HRP970414A2 - Substituted pyrroles - Google Patents
Substituted pyrroles Download PDFInfo
- Publication number
- HRP970414A2 HRP970414A2 HR60/022,079A HRP970414A HRP970414A2 HR P970414 A2 HRP970414 A2 HR P970414A2 HR P970414 A HRP970414 A HR P970414A HR P970414 A2 HRP970414 A2 HR P970414A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- hydrogen
- compound according
- indol
- Prior art date
Links
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- DVINAGLCMNECAC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indole-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)C#N)C(=O)NC1=O DVINAGLCMNECAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JDFHTCHKNZWWME-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indole-6-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)C(N)=O)C(=O)NC1=O JDFHTCHKNZWWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SFQHEVSHOZMLHO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indole-5-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C#N)C(=O)NC1=O SFQHEVSHOZMLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDWMQNXUCMJGRZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indole-6-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=O)C=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O MDWMQNXUCMJGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIHANSAKBFCDEI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(hydroxymethyl)-1-methylindol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(CO)C=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O FIHANSAKBFCDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQLOOCUUKNWXPG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(methoxymethyl)-1-methylindol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(C(NC3=O)=O)C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)COC)=CN(C)C2=C1 AQLOOCUUKNWXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- KHBZWURVKMBOJF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(1-methylindol-3-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CC(=N)OC(C)C)=CN(C)C2=C1 KHBZWURVKMBOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- GMZLJGSFSROWDH-UHFFFAOYSA-N (1-propan-2-ylindol-6-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=C2N(C(C)C)C=CC2=C1 GMZLJGSFSROWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOGAAHLMYPQCJG-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2N(C)C=CC2=C1 FOGAAHLMYPQCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJQOGNYSBOIJKE-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 DJQOGNYSBOIJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMZOPANDOHWJU-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=C2C=CNC2=C1 WRMZOPANDOHWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RDUNGWNDEZRPNR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(methoxymethyl)-1-propan-2-ylindol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(C(NC3=O)=O)C=3C4=CC=C(C=C4N(C(C)C)C=3)COC)=CN(C)C2=C1 RDUNGWNDEZRPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGUKECNAHDTBJ-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-1-propan-2-ylindole Chemical compound COCC1=CC=C2C=CN(C(C)C)C2=C1 QIGUKECNAHDTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- MHOPHBTXZRCXJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-3-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indole-6-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(C(NC3=O)=O)C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)C(=O)OCC)=CN(C)C2=C1 MHOPHBTXZRCXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DONAUJDYIXJJJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methylindole-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C=CN(C)C2=C1 DONAUJDYIXJJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- QFHTWTKDRUFTJW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-propan-2-ylindole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CN(C(C)C)C2=C1 QFHTWTKDRUFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWZSWIXOPWURKN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-(2,2-dimethoxyethyl)benzoate Chemical compound COC(OC)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1N FWZSWIXOPWURKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUYADMKILLYZCD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2,2-dimethoxyethyl)-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(OC)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1[N+]([O-])=O IUYADMKILLYZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTGNZFSMKJWWKA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(dimethylamino)ethenyl]-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=CN(C)C)C([N+]([O-])=O)=C1 RTGNZFSMKJWWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NSEKMGOCNRXLEG-UHFFFAOYSA-N (1-methylindol-6-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C2C=CN(C)C2=C1 NSEKMGOCNRXLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZZFEHAJOLDEX-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 DYZZFEHAJOLDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAKKGIWURKKHV-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 QGAKKGIWURKKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEFXNTLSKCMIME-UHFFFAOYSA-N 2-(6-cyano-1-methylindol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=C(C#N)C=C2N(C)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 WEFXNTLSKCMIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGPWYCKELFZGGE-UHFFFAOYSA-N 2-cyanato-2-oxoacetic acid Chemical class OC(=O)C(=O)OC#N FGPWYCKELFZGGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBEWSMNRCUXQRF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O BBEWSMNRCUXQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYANEFRVLHNRCQ-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-1-methylindole Chemical compound COCC1=CC=C2C=CN(C)C2=C1 FYANEFRVLHNRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008190 ground granulate Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOEHAJLQPAVYBU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-3-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indole-6-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(C(NC3=O)=O)C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)C(=O)OC)=CN(C)C2=C1 ZOEHAJLQPAVYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMILWYUYIFMKTE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylindole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CN(C)C2=C1 NMILWYUYIFMKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;2-methylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)C(O)=O RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Izum se odnosi na supstituirane pirole. Pobliže, izum se odnosi na supstituirane pirole formule
[image]
u kojoj
R1 i R1′ neovisno predstavljaju alkil, aril, alkenil ili alkinil;
R2 i R2′ neovisno predstavljaju vodik ili alkil;
svaki od R4, R5, R6 i R7 neovisno predstavlja CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CHO, CH2NR11R12, CON(R13)2, vodik, halogen, cijano, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, haloalkil, nitro, amino, acilamino, aralkiloksi, monoalkilamino, dialkilamino, alkiltio, alkilsulfinil ili alkilsulfonil, pod uvjetom da najmanje jedan od od R4, R5, R6 i R7 predstavlja cijano, CH2OC(O)R8, C02R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO ili CON(R13)2;
R8 je alkil, aralkil ili aril;
R9 je alkil, aralkil ili aril;
R10 je vodik, alkil, aralkil ili aril;
R11 i R12 neovisno predstavljaju vodik, alkil, aril, aralkil ili acil;
R13 je vodik, alkil, aril ili aralkil;i
jedan od X i Y predstavlja O, a drugi predstavlja O, S, (H,OH) ili (H,H); kao i njihovi farmaceutski prihvatljivi prolijekovi ili farmaceutski prihvatljive soli kiselih spojeva formule I s bazama ili bazičnih spojeva formule I s kiselinama.
Spoj formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli su anti-proliferativna sredstva koja se mogu upotrijebiti za liječenje ili suzbijanje raka, posebno za liječenje ili suzbijanje krutih tumora. Spojevi prema izumu posebno se mogu upotrijebiti za liječenje ili suzbijanje tumora dojke i debelog crijeva.
Kako se ovdje rabi, pojam "alkil" sam ili u kombinacijama znači ravnu ili razgranatu zasićenu alkilnu skupinu koja sadrži najviše 10, ponajprije najviše 5 ugljikovih atoma, kao metilnu, etilnu, propilnu, izopropilnu, butilnu, sek.butilnu, t-butilnu i pentilnu skupinu, koja nije supstituirana ili je supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine hidroksi, alkoksi, amino, halogen, tioalkil, cijano, karboksi ili derivat karboksilne kiseline ili alkilsulfinil. Pojam walkoksi" označava skupinu u kojoj je alkilni ostatak definiran kao gore, na primjer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi i t-butoksi i slično. Haloalkilna skupina može nositi jedan ili više halogenih atoma, na primjer takove skupine kao klormetil ili trifluormetil. Pojam "acil", sam ili u kombinacijama, odnosi se na skupinu izvedenu od nesupstituirane ili supstituirane alkanske kiseline koji ima najviše 10, ponajprije najviše 5 ugljikovih atoma, na primjer acetil, propionil, butiril, trifluoracetil, kloracetil, trikloracetil, aminoacetil ili 2-amino-propionil i slično, ili od nesupstituirane ili supstituirane aromatske karbonske kiseline, na primjer benzoil. Primjeri supstituenata na alkanskoj kiselini uključuju jedan ili više od slijedećih: hidroksi, alkoksi, amino, halogen, tioalkil, cijano, karboksi, derivat karboksilne kiseline ili alkil sulfinil i slično. Primjeri supstituenata na aromatskoj karboksilnoj kiselini uključuju jedan ili više od slijedećih: halogen, alkil, hidroksi, benziloksi, alokoksi, haloalkil, nitro, amino, cijano i slično. Pojam "aril" sam ili u kombinacijama znači nesupstituiranu fenilnu skupinu ili fenilnu skupinu koja nosi jedan ili više, ponajviše tri supstituenta čiji primjeri su halogen, alkil, hidroksi, benziloksi, alkoksi, haloalkil, nitro, amino i cijano. Pojam "halogen" znači fluor, klor, brom ili jod. Pojam "derivata karboksilne kiseline" znači ester, amid, cijano, kiselinski klorid i slično. Pojam "alkenila" odnosi se na ugljikovodične skupine ravnog ili razgranatog lanca koje imaju 2 do 5 ugljikovih atoma i najmanje jednu dvostruku vezu. Prednosne su skupine s 3 do 5 ugljikovih atoma. Pojam "alkinil" odnosi se na ugljikovodične skupine ravnog ili razgranatog lanca koje imaju 2 do 5 ugljikovih atoma i najmanje jednu trostruku vezu. Prednosne su skupine s 3 do 5 ugljikovih atoma.
Pojam "farmaceutski prihvatljivog prolijeka" znači spoj koji se pod fiziološkim uvjetima ili solvolizom može pretvoriti u spoj formule I ili u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U gornjoj formuli I R1 i R1′ ponajprije predstavljaju alkil. U izvedbi kojoj se daje posebnu prednost R1 i R1′ predstavljaju metil.
Ponajprije, jedan od R4, R5, R6 i R7 predstavlja cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO ili CON(R13)2, a preostali su vodik.
U izvedbi kojoj se daje posebnu prednost R6 predstavlja cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO ili CON(R13)2, a R4, R5 i R7 su vodik.
Posebnu prednost daje se onim spojevima formule I u kojoj R1 predstavlja metil, R2 je vodil, R1′ je metil, R2′ je vodik, R4, R5 i R7 predstavljaju vodik i R6 je cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CON(R13)2 ili CHO.
U spojevima naročite prednosti R1 je metil, R2 je vodik, R1′ je metil, R2′ je vodik, R4, R5 i R7 predstavljaju vodik i R6 je cijano, CH2OC(O)R8, C02R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CON(R13)2 i CHO, gdje R8 i R9 predstavljaju alkil, ponajprije metil, R10 je alkil, ponajprije metil ili vodik, a R11, R12 i R13 predstavljaju vodik.
Spojevi formule I u kojima obadva, X i Y, predstavljaju O, proizvedeni su po slijedećoj shemi 1.
SHEMA 1
[image]
[image]
u kojoj su R1, R1′ , R2, R2′, R4, R5, R6 i R7 definirani kao gore; pod uvjetom da ako bilo koji od R1, R1′ , R2, R2′ , R4, R5, R6 i R7 predstavlja supstitument koji reagira s kiselinskim kloridom, ako na primjer, bilo koji od R1, R1′ , R2, R2′ , R4, R5, R6 i R7 predstavlja hidroksi, hidroksialkil, amino, monoalkilamino ili aminoalkil, takav supstituent je zaštićen s uobičajenom zaštitnom skupinom.
Kako je prikazano u shemi 1, spoj formule II, poznati spoj, ili spoj koji se može pripremiti poznatim metodama, reagira na uobičajen način s oksalil kloridom, obično u inertnom organskom otapalu, kao halogeniranom alifatskom ugljikovodiku, pri temperaturi od pribl. 0°C do temperature refluksa otapala, pri čemu se dobije odgovarajući spoj formule III.
Spoj formule III reagira sa spojem formule IV, koji je poznati spoj ili je pripravljen poznatim metodama, i s trietilaminom u otapalu kao što je diklormetan pri temperaturi od pribl. 0° do 25°C, zatim se pomiješa s ptoluen-sulfonskom kiselinom u otapalu kao toluenu, pri temperaturi od pribl. 25°C, čime se dobije spoj formule Ia.
Ako je tijekom reakcije spoja formule III sa spojem formule IV korištena zaštitna skupina, nju se uklanja u ovom stupnju poznatim metodama.
Spoj formule I, u kojoj jedan od X i Y predstavlja O, a drugi je (H,OH), pripravljen je redukcijom spoja formule I, u kojoj obadva, X i Y, predstavljaju O (formule Ia) s kompleksnim metalnim hidridom.
Redukcija se može provesti na poznat način koji uključuje zaštitu supstituenata na indolnom prstenu prije redukcije i deprotekciju nakon redukcije u skladu s poznatim metodama. Kao kompleksan metalni hidrid može se upotrijebiti hidrid alkalijskog metala i aluminija, kao litij-aluminijev hidrid, iako se također mogu upotrijebiti i drugi hidridi, kao diizobutil-aluminijev hidrid i natrijev dihidro-bis(2-metoksi-etoksi) aluminat. Prikladna organska otapala, u kojima se može provesti redukciju, uključuju alifatske i cikličke etere, kao dietil eter ili tetrahidrofuran (THF) i ugljikovodike kao heksan, benzen i toluen. Redukcija se obično provodi pri sobnoj temperaturi.
Spojevi formule I, u kojoj jedan od X i Y predstavlja 0, a drugi je (H,H), mogu se pripremiti katalitičkim hidrogeniranjem spoja formule I, u kojoj jedan od X i Y predstavlja 0, a drugi je (H,0H).
Za provedbu katalitičkog hidrogeniranja obično se primjenjuju postupci koji uključuju protekciju i deprotekciju supstituenata na indolnom prstenu u skladu s poznatim postupcima.
Tako se katalitičko hidrogeniranje može provesti u prisutnosti katalizatora na osnovi plemenitog metala, kao paladija ili platine, na primjer, paladij/ugljika (Pd/C) , u inertnom organskom otapalu, kao alkanolu (na primjer u metanolu ili etanolu). Ovo katalitičko hidrogeniranje prikladno se provodi pri pribl. sobnoj temperaturi i pod atmosferskim tlakom.
Spojevi formule I u kojoj jedan od X i Y predstavlja O, a drugi je S, mogu se pripremiti reakcijom spoja formule I u kojoj obadva, X i Y, predstavljaju O, sa sredstvom za sulfuriranje.
Za provedbu sulfuriranja mogu se primijeniti uobičajeni postupci koji uključuju zaštitu supstituenata prije sulfuriranja i deprotekciju nakon sulfuriranja, što je stručnjacima poznato. Sulfuriranje se obično provodi upotrebom fosfornog pentasulfida, Lawessonovog reagensa [2,4-bis(4-metoksifenil)-1,2-ditiokso-1,3,2,4-ditia-fosfetan: Bull. Soc. Chim. Belg. 87 (1978) 229-238] ili Davyevog reagensa [2,4-bis(metiltio)-1,3,2,4-ditia-difosfetan; Sulfur. Lett. 1983, 1, 167] . Ta se reakcija obično provodi u inertnom otapalu, kao alifatskom ili cikličkom eteru, na primjer dimetoksietanu) ili aromatskom ugljikovodiku koji može biti halogeniran (na primjer benzen, toluen ili klorbenzen) i pri povišenoj temperaturi, naročito pri temperaturi refluksa reakcijske smjese.
Po želji, kiseli spoj formule I može se pretvoriti u farmaceutski prihvatljivu sol s bazom, ili bazični spoj formule I može se pretvoriti u farmaceutski prihvatljivu sol s kiselinom.
Pretvorba kiselog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol može se izvršiti s prikladnom bazom na poznat način. Prikladne soli su one koje se odvode ne samo od anorganskih baza, na primjer natrijeve, kalijeve ili kalcijeve soli, već također i od organskih baza kao etilendiamina, monoetanolamina ili dietanolamina. Pretvorba bazičnog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol može se provesti obradom s prikladnom kiselinom na poznat način. Prikladne soli su one koje se odvode ne samo od anorganskih kiselina, na primjer hidrokloridi, hidrobromidi, fosfati ili sulfati, već također i od organskih kiselina, na primjer acetati, citrati, fumarati, tartarati, maleati, metansulfonati ili p-toluensulfonati.
Piroli formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli inhibiraju celularne procese, na primjer staničnu proliferaciju, i stoga se oni mogu upotrijebiti za liječenje ili suzbijanje upalnih bolesti kao artritisa, imunoloških bolesti, te pri presađivanju organa i u onkologiji.
Stanična linija epitelnog raka dojke, MDA-MB435 i stanična linija raka debelog crijeva, SW480, nabavljene su od ATCC (American Type Culture Collection) i rasle su u mediju za kulture koji preporuča ATCC. Za analizu učinka različitih spojeva na rast tih stanica, stanice su stavljene na ploče za kulture tkiva s 96 jamica pri koncentraciji od 1500 stanica/jamici ("ispitna ploča"). Dan nakon stavljanja stanica na ploču, spojevi za analizu su otopljeni u 100% DMSO (dimetil sulfoksidu) za pripravu zalihe otopine od 10 mM. Svaki spoj razrijeđen je s H20 na 1 mM i dodan po tri puta u jamice u prvom nizu na glavnoj ploči s 96 jamica, koja je sadržavala medij, tako da se dobije konačnu koncentraciju od 40 μM. Zatim su spojevi serijski razrijeđeni u mediju u "glavnoj ploči". Razrijeđeni spojevi preneseni su na ispitne ploče koje su sadržavale stanice. Nizu vehikl "kontrolnih stanica" dodan je DMSO. Konačna koncentracija DMSO u svakoj jamici bila je 0,1%. Pet dana nakon dodatka lijeka, ploča koja je sadržavala MDA-MB435 stanice analizirana je kako slijedi. Ploče koje su sadržavale stanice SW480 analizirane su na 7 dana nakon dodatka lijeka kako slijedi.
MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolijev bromid; tiazolil plavo) dodan je u svaku jamicu tako da su dobivene koncentraciju od 1 mg/ml. Zatim je ploča inkubirana 2,5 do 3 sata pri 37°C. Zatim je odstranjen medij koji je sadržavao MTT i u svaku jamicu dodano je 50 μl 100%-tnog etanola da se otopi formazan. Zatim je apsorbancija očitana pomoću automatiziranog čitača ploča (Bio-tek microplate reader). Vrijednosti IC50 izračunate su pomoću Reedove i Munishove jednadžbe, vidi Am. J. Hvgiene Vol. 27 str. 493-497, 1938.
Rezultati su prikazani dolje u tablici.
Tablica
Antiproliferativno djelovanje prema staničnoj liniji
[image] *Prosjek iz dva odvojena pokusa. ;Piroli formule I i njihove gore spomenute soli mogu se uporijebiti kao lijekovi, na primjer, u obliku farmaceutskih pripravaka, koji se mogu dati oralno, na primjer, u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula od tvrde ili meke želatine, otopina, emulzija ili suspenzija. Oni se također mogu dati rektalno, na primjer u obliku čepića, ili parenteralno, na primjer u obliku injekcijskih otopina. ;Za proizvodnju farmaceutskih pripravaka ovi spojevi mogu se formulirati s terapeutski inertnim, anorganskim ili organskim nosačima. Kao takovi nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule od tvrde želatine mogu se upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli. Prikladni nosači za kapsule od meke želatine su biljna ulja, voskovi, masti, polukruti ili tekući polioli. Međutim, ovisno o prirodi aktivne tvari, u slučaju kapsula od meke želatine, općenito nije potreban nikakav nosač. Prikladni nosači za proizvodnju otopina i sirupa su voda, polioli, saharoza, invertni šećer, i glukoza. Prikladni nosači za injekcijske otopine su voda, alkoholi, polioli, glicerin i biljna ulja, voskovi, masti i polutekući polioli. ;Farmaceutski pripravci također mogu sadržavati konzervanse, sredstva za pospješivanje otapanja, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emugatore, zasladivače, bojila, sredstva za korekciju okusa, soli za mijenjanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za prevlačenje ili antioksidante. Oni također mogu sadržavati i druge terapeutski dragocjene tvari. ;Kako je gore spomenuto, piroli formule I i njihove gore spomenute soli mogu se upotrijebiti za liječenje ili suzbijanje onkoloških, upalnih, imunoloških, bronhopulmonalnih i kardiovaskularnih poremećaja. Doziranje može varirati u širokim granicama i podešava se naravno prema pojedinačnim potrebama u svakom pojedinom slučaju. Općenito, u slučaju oralnog davanja odraslim ljudima, trebala bi se primijeniti dnevna doza od pribl. 5 mg do 5000 mg, iako se gornju granicu može prekoračiti ako se čini uputnim. Dnevna doza se može dati u jednostrukoj dozi ili podijeljena na više manjih doza. ;Slijedeći primjeri ilustriraju predloženi izum. ;Primjer 1 ;1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitril ;1-metil-1H-indol-6-karbonitril (1,0 g, 6,4 mmolova), poznati spoj, otopi se u etil eteru (Et2O, 25 ml), ohladi se na ledenoj kupelji i pomiješa s oksalil kloridom (0,95 ml, 10,9 mmolova, 1,7 ekv.). Kad se odstrani ledenu kupelj, brzo se istaloži žuta kruta tvar. Tu smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, krutu tvar se skupi, ispere s etil eterom i suši 30 minuta u vakuumu. Dobije se 1,53 g (96%) (6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida. Taj materijal (1,53 g, 6,2 mmola) suspendira se s 2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidrokloridom (1,66 g, 6,2 mmola, 1 ekv.) u CH2C12 (100 ml) i ohladi se na ledenoj kupelji. Smjesu se pomiješa s Et3N (3,5 ml, 24,8 mmola, 4 ekv.), miješa se 30 minuta pri 0°C, i zatim još 3 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim razrijedi sa CH2C12 (150 ml), ispare s vodom (50 ml) i zatim 0,5N HC1 (50 ml). Organske frakcije se osuše preko MgS04, filtriraju i ispare. Dobije se tamno ulje. Ostatak se preuzme u toluen (30 ml), ohladi na ledenoj kupelji, zatim se pomiješa s pTsOH (1,3 g, 6,8 mmolova, 1,1 ekv.), zatim se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi. Istaloženu crvenu krutu tvar se skupi, ispere s malim volumenom toluena, heksana, vode, zatim se podijeli između 500 ml CH2C12 i 75 ml zasićene otopine NaHCO3. Organski sloj se osuši preko MgS04, filtrira i ispari. Dobije se 2 g crvene krute tvari. Krutu tvar se ispere s hladnim CH2C12, prekristalizira iz aceton/heksana i dobije se 938 mg 1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitrila. ;Primjer 2 ;1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2, 5-di-hidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-5-karbonitril ;1-metil-1H-indol-5-karbonitril, poznati spoj, (0,4 g, 2,55 mmola) otopi se u etil eteru (25 ml), ohladi se na ledenoj kupelji i pomiješa se s oksalil kloridom (0,35 ml, 4,0 mmola, 1,6 ekv.). Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, zatim se otapalo odstrani isparavanjem i ponovno se ispari iz CH2C12. Taj ostatak suspendira se s 2-(l-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidrokloridom (0,68 g, 2,55 mmola, 1 ekv.) u CH2C12(50 ml) i ohladi na ledenoj kupelji. Smjesu se pomiješa s trietilaminom Et3N (1,4 ml, 10 mmolova, 4 ekv.), miješa se 30 minuta pri 0°C, i zatim još 3 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim razrijedi sa CH2C12 (100 ml), ispere s vodom (25 ml) i zatim s 0,5N HC1 (25 ml). Organske frakcije se osuše preko MgS04, filtriraju i ispare. Dobije se tamno ulje. Ostatak se preuzme u toluen (50 ml), ohladi na ledenoj kupelji, zatim se pomiješa s pTsOH 0,53 g, 2,8 mmolova, 1,1 ekv, zatim se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Toluen se ispari i ostatak se otopi u CH2C12 (100 ml), zatim se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (30 ml), vodom (30 ml) i sa zas. otopinom NaCl (30 ml). Organski sloj se osuši preko MgS04, filtrira i ispari. Očisti se vakumskom kromatografijom na koloni [10% etil acetata (EtOAc) u heksanu]. Proizvod se dalje ispire s hladnim CH2C12. Dobije se 0,43 l-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-lH-pirol-3-il]-1H-indol-5-karbonitrila. ;Primjer 3 ;Octena kiselina-1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-il-metil ester ;a) Octena kiselina-1-metil-1H-indol-6-il-metil ester ;NaH (8,2 mM) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 ml) ohladi se na 0°C, zatim se pomiješa s otopinom poznatog 1H-indol-6-metanola (1 g, 6,8 mM) u DMF-u (8 ml). Miješa se 1 sat pri 0°C, doda se metil jodid (MeJ, 51 ml, 8,2 mM) otopljen u DMF-u (2 ml) i smjesu se miješa preko noći pri 0°C. Zatim se prelije na led/vodu (250 ml) i ekstrahira s EtOAc (50 ml x 3). Organsku frakciju se osuši preko MgS04, filtrira, ispari i očisti vakuumskom kromatografijom. Dobije se 1-metil-H-indol-6-metanol (0,82 g, 85%). Taj proizvod, 1-metil-H-indol-6-metanol, (1 g, 6,2 mM) otopi se u mješavini piridina (5 ml) i anhidrida octene kiselina (Ac2O, 5 ml) i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari, a ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom. Dobije se 1,09 g octena kiselina-1-metil-H-indol-6-il-metil estera. ;b) Octena kiselina-1-metil-H-indol-6-il-metil ester (1,09 g, 5,7 mM) otopi se u Et2O (30 ml), ohladi se na 0°C i pomiješa s oksalil kloridom (0,87 ml, 10 mM) . Smjesu se pusti miješati preko noći, pri čemu se zagrije na sobnu temperaturu. Žuti talog se skupi, ispere s Et2O i osuši. Dobije se 1,5 g adukta glioksalilnog klorida i octena kiselina-1-metil-H-indol-6-il-metil estera. Adukt Glioksalil kloridni adukt (1,5 g, 5 mM) i 2-(1-metil-1H-indol-3-il)-etanimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorid (1,3 g, 5 mM) se pomiješaju sa CH2C12 (30 ml), ohlade na 0°C i pomiješaju s Et3N (2,84 ml, 20 mM). Pusti se preko noći zagrijati na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se razrijedi sa CH2Cl2 ekstrahira se s vodom (50 ml), i 0,5 M HC1 (50 ml). Organski sloj se osuši preko MgSO4, filtrira i ispari. Dobije se crvenu krutu tvar. Taj materijal se pomiješa s toluolom (70 ml) , doda se para-toluen-sulfonsku kiselinu (pTsOH, 1 g, 5,5 mM) , i zatim se miješa tri sata. Neotopljen materijal se odfiltrira, ispere s toluenom, zatim se otopi u CH2C12 (250 ml) i ekstrahira se s NaHCO3 (2 x 200 ml) . Organski sloj se osuši preko MgSO4, filtrira i ispari. Dobije se crveni ostatak. Taj se ostatak dalje čisti ispiranjem s EtOAc i hladnim acetonom i dobije se octena kiselina-1-metil-3-[4-(l-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-il-metil ester; talište 271°C. ;Primjer 4 ;Slijedeći spojevi proizvedeni su na isti način kao i primjer 3b. ;a) 1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina-metil ester, talište 245°C, iz 1-metil-1H-indol-6-karboksilna kiselina-metil estera. ;b) 1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karboksaldehid, talište 241°C, iz 1-metil-1H-indol-6-karboksaldehida. ;c) 3-(6-metoksimetil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 216-17°C, iz 6-metoksimetil-1-metil-1H-indola. ;6-metoksimetil-1-metil-1H-indola pripravljen je sukladno slijedećem postupku: ;Otopinu poznatog 1H-indol-6-metanola (0,5 g, 3,4 mM) u DMF-u (30 ml) pomiješa se s NaH (8,16 mM) pri 0°C. Miješa se 1 sat i zatim se smjesu pomiješa s otopinom MeJ (0,5 ml, 8,1 mM) u DMF-u (2 ml). Smjesu se pusti preko noći zagrijati na sobnu temperaturu, zatim se prelije u vodu (150 ml) i ekstrahira se sa CH2C12 (50 ml x 3). Organski sloj se osuši preko MgSO4, filtrira i ispari. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom dobije se 0,28 g 6-metoksimetil-1-metil-H-indola. ;Primjer 5 ;3-(6-hidroksimetil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion ;Octena kiselina-1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-il-metil ester (0,87 g, 2 mM) pomiješa se s otopinom Et3N/H2O/metanol (MeOH) (5:4:1) i grije se pri pribl. 50°C dok TLC pokaže nestanak polaznog materijala. Nakon isparavanja otapala ostatak se otopi u CH2C12 (150 ml) i ekstrahira se s vodom (50 ml), 0,05 M HC1 (50 ml) i sa zasićenom otopinomNaHCO3 (50 ml). Organski sloj se osuši preko MgSO4, filtrira i ispari. Kristalizacijom iz EtOAc dobije se 0,35 g 3-(6-hidroksimetil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona; talište 245-246°C. ;Primjer 6 ;1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbksilna kiselina-amid. ;Mješavinu od 0,7 g (1,84 mmola) 1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitrila (2,4 g, 15,6 mmolova), natrijevog perborat-tetrahidrata u 15 ml vode i 250 ml metanola grije se 2 dana pri 50°C u argonu. Nakon uklanjanja glavnine otapala pod vakuumom, ostatak se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se ispere s otopinom soli, osuši preko MgS04 i zgusne. Dobije se 0,6 g crvenog krutog materijala koji se refluktira u etil acetatu. Suspenziju se odloži u frizer i crvenu krutu tvar se skupi filtracijom. Dobije se 154,3 mg (21%) čistog 1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina-amida; talište 176-182°C (rasp.). ;Primjer 7 ;1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina-etil ester ;a) 1-metil-6-cijanoindola (3,12 g, 21,9 mmolova) grije se pod refluksom u 180 ml etanol/vode (8:1) koja sadrži 15 g kalijevog hidroksida. Dobije se 3,0 g 1-metil-1H-indol-6-karboksilne kiseline kao bijele krute tvari. ;b) Otopinu od 1,05 g (6,0 mmolova) 1-metil-1H-indol-6-karboksilne kiseline u 15 ml metilen klorida doda se uz miješanje k otopini od 1,905 g (10 mmolova) l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid-hidroklorida, 1,20 g (10 mmolova) 4-dimetilaminopiridina u 20 ml metilen klorida pri sobnoj temperaturi. Doda se etanol i reakcijsku smjesu miješa se 15 sati. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom, organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl i osuši se na bezvodnom magnezijevom sulfatu. Kromatografskim čišćenjem ovog materijala dobije se 1,08 g (89%) 1-metil-1H-indol-6-karboksilna kiselina-etil estera kao blijedo žutog ulja. ;c) 1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina-etil ester, talište 215-216°C, pripravljen je iz 1-metil-1H-indol-6-karboksilna kiselina-etil estera primjenom istog postupka koji je opisan u primjeru 3b. ;Primjer 8 ;3-[1-(2-propil)-6-metoksimetil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2, 5-dion ;a) 10 g (55,2 mmolova) 4-metil-3-nitro-benzojeve kiseline, 16,8 ml (126,96 mmolova) N,N-dimetilformamid-dimetilacetata u bezvodnom N-N-dimetil formamidu (50 ml) grije se 17 sati u argonu pri 140°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i ispari do tamnog ostatka koji se otopi u 70 ml vrućeg etanola, drži se 3 sata pri 25°C i preko noći pri 4°C. Kristalinični proizvod se odfiltrira i kristali se isperu s ledeno hladnim metanolom i zatim s heksanom. Osuše se u visokom vakuumu i dobije se 10,6 g (76,9%) 4-(2-dimetilamino-vinil)-3-nitrobenzojeva kiselina-metil ester. ;b) Otopinu od 4-(2-dimetilamino-vinil)-3-nitrobenzojeva kiselina-metil estera (10,4 g, 41,5 mmolova) u 160 ml metanola miješa se u argonu i kap po kap doda se 12,9 ml (101,92 mmola) klortrimetilsilana. Dobivenu blago crvenu otopinu se refluktira 18 sati dok TLC u heksan/etil acetatu (65:35) pokaže da je reakcija gotova. Reakcijsku smjesu se ispari do uljastog ostatka koji se ponovno otopi u 100 ml etil acetata, ekstrahira sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbpnata i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata i ispari do ulja. Kristalizacijom iz 30 ml bezvodnog etera dobije se 10,8 g 4-karbometoksi-2-nitrofenil-acetaldehid-dimetil-acetala. ;c) 4-karbometoksi-2-nitrofenil-acetaldehid-dimetilacetala (8,75 g, 41,43 mmola) reducira se 2,5 sata u vodiku (50 psi, 0,45 g 10%-tnog Pd/C) u 170 ml metanola. Otopinu se profiltrira kroz celit i ispari do ulja. Kristalizacijom iz etera i heksana dobije se 6,16 g 2-amino-4-karbometoksi-fenil-acetaldehid-dimetilacetala. ;d) Otopinu od 5,9 g (24,66 mmolova) 2-amino-4-karbo-metoksi-fenil-acetaldehid-dimetilacetala u 160 ml octene kiseline miješa se sa 4,8 ml (65,12 mmolova) acetona i benzvodnim natrijevim sulfatom (46,24 g, 325,6 mmolova) 10 minuta u argonu. Natrijev triacetoksiborhidrid (20,7 g, 97,68 mmolova) doda se tijekom 2 minute i reakcijsku smjesu miješa se 20 minuta pri 25°C. Reakcijsku smjesu se polako prelije u 490 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata. Zgušnjavanjem profiltrirane otopine dobije se uljasti ostatak (6 g) koji se očisti vakuumskom kromatografijom (75% etilacetat/heksan). Dobije se 3,8 g 4-karbometoksi-fenil-2-(N-2-propilamino)-fenilacetaldehid-dimetilacetala. ;e) 4-karbometoksi-fenil-2-(N-2-propilamino)-fenilacet-aldehid-dimetilacetal (3,7 g, 13,15 mmolova) refluktira se 1 sat sa 100 ml 1N solne kiseline u metanolu. Otopinu se zgusne i ostatak se otopi u 50 ml etil acetata, ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata i ispari. Dobije se 2,78 g 6-karbometoksi-l-(2-propil)-indola. ;f) Otopinu od 0,250 g (1,15 mmola) 6-karbometoksi-l-(2-propil)-indola u 2 ml bezvodnog tetrahidrofurana doda se kap po kap uz miješanje u kašu od litij-aluminijevog hidrida (52,4 mg, 1,38 mmola) u 7 ml bezvodnog tetrahidrofurana u argonu pri 0°C i zatim se miješa 45 minuta pri 25°C. Otopinu se ohladi na 0°C i kap po kap doda se 0,340 ml metanola, zatim 0,58 ml 1N otopine natrijevog hidroksida. Kašu se miješa 15 minuta pri 25°C. Bijeli talog se odfiltrira kroz celit i otopinu se zgusne. Ostatak se suspendira u 20 ml etil acetata i 20 ml vode. Slojevi se odvoje, vodeni sloj se ponovno ekstrahira s etil acetatom i obadva sloja u etil acetatu se sjedine i osuše preko magnezijevog sulfata. Zgušnjavanjem se dobije 6-hidroksi-metil-1-(2-propil)-indol kao ulje (214 mg). ;g) Otopinu 6-hidroksimetil-l-(2-propil)-indola (0,214 g, 1,13 mmola) u 2 ml bezvodnog N,N-dimetilformamida doda se kap po kap u kašu od 95%-tnog NaH (35,2 mg, 1,36 mmola) u 6 ml bezvodnog N,N-dimetilformamida pri 0°C u argonu i reakcijsku smjesu miješa se 1 sat pri 0°C i zatim se doda metil jodid (84,7 ml, 1,356 mmola). Zatim se reakcijsku smjesu miješa 17 sati pri 20°C u argonu. Prelije se u led-vodu (50 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Slojevi u etil acetatu se osuše preko bezvodnog magnezijevog sulfata i ispare. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom s etil acetat(2-5%)/heksanom dobije se 107 mg 6-metoksimetil-l-(2-propil)-indola. ;h) 6-metoksimetil-l-(2-propil)-indol reagira s oksalil kloridom i zatim s 2-(l-metil-lH-indol-3-il)-etanimidna kiselina-izopropil ester-hidrokloridom kako je opisano u primjeru 3b. Dobije se 3-[1-(2-propil)-6-metoksimetil-lH-indol-3-il]-4-(l-metil-lH-indol-3-il)-pirol-2,5-dion. ;Primjer 9 ;Formulacija za tablete ;[image] *Spoj A predstavlja spoj izuma.
Proizvodni postupak:
1. Tvari navedene pod 1, 2 i 3 miješaju se u prikladnoj mješalici 15 minuta.
2. Praškasta smjesa iz stupnja 1 granulira se s 20%-tnom otopinom Povidona K30 (tvar 4).
3. Granulat iz stupnja 2 suši se pri 50°C.
4. Granulat iz stupnja 3 propusti se kroz odgovarajući mlin.
5. K smljevenom granulatu iz stupnja 4 doda se tvar 4 i miješa se 3 minute.
6. Granulat iz stupnja 5 preša se na prikladnoj preši.
Primjer 10
Formulacija za kapsule
[image]
Proizvodni postupak:
1. Tvari navedene pod 1, 2 i 3 miješaju se 15 minuta u prikladnoj mješalici.
2. Dodaju se tvari navedene pod 4 i 5 i miješa se 3 minute.
3. Punjenje odgovarajućih kapsula.
Primjer 11
Priprava injekcijske otopine/emulzije
[image]
1 Otapanje tvari 1 i 2.
2. Tvari 3, 4 i 5 dodaju se k 6 i miješa se dok se dobije disperziju, zatim se homogenizira.
3. Otopinu iz stupnja 1 doda se k mješavini iz stupnja 2 i homogenizira dok disperzija postane prozirna.
4. Filtrira se kroz sterilni filter 0,2 um i puni u ampule.
Primjer 12
Priprava injekcijske otopine/emulzije
[image]
1. Otapanje tvari 1 i 2.
2. Tvari 3, 4 i 5 dodaju se k 6 i miješa se dok se dobije disperziju, zatim se homogenizira.
3. Otopinu iz stupnja 1 doda se mješavini iz stupnja 2 i homogenizira dok disperzija postane prozirna.
4. Filtrira se kroz sterilni filter 0,2 um i puni u ampule.
Claims (26)
1. Spoj formule
[image]
naznačen time, da R1 i R1′ neovisno predstavljaju alkil, aril, alkenil ili alkinil;
R2 i R2′ neovisno predstavljaju vodik ili alkil;
svaki od R4, R5, R6 i R7 neovisno predstavlja CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CHO, CH2NR11R12, CON(R13)2, vodik, halogen, cijano, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, haloalkil, nitro, amino, acilamino, aralkiloksi, monoalkilamino, dialkilamino, alkiltio, alkilsulfinil ili alkilsulfonil, pod uvjetom da najmanje jedan od od R4, R5, R6 i R7 predstavlja cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO ili CON(R13)2;
R8 je alkil, aralkil ili aril;
R9 je alkil, aralkil ili aril;
R10 je vodik, alkil, aralkil ili aril;
R11 i R12 neovisno predstavljaju vodik, alkil, aril, aralkil ili acil;
R13 je vodik, alkil, aril ili aralkil; i jedan od X i Y predstavlja O, a drugi predstavlja O, S, (H,OH) ili (H,H); kao i njihovi farmaceutski prihvatljivi prolijekovi ili farmaceutski prihvatljive soli kiselih spojeva formule I s bazama ili bazičnih spojeva formule I s kiselinama.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 predstavlja alkil.
3 Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R1′ predstavlja metil.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R2 predstavlja vodik.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1′ predstavlja alkil, a R2′ je vodik.
5. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da R1′ predstavlja metil.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da jedan od R4, R5, R6 i R7 predstavlja cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO, CON(RI3)2, a ostali su^vodik.
7. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da R6 predstavlja cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO ili CON(RI3)2, a R4, R5 i R7 su vodik.
8. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da R8 predstavlja alkil, R9 je alkil, R10 je vodik ili alkil, a R11, R12 i R13 su vodik.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da R6 predstavlja cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9 ili CH2OR10; ili CON(R13)2.
10. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da R8 predstavlja alkil, R9 je alkil, R10 je vodik ili alkil i R13 je vodik.
11. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time, da R8 predstavlja metil, R9 je metil, a R10 je vodik ili metil.
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 predstavlja alkil, R2 je vodik, R1′ je alkil, R2′ je vodik, R4 R5 i R7 su vodik, a R6 je cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO, CON(R13)2.
13. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time, da R8 predstavlja alkil, R9 je alkil, R10 je vodik ili alkil, a R11, R12 i R13 su vodik.
14. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, da R8 i R9 predstavljaju metil, a R10 je vodik ili metil.
15. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitril.
16. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-5-karbonitril.
17. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je octena kiselina-1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5 diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-il-metil ester.
18. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karboksaldehid.
19. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-metoksimetil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
20. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-hidroksimetil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
21. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karboksilna kiselina-amid.
22. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži spoj formule I ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolijek ili farmaceutski prihvatljivu soli kiselog spoja formule I s bazom ili bazičnog spoja formule I s kiselinon prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 22 i inertan nosač.
23. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 23, naznačen time, da R1 i R1′ neovisno predstavljaju alkil, a R2 i R2′ su vodik.
24. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 24, naznačen time, da R4, R5, i R7 predstavljaju vodik, a R6 predstavlja cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO ili CON(RI3)2.
25. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 22, naznačena time, da se on koristi za inhibiciju stanične proliferacije ili za pripravljanje odgovarajućih lijekova.
26. Izum, naznačen time, da je u skladu s gore opisanim.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2207996P | 1996-07-29 | 1996-07-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970414A2 true HRP970414A2 (en) | 1998-06-30 |
Family
ID=21807711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/022,079A HRP970414A2 (en) | 1996-07-29 | 1997-07-25 | Substituted pyrroles |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5856517A (hr) |
| EP (1) | EP0915872B1 (hr) |
| JP (1) | JP2000516589A (hr) |
| KR (1) | KR20000029637A (hr) |
| CN (2) | CN1151149C (hr) |
| AR (1) | AR008267A1 (hr) |
| AT (1) | ATE240318T1 (hr) |
| AU (1) | AU739742B2 (hr) |
| BR (1) | BR9711605A (hr) |
| CA (1) | CA2262092A1 (hr) |
| CO (1) | CO4900055A1 (hr) |
| CY (1) | CY2483B1 (hr) |
| DE (1) | DE69722003T2 (hr) |
| DK (1) | DK0915872T3 (hr) |
| ES (1) | ES2198001T3 (hr) |
| HR (1) | HRP970414A2 (hr) |
| MA (1) | MA24287A1 (hr) |
| PE (1) | PE91698A1 (hr) |
| PT (1) | PT915872E (hr) |
| SA (1) | SA97180473A (hr) |
| TR (1) | TR199900157T2 (hr) |
| WO (1) | WO1998004552A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA976492B (hr) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1064279E (pt) * | 1998-03-17 | 2003-10-31 | Hoffmann La Roche | Bisindolilmaleimidas substituidas para a inibicao da proliferacao celular |
| EP1242420A2 (en) | 1999-12-16 | 2002-09-25 | Eli Lilly And Company | Agents and methods for the treatment of proliferative diseases |
| ATE267194T1 (de) * | 1999-12-16 | 2004-06-15 | Lilly Co Eli | Medikamente geeignet zur behandlung von proliferativen erkrankungen |
| US6743785B2 (en) * | 1999-12-16 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Agents and methods for the treatment of proliferative diseases |
| US6313143B1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US6281356B1 (en) | 1999-12-22 | 2001-08-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| TW201041580A (en) | 2001-09-27 | 2010-12-01 | Alcon Inc | Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma |
| US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
| TWI280128B (en) * | 2002-05-22 | 2007-05-01 | Smithkline Beecham Corp | 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine) |
| US7012100B1 (en) | 2002-06-04 | 2006-03-14 | Avolix Pharmaceuticals, Inc. | Cell migration inhibiting compositions and methods and compositions for treating cancer |
| CN101941970B (zh) | 2005-02-09 | 2013-08-21 | 艾科优公司 | 用于治疗癌症的meleimide衍生物、药物组合物以及方法 |
| US8193236B2 (en) * | 2006-12-19 | 2012-06-05 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives processes for their production and pharmaceutical compositions |
| US8304425B2 (en) | 2007-06-22 | 2012-11-06 | Arqule, Inc. | Pyrrolidinone, pyrrolidine-2,5-dione, pyrrolidine and thiosuccinimide derivatives, compositions and methods for treatment of cancer |
| CN101801969B (zh) | 2007-06-22 | 2014-10-29 | 艾科尔公司 | 治疗癌症的吲哚基吡咯烷 |
| EP2173724B1 (en) | 2007-06-22 | 2012-12-05 | ArQule, Inc. | Quinazolinone compounds and methods of use thereof |
| JP2009035537A (ja) * | 2007-07-10 | 2009-02-19 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | Ｎ−置換アニリン誘導体及び１−置換インドール誘導体の製造方法 |
| FR2927075A1 (fr) * | 2008-02-04 | 2009-08-07 | Centre Nat Rech Scient | Molecules comprenant un squelette bis-(heteroaryl)maleimide, et leur utilisation dans l'inhibition d'enzymes |
| GB201111427D0 (en) * | 2011-07-05 | 2011-08-17 | Amakem Nv | Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors |
| CA2939219C (en) | 2014-02-11 | 2023-02-28 | Mitokinin Llc | Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease |
| JP2017524739A (ja) | 2014-07-17 | 2017-08-31 | アンセルムＩｎｓｅｒｍ | 神経筋接合部関連疾患の処置方法 |
| WO2016207366A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| EP3641545A4 (en) * | 2017-06-21 | 2021-02-24 | Mitokinin, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS USING THEM FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE AND MITOCHONDRIAL DISEASE |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| PT93947B (pt) * | 1989-05-05 | 1996-11-29 | Goedecke Ag | Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4005969A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| JPH0539289A (ja) * | 1991-02-15 | 1993-02-19 | Masahiro Irie | 無水マレイン酸誘導体およびその製造方法 |
| AU3761393A (en) * | 1992-03-20 | 1993-10-21 | Wellcome Foundation Limited, The | Indole derivatives with antiviral activity |
| DE4217964A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
-
1997
- 1997-07-15 PE PE1997000630A patent/PE91698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-19 AU AU37690/97A patent/AU739742B2/en not_active Ceased
- 1997-07-19 DK DK97934498T patent/DK0915872T3/da active
- 1997-07-19 CA CA002262092A patent/CA2262092A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-19 JP JP10508453A patent/JP2000516589A/ja not_active Ceased
- 1997-07-19 CN CNB971967768A patent/CN1151149C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-19 DE DE69722003T patent/DE69722003T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-19 CN CNA031275400A patent/CN1495182A/zh active Pending
- 1997-07-19 WO PCT/EP1997/003889 patent/WO1998004552A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-19 BR BR9711605A patent/BR9711605A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-19 KR KR1019997000706A patent/KR20000029637A/ko active IP Right Grant
- 1997-07-19 PT PT97934498T patent/PT915872E/pt unknown
- 1997-07-19 EP EP97934498A patent/EP0915872B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 AT AT97934498T patent/ATE240318T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 TR TR1999/00157T patent/TR199900157T2/xx unknown
- 1997-07-19 ES ES97934498T patent/ES2198001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 AR ARP970103309A patent/AR008267A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-22 ZA ZA9706492A patent/ZA976492B/xx unknown
- 1997-07-24 US US08/899,852 patent/US5856517A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 CO CO97042581A patent/CO4900055A1/es unknown
- 1997-07-25 HR HR60/022,079A patent/HRP970414A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-07-29 MA MA24744A patent/MA24287A1/fr unknown
- 1997-10-06 SA SA97180473A patent/SA97180473A/ar unknown
-
1998
- 1998-10-05 US US09/166,766 patent/US6030994A/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-15 CY CY0400081A patent/CY2483B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0915872A1 (en) | 1999-05-19 |
| EP0915872B1 (en) | 2003-05-14 |
| DK0915872T3 (da) | 2003-09-08 |
| CN1151149C (zh) | 2004-05-26 |
| SA97180473A (ar) | 2005-12-03 |
| CN1226247A (zh) | 1999-08-18 |
| ATE240318T1 (de) | 2003-05-15 |
| WO1998004552A1 (en) | 1998-02-05 |
| DE69722003T2 (de) | 2004-04-01 |
| CA2262092A1 (en) | 1998-02-05 |
| CO4900055A1 (es) | 2000-03-27 |
| AU739742B2 (en) | 2001-10-18 |
| ES2198001T3 (es) | 2004-01-16 |
| AU3769097A (en) | 1998-02-20 |
| BR9711605A (pt) | 1999-08-24 |
| JP2000516589A (ja) | 2000-12-12 |
| AR008267A1 (es) | 1999-12-29 |
| US5856517A (en) | 1999-01-05 |
| CY2483B1 (en) | 2005-06-03 |
| PE91698A1 (es) | 1998-12-24 |
| TR199900157T2 (xx) | 1999-04-21 |
| CN1495182A (zh) | 2004-05-12 |
| US6030994A (en) | 2000-02-29 |
| ZA976492B (en) | 1998-01-29 |
| MA24287A1 (fr) | 1998-04-01 |
| KR20000029637A (ko) | 2000-05-25 |
| DE69722003D1 (de) | 2003-06-18 |
| PT915872E (pt) | 2003-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP970414A2 (en) | Substituted pyrroles | |
| HRP970415A2 (en) | Substituted pyrroles | |
| CA2968404A1 (en) | Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof | |
| HRP980572A2 (en) | D-proline derivatives | |
| EP2665706B1 (en) | Novel 4-amino-n-hydroxy-benzamides as hdac inhibitors for the treatment of cancer | |
| Anderson et al. | Synthesis and antileukemic activity of 5-substituted 2, 3-dihydro-6, 7-bis (hydroxymethyl)-1H-pyrrolizine diesters | |
| BR112021013557A2 (pt) | Amidas de pirrolidina substituídas iii | |
| AU2015296210B2 (en) | Indolizine derivatives which are applicable to neurodegenerative diseases | |
| CA3105506A1 (en) | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms | |
| ES2203111T3 (es) | Maleimidas bisindol sustituidas para la inhibicion de proloferacion celular. | |
| JPH01265100A (ja) | ２―置換アデノシン誘導体 | |
| HRP970417A2 (en) | Substituted pyrroles | |
| DE102008030207A1 (de) | Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung | |
| HRP20020536A2 (en) | Substituted pyrroles | |
| HU195517B (en) | Process for production of antracycline-glycosides | |
| MXPA99000961A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| CN112851671B (zh) | 一种4-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| MXPA99001027A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| JP2989865B2 (ja) | ピロロキノリン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| MXPA99001026A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| MXPA00008923A (en) | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |