskutočnené 3 x. Nešpecifická väzba bola definovaná ako rádioaktivita v prítomnosti 1 μΜ (-)-3-chinuklidinylbenzilátu. Väzbové dáta boli analyzované pomocou počítača nelineárnou metódou least-square eurve fitting (Heinzel, G., 1982 v: Pharmacokinetics during Drug Development: Data Analysis and Evalution Techniques, eds. G. Bozler and J. M. van Rossum (Gustáv - Springer - Verlag), str. 207).
Disociačné konštanty boli vypočítané z hodnôt IC50 podľa údajov Chenyho a Prussofa (Biochem. Pharmacol. 22,3099 (1973)). Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1.
B. Vyšetrenie centrálneho účinku
Princíp
Arekolín má tak centrálne ako aj periférne pôsobiace komponenty. Periférne účinky (znižujúci krvný tlak) sú blokované N-metylskopolamínom, takže nastupuje len centrálny (krvný tlak zvyšujúci) účinok arekolínu. Antimuskariniká schopné prieniku do mozgu blokujú tento centrálny účinok.
Metóda
Potkanie samce s váhou 300 g sú narkotizovaní i. p. podaným uretánom (1,2 g/kg). Trachea je intubovaná, zavedená umelá ventilácia so zmesou vzduch/kyslík (80 zdvihov/minútu). Krvný tlak je po kanylácii a.carotis registrovaný snímačom tlaku (Beli a Howell typ 4-327-1). Testované substancie sú aplikované (0,5 mol/kg) do v. jugularis. Pred začiatkom pokusu dostanú zvieratá 0,5 mg/kg N-metylskopolamínu. Arekolín je aplikovaný (0,3 mg/kg) v 15 minútových intervaloch. Po dvoch porovnávacích hodnotách sa vstrekne testovaná substancia v stúpajúcom dávkovaní 5 minút pred obnovenou aplikáciou arekolínu. Dosiahnuté výsledky boli porovnávané so strednými východiskovými hodnotami a vyjadrené v % inhibície. Tabuľka 2 obsahuje získané hodnoty v teste s arekolínom.
C. Vplyv na pamäť pri Morris Water Maze
Vyšetrovania boli uskutočnené s použitím vodného labyrintu, opísaného R. M. G. Morrisom v Leám Motíve 12, 239 až 249 (1981) podľa tu opísaných postupov.
Prvý deň dostali potkany (n = 7/skupina) vo veku 24 mesiacov a tým s obmedzenou schopnosťou učenia subkutánne 0,2 mg/kg zlúčeniny D, iná skupina týchto zvierat fyziologický roztok (s. c.). Skupiny boli pozorované 4 dni v Morris Water Maze.
Ako vyplýva z priebehu pritom získaných kriviek na pripojenom obrázku 1, spôsobuje podávanie zlúčeniny D zlepšenie pamäti v porovnaní so zvieratami, ktorým bol podávaný len fyziologický roztok, a ktoré z dôvodu veku sú v učení obmedzené. Tak napríklad 2. deň bol čas latencie znížený asi o 50 %. 4. deň sa dostali zvieratá so substanciou D na rovnakú úroveň ako kontrolná skupina mladých potkanov. Tento účinok patentovaných M2-antagonistov je prekvapujúci, pri Mrselektívnom antagoniste pirenzepíne bolo pozorované zhoršenie schopnosti učenia a pamäti (A. J. Hunter a F. F. Roberts, Pharmacol. Biochem. and Behavior Vol. 30, 519 až 523 (1988), Titel: The effects of pirenzepine on spatial leaming in the Morris Water Maze). O podobných negatívnych pozorovaniach pri neselektívnych substanciách ako skopolamín alebo atropín podávajú správy aj A. J. Hunter, F. F. Roberts a C. A. Tutty v Br. J. Pharmacol. 87,41P, 1986; R. J. Sutherland, I. Q. Wishaw a J. C. Regehr, J. Comp. Physiol. Psychol. 96, 563 až 573 (1982) a I. Q. Wishaw, Behav. Neurosci. 99, 979 až 1005 (1985).
Podľa predchádzajúcich metód boli napríklad skúšané nasledujúce zlúčeniny:
A = 5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylaminojpropyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepín-6-ón
B = 5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylaminojpropyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepín-6-ón
C = 5,11-dihydro-l l-[[4-[4-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-ón
D = 5,ll-dihydro-8-chlór-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepín-6-ón
E = 5,1 l-dihydro-8-metyl-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
F = 5,1 1-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)etylaminojpropylj-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepín-6-ón
G = 5,ll-dihydro-8-metyl-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ón
Z = 5,10-dihydro-5-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acctyl]-HH-dibenzo[b,e][l,4]diazepín-l 1-ón (príklad 24) a porovnané s nasledujúcimi zlúčeninami:
H = ll-[[2-[(dietylamino)metyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón (pozri US patent č. 4,550,107)
I = ll-[[4-[4-(dietylamino)butyl]-l-piperidmyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepm-6-ón (pozri EP-A2-0 312 895), zEP-Al-0 402 734
J = 5,11-dihydro-l l-[l-oxo-6-(l-piperidinyl)-4-hexín-l-yl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
K = (+)-9-chlór-11 -[[2-[(dietylamino)metyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazeρίη-6-όη
L = 5,11-dihydro-l l-[[[2-[2-[(dipropylamino)metyl]-l-piperidinyl]etyl]amino]karbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón-metánsulfonát
M = 5,1 1-dihydro-l l-[[3-[3-(l-piperidinyl)-l-propyl]-l-piperidinyl]karbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
N = 4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4-[3-(l-piperidinyl)-l-propylj-1 -piperidinyljacetyl]-10H-tieno[3,4-b] [ 1,5]benzodiaze ρίη-10-όη
O = 5,11-dihydro-l l-[l-oxo-6-(l-piperidinyl)-l-hexyl]-6H-pyrido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepín-10-ón
P = 4,9-dihydro-3-metyl-4-[6-(hexahydro-lH-l-azepinyl)-1 -oxo-4-hexín-1 -yl]-10H-tieno[3,4-b] [ 1,5]benzodiazepín-10-ón
Q = ll-[4-[3-[(dietylamino)metyl]-4-morfolinyl]-l-oxo-l-b uty 1]-5,11 -dihydro-6H-pyrido[2,3 -b] [1,4]benzodiazepín-6-ón
R = 5,U-dihydro-ll-[[[2-(l-metyl-2-pyrolidinyl)e-tyl]metylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiaze-pín-6ón
S = 5,ll-dihydro-ll-[[[2-(l-metyl-hcxahydro-lH-2-azepinyl)etyl]metylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón azEP 0 312 895
T = ll-[[3-[3-[(acetyl)metylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodi-azepín6-ón
U = ll-[[3-[4-[(acetyl)metylamino]butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5,l l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodia-zepín6-ón.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1
Receptor-väzbový test, in vitro:
Výsledky
substan- cia M- (kÔJ receptor-väzbový test Ki (nM) Pomer selektivlt
l z ra) (srdce) »3 (submandibularis)
A 500 25 750 20
B 150 15 300 10
C 500 38 875 13
D 866 25 916 35
E 1000 100 1500 10
F 900 65 1500 14
C 600 25 750 24
Z 279 12 - 23
H 500 79 1995 6
I 20 5 151 4
J 794 120 1820 6,6
K 126 25 7S9 5
L 30 7.9 100 3,8
M 13 2 13 6.5
N 7.9 2 6 4
0 10 5 40 2
P 35 7,6 30 4,6
Q 50 20 50 2.5
R 7,1 3 30 2.4
S 16 3 25 5.3
T 50 45 - 1.1
U 30 20 - 1,5
Tabuľka 2
CNS-penetrácia in vivo (potkany)
substancia Zníženie . arekolínora indukovaného
zvýšeného krvného tlaku
ED 50 (ag/kg)
A 4,5
B 1.3
C 2,0
D 5,0
E 2,8
F 6,5
G 5,1
H >10.0
K >10.0
L >10,0
O >10.0
Ako vyplýva z tabuľky 1, majú uvedené zlúčeniny A až G vynikajúcu Mj/Mj selektivitu v oblasti 10 až 35. Tento
SK 279466 Β6 pomer znamená, že uvedené zlúčeniny sú vysoko selektívne a preto sú schopné blokovať presynaptické M2-receptory v mozgu a síce v oblasti dávok, ktoré ešte neovplyvnia Mr -receptory. Oproti tomu substancie H až S majú len mierne význačnú M1/M2-selektivitu s pomerom selektivít < 6,6. Porovnanie týchto hodnôt selektivít ukazuje, že diazepinóny podľa vynálezu všeobecného vzorca sú oveľa silnejšie ako kontrolné substancie.
Podstatným predpokladom na použitie zlúčenín na liečenie ochorení CNS je ich priechodnosť do mozgu. Opísaný skúšobný model na dôkaz CNS penetrácie ukazuje zreteľne (pozri tabuľka 2), že substancie A až G sú schopné inhibovať arekolínom sprostredkované centrálne efekty. Tento nález môže byť objasnený len na základe dobrej priechodnosti do CNS. Oproti tomu neukazujú vyšetrované kontrolné substancie H, K, L a O s hodnotami ED50 > 10 mg/kg (i. v.) účinky na arekolínom zvýšený krvný tlak. Týmto je jednoznačne dokázané, že tieto zlúčeniny majú podstatne horšiu penetráciu do CSN.
Nasledujúce príklady vysvetlia vynález bližšie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5.11- dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
1,48 g (0,01 mol) 2,2-dimetylchloridu kyseliny maslovej, rozpusteného v 20 ml tetrahydrofuránu, je za miešania pri teplote miestnosti prikvapkaných do roztoku 4,2 g (0,01 mol) 5,11-dihydro-l l-[[4-[3-(etylamino)-propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a 2 ml trietylamínu v 150 ml tetrahydrofuránu. Na urýchlenie reakcie sa roztok mieša ešte hodinu pri 50 °C. Po ochladení sa z roztoku odfiltruje vypadnutý trietylamínhydrochlorid a filtrát sa vysuší na rotačnom odpaľovači vo vákuu, získanom vodnou pumpou. Na vyčistenie sa zvyšok rozpustí v etylesteri kyseliny octovej. Tento roztok sa dvakrát vytrepe v 10 % kyseline chlorovodíkovej, oddelí sa organická fáza a vodná fáza sa pridaním koncentrovaného amoniaku alkalizuje. Následne sa vodná fáza dvakrát extrahuje s etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší vo vákuu cez síran sodný do sušiny. Získaný zvyšok je kryštalizovaný digerovaním v etylesteri kyseliny octovej. Vzniknú bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 136 až 138 °C.
Výťažok: 2,4 g (46,2 % teórie).
Príklad 2
5.11- dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)etylaminojpropyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-1 l-[[4-[3-(etylamino)-propyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a chloridu kyseliny pivalínovej vo výťažku 61 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 154 až 155 °C (etylester kyseliny octovej).
Príklad 3
5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-11 -[[4-[3-(etylamino)-propyl]-1 -piperidinyl]-acetyl]-6H
-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu kyseliny valeriánovej vo výťažku 62 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 138 až 140 °C (dictyléter).
Príklad 4
5,1 l-dihydro-8-chlór-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)etylamino]propyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-8-chlór-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu kyseliny pivalínovej vo výťažku 77 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 168 až 170 °C (etylester kyseliny octovej).
Príklad 5
5,1 l-dihydro-8-chlór-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-8-chlór-l l-[[4-[3-(etylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepín-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu kyseliny maslovej vo výťažku 36 % teórie.
Bezfarebné kry štáliky s teplotou topenia 173 až 174 °C (diizopropyléter).
Príklad 6
5,1 l-dihydro-8-chlór-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-8-chlór-11 -[[4-[3-(etylamino)propylJ-1 -piperidinyljacetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu kyseliny valeriánovej vo výťažku 70 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 172 až 173 °C (etylester kyseliny octovej).
Príklad 7
5,11 -dihydro-8-chlór-11 -[[4-[3-[(cyklopropylkarbonyl)etylaminojpropyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4] -benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-8-chlór-11 -[[4-[3-(etylamino)propyl]-1 -piperidinyljacetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ónu a cyklopropánchloridu kyseliny karboxylovej vo výťažku 76 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 136 až 138 °C (dietyléter/etylester kyseliny octovej).
Príklad 8
5,1 l-dihydro-8-metyl-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-8-metyl-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a chloridu kyseliny pivalínovej vo výťažku 23 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 177 až 179 °C (acetonitril).
Príklad 9
5,1 l-dihydro-9-chlór-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-9-chlór-l 1 -[[4-[3-(etylamino)propylJ-1 -piperidinyljacetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu valeriánovej kyseliny. Vyčistenie sa uskutoční
SK 279466 Β6 chromatografíou na silikagéli (firma Merck, 30 až 60 μΜ) so zmesou etylesteru kyseliny octovej/amoniaku (10 : 0,1) ako elučného činidla.
Výťažok: 48 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 150 až 152 °C (dietylčter).
Príklad 10
5,1 l-dihydro-9-chlór-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-9-chlór-l l-[[4-[3-(etylamino)propyl]-l -piperidinyljacetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu maslovej kyseliny. Čistenie sa uskutočňuje chromatografíou na silikagéli (firma Merck, 30 až 60 μΜ) so zmesou etylesteru kyseliny octovej/amoniaku (10 : 0,1). Výťažok: 54 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 123 až 125 °C (dietyléter).
Príklad 11
5,1 l-dihydro-8-metyl-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylamino]propyl]-1 -piperidinyljacetyl]-6H-pyrido[2,3 -b][ 1,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobene analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-8-metyl-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu maslovej kyseliny. Čistenie sa uskutočňuje chromatografíou na silikagéli (firma Baker, 30 až 60 μΜ) so zmesou etylesteru kyseliny octovej/amoniaku (10 : 0,1), ako elučného činidla.
Výťažok: 41 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 97 až 99 °C (etylester kyseliny octovej).
Príklad 12
5,ll-dihydro-8-metyl-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-8-metyl-ll-[[4-[3-(etylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu valeriánovej kyseliny. Čistenie sa uskutočňuje chromatografíou na silikagéli (firma Baker, 30 až 60 μΜ) so zmesou etylesteru kyseliny octovej/amoniaku (10 : 0,1), ako elučného činidla.
Výťažok: 28 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 83 až 85 °C (etylester kyseliny octovej).
Príklad 13
5,1 l-dihydro-8-chlór-l l-[[4-[3-[(cyklohexylkarbonyl)etylaminojpropyl]-1 -piperidinyl]ace-tyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-8-chlór-1 l-[[4-[3-(etylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a cyklohexánkarboxchloridu. Čistenie sa uskutočňuje chromatografiou na silikagéli (firma Baker, 30 až 60 μΜ) so zmesou etylesteru kyseliny octovej/metanolu/cyklohexánu/amoniaku (8:1:1: 0,1), ako elučného činidla.
Výťažok: 70 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 162 až 163 °C (dietyléter).
Príklad 14
5,1 l-dihydro-8-chlór-l l-[[4-[3-[(l-metylcyklohexylkarbonyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ón
Roztok, skladajúci sa z 313 mg (2,2 mmol)
1-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny a 340 mg (3,0 mmol) N^'-karbonyldiimidazolu v 20 ml tetrahydrofuránu, sa zahrieva na 45 °C za miešania 1 hodinu. Potom sa k nemu pridá 920 mg (2 mmol) 5,1 l-dihydro-8-chlór-l 1-[[4-[3-(etylamino)-propyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón a reakčný roztok sa mieša ďalej 2 hodiny pri teplote 45 °C. Po ukončenej reakcii sa vleje reakčná zmes do nasýteného roztoku chloridu sodného, oddelí sa organická fáza a vo vákuu sa vysuší. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej a fáza etylesteru kyseliny octovej sa odparí vo vákuu. Získaný polotovar sa čistí chromatografícky na silikagéli (firma Baker, 30 až 60 μΜ) za použitia zmesi vzniknutej z etylesteru kyseliny octovej/metanolu/amoniaku (9 : 1 : 0,1). Žiadaná zlúčenina sa získa ako amorfný produkt vo výťažku 130 mg (11 % teórie). Rf-hodnota chromatogramu na tenkej vrstve: 0,4 (DC-disky: silikagél, firma Merck; tekutina: metylénchlorid/cyklohexán/metanol/amoniak = 680 : 150 : : 150:20).
Príklad 15
5,11 -dihydro-8-chlór-11 - j[4-[3-[(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylkarbonyl)etylamino]propyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro8-chlór-l l-[[4-[3-(etylamino)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a tricyklo[3,3,l,l3,7]dekán-l-chloridu karboxylovej kyseliny vo výťažku 20 % teórie. Čistenie sa uskutočňuje chromatografiou na silikagéli (firma Baker) so zmesou etylesteru kyseliny octovej/cyklohexánu/metanolu/amoniaku (80 : 10 : : 10 : 1), ako elučného činidla. Rrhodnota na chromatogame na tenkej vrstve: 0,65 (DC-disky: silikagél, firma Merck; tekutina: metylénchlorid/cyklohexán/ metanol/amoniak = 680 : 150 : 150 : 20).
Príklad 16
5,11 -dihydro-1 l-[[4-[4-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)etylamino]butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-1 l-[[4-[4-(etylamino)butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a chloridu pivalínovej kyseliny.
Výťažok 62 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 206 až 207 “C (etylester kyseliny octovej).
Príklad 17
5,11 -dihydro-1 l-[[4-[4-[(cyklopropylkarbonyl)etylamino]butyl]-l-piperidmyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bcnzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,1 l-dihydro-ll-[[4-[4-(etylamino)butyl]-l-piρeridinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a chloridu cyklopropánkarboxylovej kyseliny.
Výťažok bol 67 % teórie.
Bezťarebné kryštáliky s teplotou topenia 202 až 204 °C (etylester kyseliny octovej).
Príklad 18
5,11-dihydro-l 1-((4-(4-((2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylamino]butyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro1 l-[[4-[4-(etylamino)butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu maslovej kyseliny.
Výťažok bol 64 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 153 až 155 °C (dietyléter).
Príklad 19
5,11-dihydro-l 1-((4-(4-((2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylaminojbutyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-1 l-[[4-[4-(etylamino)butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu valeriánovej kyseliny vo výťažku 69 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 168 až 169 °C (etylester kyseliny octovej).
Príklad 20
5,11 -dihydro-8-chlór-11 -[[4-[4-[(2,2-dimetyl-1 -oxopropyl)etylamino]butyl]-l-pipcridinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11 -dihydro-8-chlór-1 l-[[4-[4-(etylamino)-butylj-1 -piperidinyljacetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a chloridu pivalínovej kyseliny vo výťažku 55 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 205 až 207 °C (etylester kyseliny octovej).
Príklad 21
5,1 l-dihydro-8-chlór-l 1-((4-(4-((2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]butyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-8-chlór-l l-[[4-[4-(etyIamino)-butyl]-l-piperidinyl]acetyl]6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepm-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu valeriánovej kyseliny vo výťažku 60 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 149 až 151 °C (etylester kyseliny octovej).
Príklad 22
5,1 l-dihydro-8-chlór-l 1-((4-(3-((2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepín-6-ón
Do roztoku z 0,52 g (4 mmol) 2,2-dimetylvaleriánovej kyseliny a 0,54 g (4 mmol) 1 -hydroxybenzotriazolu v 50 ml tetrahydrofúránu sa pridá pri 0 °C za miešania 0,82 g (4 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Roztok sa mieša ďalej 30 minút pri rovnakej teplote a potom sa pripojí (4 mmol) 5,1 l-dihydro-8-chlór-l l-[[4-[3-(etylamino)-propyl] -1 -piperidiny 1] acetyl] -6H-pyrido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ónu. Potom sa mieša ďalej 12 hodín pri izbovej teplote. Odsaje sa od vytvorenej dicyklohexylmočoviny a filtrát sa vysuší vo vákuu. Zvyšok je vyčistený chromatograficky na silikagéli (firma Baker) so zmesou etylesteru kyseliny octovej/metanolu/cyklohexánu/amoniaku = 8:1: : 1 : 0,1 ako elučného činidla. Získajú sa bezfarebné kryštály s teplotou topenia 172 až 173 °C (etylester kyseliny octovej).
Výťažok bol 160 mg = 7 % teórie).
Táto substancia je podľa svojich fyzikálno-chemických a spektroskopických dát celkom identická so substanciou získanou podľa príkladu 6.
Príklad 23
5,11-dihydro-l 1-((4-(3-((2,2-dimetyl-l-oxopentyl)amino]propyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l ,4]benzodiazepín-6-ón
Vyrobené analogicky ako v príklade 1 z 5,11-dihydro-11 -[[4-(3-aminopropy 1)-1 -piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ónu a 2,2-dimetylchloridu valeriánovej kyseliny vo výťažku 64 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 150 až 152 °C (etylester kyseliny octovej).
Príklad 24
5,10-dihydro-5-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylaminojpropyl]-1 -piperidinyljacetyl]-11 H-dibenzo[b,e] [1.4]diazepín-ll-ón
Čistenie sa uskutočni chromatograficky na silikagéli (firma Merck, 30 až 60 μΜ) so zmesou etylesteru kyseliny octovej/amoniaku (10 : 0,1) ako elučného činidla. Výťažok 53 % teórie.
Bezfarebné kryštáliky s teplotou topenia 124 až 126 °C (dietyléter).
Rrhodnota pri chromatografii na tenkej vrstve: 0,5 (DC-disky: silikagél, firma Merck; tekutina: metylénchlorid/cyklohexán/metanol/amoniak = 6,8 : 1,5 : 1,5 : 0,2).
Nasledovne je na niekoľkých príkladoch opísaná výroba použitých farmaceutických foriem.
Príklad I
Tablety s 5 mg 5,11-dihydro-11-((4-(3-((2,2-dimetyl-l-oxobutyl)ctylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ón
Zloženie:
tableta obsahuje:
účinná látka mliečny cukor zemiakový škrob magnéziumstearát
5,0 mg 148,0 mg 65,0 mg
2,0 mg 220,0 mg
Výrobný postup
Zo zemiakového škrobu sa zahriatím vyrobí 10%-ný hlien. Účinná látka, mliečny cukor a zvyšný zemiakový škrob sa zmiešajú a z uvedeným hlienom granulujú cez sito s otvormi 1,5 mm. Granulát sa vysuší pri 45 °C, ešte raz sa preoseje cez uvedené sito a zmieša s magnéziumstearátom a lisuje do tabliet.
Váha tablety: 220 mg Razník: 9 mm.
Príklad II
Dražé s 5 mg 5,11-dihydro-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylamino] propyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepín-6-ón
Tablety vyrobené podľa príkladu I sa potiahnu obalom, ktorý sa skladá v podstate z cukru a mastenca. Hotové dražé sú potom vyleštené pomocou včelieho vosku. Váha dražé: 300 mg.
Príklad III
Ampuly s 10 mg 5,ll-dihydro-ll-[[4-[4-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]butyl]-1 -piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ón-dihydrochlorid
Zloženie:
1 ampula obsahuje:
účinná látka 10,0 mg
chlorid sodný 8,0 mg
destilovaná voda do 1 ml
Výrobný postup
Účinná látka a chlorid sodný sa rozpustia v destilovanej vode a doplnia sa na predpísaný objem. Roztok sa prefiltruje, sterilizuje a naplní do 1 ml ampúl.
Sterilizácia: 20 minút pri 120 °C.
Príklad IV
Čapíky s 20 mg 5,1 l-dihydro-8-chlór-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-1 -oxopentyl)etylamino]propyl]-1 -piperidinyljacetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
Zloženie:
účinná látka 20,0 mg čapíkový základ (z. B. Witepsol W 45R) 1680,0 mg
1700,0 mg
Výrobný postup
Jemný prášok účinnej látky sa roztaví a suspenduje do ochladeného čapíkového základu s teplotou 40 °C. Táto mierne ochladená hmota s teplotou 37 °C sa leje do čapíkových foriem s hmotnosťou 1,7 g.
Príklad V
Kvapalný prostriedok s 5,ll-dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón-dihydrochlorid
Zloženie v 100 ml roztoku metylester p-hydroxybenzoovej kyseliny 0,035 g propylester p-hydroxybenzoovej kyseliny 0,015 g anízová silica 0,05 g mentol 0,06 g čistý etanol 10,0 g účinná látka 0,5 g cyklamát sodný 1,0 g glycerín 15,0 g destilovaná voda do 100,0 ml
Výrobný postup
Účinná látka a cyklamát sodný sa rozpustia v približne 70 ml vody a pridá sa glycerín. Rozpustí sa ester kyseliny p-hydroxybenzoovej, anízová silica a mentol v etanole a za miešania sa tento roztok pridá k vodnému roztoku. Doplní sa vodou do 100 ml a prefíltruje sa.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kondenzované diazepinónové deriváty všeobecného vzorca (I) kde
    X znamená =CH- skupinu alebo atóm dusíka, n znamená celé číslo 3 alebo 4,
    R1 znamená alkylovú skupinu s lineárnym reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R2 znamená alkylovú skupinu s rozvetveným reťazcom so 4 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, metylcyklopentylovú, metylcyklohexylovú, metylcykloheptylovú alebo adamantylovú skupinu,
    R3 znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo metylovú skupinu, a ich fyziologicky prijateľné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami.
  2. 2. Kondenzované diazepinónové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R1 znamená etylovú skupinu, a ich fyziologicky prijateľné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami.
  3. 3. Kondenzované diazepinónové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybrané zo skupiny:
    5,11 -dihydro-1 l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
    5.11- dihydro-ll-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
    5,11 -dihydro-11 -[[4-[4-[(2,2-dimetyl-1 -oxopentyljetylamino]butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
    5,1 l-dihydro-8-chlór-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopentyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-ón
    5,1 l-dihydro-8-metyl-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)etylamino]propyl]-l-piperidínyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-ón
    5.11- dihydro-1 l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepín-6-ón
    5,1 l-dihydro-8-metyl-l l-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-l-oxobutyl)etylamino]propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepín-6-ón
    5,10-dihydro-5-[[4-[3-[(2,2-dimetyl-1 -oxopentyl)etylamino]propyl]-l-pipcridinyl]acctyl]-HH-dibenzo[b,e][l,4]diazepín-ll-ón a ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
  4. 4. Spôsob výroby diazepinónových derivátov všeobecného vzorca (1) alebo ich soli, alebo ich diastereomérov, alebo enantiomérov, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:
    a. premenu bázický substituovaných kondenzovaných diazepinónov všeobecného vzorca (II) reakciou s karboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (III)
    R2-COOH (III), kde
    R2 je definované v nároku 1, alebo s ich reaktívnymi derivátmi v rozpúšťadle pri teplote až do teploty varu reakčnej zmesi, alebo
    b) acyláciou diazepinónov všeobecného vzorca (IV) kde
    X a R3 sú definované v nároku 1 reakciou s derivátmi karboxylových kyselín všeobecného vzorca (V) kde n, R1 a R2 sú definované v nároku 1 a Nu znamená nukleofilnú skupinu, v rozpúšťadle a v žiaducom prípade, v súvislosti s tým získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú premenené na svoje diastereoméry, prípadne enantioméry oddelene a/alebo získané soli na voľné bázy a/alebo získané voľné bázy na svoje adičné soli, zvlášť na fyziologicky prijateľné soli, s anorganickými alebo organickými kyselinami.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok na liečenie artérioskleroticky podmienených porúch mozgového prekrvenia alebo na liečenie ochorení centrálneho nervového systému, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kondenzované diazepinónové deriváty alebo ich fyziologicky prijateľné soli podľa nárokov 1 až 3, spolu s nosičmi, pomocnými látkami alebo ich zmesami.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5 na inhibíciu zhoršenia pamäti, spôsobeného zníženým uvoľňovaním acetylcholínu.
  7. 7. Použitie kondenzovaných diazepinónových derivátov podľa nárokov 1 až 3 na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie artérioskleroticky podmienených porúch mozgového prekrvenia alebo na liečenie ochorení centrálneho nervového systému.
  8. 8. Použitie kondenzovaných diazepinónových derivátov podľa nárokov 1 až 3 a 7 na prípravu farmaceutických prostriedkov zvyšujúcich schopnosť učenia a zlepšujúcich pamäť.
SK1111-92A 1991-04-12 1992-04-13 Kondenzované diazepinónové deriváty, spôsob ich vý SK279466B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4112014A DE4112014A1 (de) 1991-04-12 1991-04-12 Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK111192A3 SK111192A3 (en) 1995-04-12
SK279466B6 true SK279466B6 (sk) 1998-11-04

Family

ID=6429483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1111-92A SK279466B6 (sk) 1991-04-12 1992-04-13 Kondenzované diazepinónové deriváty, spôsob ich vý

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5641772A (sk)
EP (1) EP0508370B1 (sk)
JP (1) JPH0597845A (sk)
KR (1) KR100196969B1 (sk)
AT (1) ATE140004T1 (sk)
AU (1) AU653802B2 (sk)
CA (1) CA2065800A1 (sk)
CZ (1) CZ283399B6 (sk)
DE (2) DE4112014A1 (sk)
DK (1) DK0508370T3 (sk)
ES (1) ES2090396T3 (sk)
FI (1) FI97470C (sk)
GR (1) GR3020860T3 (sk)
HR (1) HRP940753A2 (sk)
HU (2) HUT61301A (sk)
IE (1) IE921147A1 (sk)
IL (1) IL101560A (sk)
MX (1) MX9201675A (sk)
NO (1) NO180303C (sk)
NZ (1) NZ242305A (sk)
PL (1) PL169745B1 (sk)
RU (1) RU2081870C1 (sk)
SG (1) SG48793A1 (sk)
SI (1) SI9210325A (sk)
SK (1) SK279466B6 (sk)
TW (1) TW205551B (sk)
YU (1) YU48645B (sk)
ZA (1) ZA922617B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE221067T1 (de) * 1993-04-05 2002-08-15 Pharmaceutical Discovery Corp Pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepinone als m2- rezeptorligand zur behandlung neurologischer störungen
AU3754495A (en) * 1994-10-31 1996-05-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof
WO2007056388A2 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity
EP2173355A2 (en) * 2007-07-02 2010-04-14 AC Immune S.A. Pirenzepine and derivatives thereof as anti-amyloid agents
KR102478480B1 (ko) 2021-11-17 2022-12-19 주식회사 지농 통신 데이터 사용량을 최소화한 스마트팜 제어 및 동작확인 장치
KR20240109659A (ko) 2023-01-04 2024-07-12 주식회사 다온정보기술 스마트기기를 이용한 스마트팜 제어시스템

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3409237A1 (de) * 1984-03-14 1985-09-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3735895A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3919076A1 (de) * 1989-06-10 1990-12-13 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung

Also Published As

Publication number Publication date
HRP940753A2 (en) 1997-08-31
IL101560A (en) 1996-03-31
FI921589A (fi) 1992-10-13
HU9201247D0 (en) 1992-07-28
MX9201675A (es) 1992-10-01
FI97470C (fi) 1996-12-27
ES2090396T3 (es) 1996-10-16
IE921147A1 (en) 1992-10-21
NZ242305A (en) 1994-09-27
US5641772A (en) 1997-06-24
KR920019792A (ko) 1992-11-20
EP0508370A1 (de) 1992-10-14
ATE140004T1 (de) 1996-07-15
PL294184A1 (en) 1993-05-04
FI97470B (fi) 1996-09-13
IL101560A0 (en) 1992-12-30
PL169745B1 (pl) 1996-08-30
AU1481492A (en) 1992-10-15
YU32592A (sh) 1998-09-18
SI9210325A (en) 1995-04-30
CA2065800A1 (en) 1992-10-13
JPH0597845A (ja) 1993-04-20
HU211156A9 (en) 1995-10-30
NO180303B (no) 1996-12-16
DE4112014A1 (de) 1992-10-15
CZ283399B6 (cs) 1998-04-15
ZA922617B (en) 1993-10-11
CZ111192A3 (en) 1993-04-14
SG48793A1 (en) 1998-05-18
RU2081870C1 (ru) 1997-06-20
TW205551B (sk) 1993-05-11
GR3020860T3 (en) 1996-11-30
HUT61301A (en) 1992-12-28
FI921589A0 (fi) 1992-04-10
NO180303C (no) 1997-03-26
DK0508370T3 (da) 1996-11-04
DE59206679D1 (de) 1996-08-08
SK111192A3 (en) 1995-04-12
EP0508370B1 (de) 1996-07-03
NO921447D0 (no) 1992-04-10
NO921447L (no) 1992-10-13
YU48645B (sh) 1999-06-15
KR100196969B1 (ko) 1999-06-15
AU653802B2 (en) 1994-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1499596B1 (en) Muscarinic antagonists
KR920003980B1 (ko) 축합 디아제핀온의 제조방법
KR20060109432A (ko) Ｎ-헤테로시클릴메틸벤즈아미드의 유도체, 그의 제조 방법및 치료에 있어서 그의 적용
AU603004B2 (en) 1-((2-pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy
US20090029979A1 (en) 5-htx modulators
JPS6216952B2 (sk)
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
SK279466B6 (sk) Kondenzované diazepinónové deriváty, spôsob ich vý
US5175158A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
IE922342A1 (en) Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their¹preparation and their use in therapeutics
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
CZ112699A3 (cs) Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US5610155A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
HU203754B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them
HU201758B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same