ES2203111T3 - Maleimidas bisindol sustituidas para la inhibicion de proloferacion celular. - Google Patents
Maleimidas bisindol sustituidas para la inhibicion de proloferacion celular.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R1 es hidrógeno y R2 es metilo o R1 es metilo y R2 es hidrógeno o R1 es hidroximetilo y R2 es metilo así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Maleimidas bisindol sustituidas para la
inhibición de proliferación celular.
La presente invención se refiere a pirroles
sustituidos de fórmula:
en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
metilo
o
R^{1} es metilo y R^{2} es hidrógeno o
R^{1} es hidroximetilo y R^{2} es metilo
así como a sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Los compuestos de fórmula I poseen actividad
antiproliferativa; específicamente inhiben la división celular en la
fase G2/M del ciclo celular y se denominan en general como
inhibidores de "fase G2/M del ciclo celular".
Los compuestos de fórmula I están protegidos por
la fórmula I de U.S.P. 5,057,614, sin que estén descubiertos
específicamente como un grupo o individualmente. Adicionalmente, la
actividad mencionada anteriormente de los compuestos de la presente
invención no ha sido descubierta en ningún lugar ni evidenciada como
obvia en U.S.P. 5,057,614, y por consiguiente es sorprendente.
La Fórmula I anterior comprende los siguientes
dos compuestos:
\newpage
Los compuestos de Fórmula I, así como las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, se preparan
mediante reacciones representadas en los siguientes Esquemas. La
síntesis de cada uno de estos compuestos se describe asimismo en los
Ejemplos 1-3.
El compuesto I-1 puede prepararse
haciendo reaccionar cloruro de
(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-oxo-acetilo
(3) con ácido
[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-3-il]-3-etanimidíco
1-metil-etiléster hidrocloruro (7) y
tratando el producto de reacción con una base.
El compuesto I-3 puede prepararse
haciendo reaccionar cloruro de
(1-metoximetil-1H-indol-3-il)-oxo-acetilo
(10) con ácido
(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-3-etanimídico
1-metiletiléster hidrocloruro (15) y tratando el
producto de reacción con un ácido.
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
La actividad antiproliferativa de los compuestos
de la invención se demuestra a continuación. Estos efectos indican
que los compuestos son útiles en el tratamiento del cáncer, en
particular de los tumores sólidos.
La línea de carcinoma de mama epitelial negativa
para receptor de estrógenos
(MDA-MB-435) se adquirió a la
American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD), y se
hizo crecer en el medio recomendado por la ATCC. Para el análisis
del efecto de los compuestos ensayados sobre el crecimiento de
dichas células, las células se plaquearon a 2000 células por pocillo
en una placa de cultivo de 96 pocillos ("placa de ensayo"), y
se incubaron durante toda la noche a 37ºC con CO_{2} 5%. Al día
siguiente, los compuestos ensayados se disolvieron en
dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% para rendir una solución madre de 10
mM. Cada compuesto se diluyó con agua destilada estéril hasta 1 mM y
seguidamente se añadió a pocillos por triplicado de una "placa
maestra" de 96 pocillos que contenía medio en una cantidad
suficiente para rendir una concentración final de 40 \muM. Los
compuestos se diluyeron en serie en medio en la "placa
maestra". Se transfirió un volumen final de la cuarta parte de
los compuestos diluidos a "placas de ensayo" por duplicado. Se
añadió DMSO a una fila de "células control" de modo que la
concentración final de DMSO en cada pocillo era del 0,1%. Las
"placas de ensayo" se devolvieron al incubador y 3 días después
de la adición del compuesto de ensayo se ensayó una "placa de
ensayo" tal y como se describe a continuación. De modo similar, 5
días tras la adición del compuesto de ensayo, la segunda "placa de
ensayo" también se analizó tal y como se describe a
continuación.
Se añadió bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio
(azul de tiazolilo; MTT) a cada pocillo para rendir una
concentración final de 1 mg/ml. La placa se incubó seguidamente a
37ºC durante 3 horas. El medio conteniendo MTT se eliminó y se
añadieron 50 \mul de etanol al 100% a cada pocillo para disolver
el metabolito de formarán resultante. Para asegurar una disolución
completa, las placas se agitaron durante 15 min a temperatura
ambiente. Las absorbencias se leyeron en un lector de placas de
microtitulación (Molecular Dynamics) a una longitud de onda de 570
nm con una referencia de 650 nm. Se calculó la inhibición porcentual
sustrayendo el blanco de todos los pocillos, y seguidamente
sustrayendo la división de la absorbancia promedio de cada
triplicado de ensayo por el promedio de los controles de 1,00. Se
determinaron las concentraciones inhibidoras (CI_{50} y CI_{90})
mediante regresión lineal a partir de una representación gráfica del
logaritmo de la concentración respecto a la inhibición
porcentual.
Se obtuvieron asimismo la línea de adenocarcinoma
de colon SW480 y la línea de carcinoma de colon
HCT-116 de la ATCC y se ensayaron de acuerdo con el
mismo protocolo proporcionado anteriormente con las siguientes
modificaciones. La línea celular SW480 se plaqueó a 1000 células por
pocillo y se analizó 6 días tras la adición del compuesto de ensayo.
La línea HCT-116 se plaqueó a 750 células por
pocillo y se analizó a los 4 días tras la adición del compuesto de
ensayo. Para el análisis por MTT, las placas se centrifugaron a 1000
rpm durante 5 minutos antes de la aspiración del medio conteniendo
MTT, y se utilizaron 100 \mul de etanol al 100% para disolver el
formazano.
Los resultados de los tests in vitro
mencionados se describen en las Tablas I-III a
continuación:
| Compuesto | CI_{50} (\muM) |
| Compuesto I-1 | 0,03* |
| Compuesto I-3 | 0,05* |
| *Un promedio de al menos tres experimentos separados |
| Compuesto | CI_{50} (\muM) |
| Compuesto I-1 | 0,17* |
| Compuesto I-3 | 0,23* |
| *Un promedio de al menos tres experimentos separados |
| Compuesto | CI_{50} (\muM) |
| Compuesto I-1 | 0,20* |
| Compuesto I-3 | 0,22* |
| *Un promedio de al menos tres experimentos separados |
Para el análisis del efecto de los compuestos
sobre la progresión del ciclo celular, se plaquearon células
MDA-MB-435(ATCC; Rockville,
MD) a 1 x 10^{6} células / 10 ml por placa de 10 cm en el
siguiente medio de crecimiento: RPMI 1640 + suero bovino fetal
inactivado por calor al 10%, L-glutamina 2 mM y 50
U/ml de pen-strep (todos de GIBCO/BRL, Gaithersburg,
MD). Las células se incubaron durante toda la noche a 37ºC con
CO_{2} 5%. Al día siguiente, se añadieron a las placas
individuales 10 \mul de cada uno de los compuestos a ensayar, en
una solución de DMSO al 100%, para obtener una concentración final
de solución madre de 1/1000x. Adicionalmente, se añadieron a una
placa control 10 \mul de DMSO 100%. La concentración final de DMSO
en todas las placas, incluyendo la control, era de 0,1%. Las placas
se devolvieron al incubador.
A continuación, en determinados momentos
temporales, el medio de cada placa se trasvasó a un tubo de
centrífuga de 50 ml. La capa celular que permaneció en la placa se
lavó seguidamente con 5 ml de solución salina tamponada con fosfato
(PBS; GIBCO/BRL). El PBS se eliminó y se combinó con el medio en el
tubo adecuado. Las células se tripsinizaron durante 5 min a 37ºC, y
la solución se recogió y se combinó con el medio y PBS en los tubos
adecuados. Los tubos se centrifugaron seguidamente durante 5 minutos
a 1200 rpm. Las células se fijaron eliminando el sobrenadante,
golpeteando el tubo para deshacer el sedimento, y seguidamente
añadiendo 5 ml de etanol 70% frío, a la vez que se agitaba
suavemente. Las células se conservaron seguidamente a –20ºC durante
>24 horas.
Los tubos que contenían las células se retiraron
del congelador y se dejaron atemperar a temperatura ambiente durante
de 20 a 30 minutos. Los tubos se centrifugaron seguidamente a 3000
rpm durante 5 minutos. El sobrenadante se retiró, los sedimentos se
lavaron con 5 ml de PBS y los tubos se centrifugaron como
anteriormente. A continuación se retiró el sobrenadante y el
sedimento se suspendió en 0,5 ml de PBS. A continuación se añadieron
0,5 ml de RNAsa A (1 mg/ml en PBS) a cada tubo, y los tubos se
incubaron a 37ºC durante 15 minutos. Se añadieron a cada tubo 100
\mul de yoduro de propidinio (Sigma, St. Louis, MO) (1 mg/ml en
PBS), y los tubos se incubaron seguidamente a temperatura ambiente
durante de 2 a 3 minutos. Cada solución resultante se pasó a través
de un tubo con tapón de filtro (Becton Dickinson, San Jose, CA,
#2235).
Las muestras se leyeron en un aparato FACSort
(Becton Dickinson) empleando el programa CellQUEST del fabricante, y
se analizaron con el software ModFIT del fabricante. Esta medición
proporciona una indicación del porcentaje de células en cada una de
las siguientes fases: fases G0/G1, síntesis de DNA (S) y G2/M.
Se resumen a continuación en la Tabla IV los
resultados de un experimento de progresión de ciclo celular
analizado en el día 1 tras la adición de los compuestos a ensayar
I-1, I-2 y I-3.
| % de células en cada fase del ciclo celular | ||||
| Compuesto | Concentración | G1 | S | G2/M |
| DMSO | 0.1% | 43.93% | 41.08% | 14.99% |
| Compuesto I | 0.1 \muM | 8.27% | 25.21% | 66.52% |
| Compuesto I | 0.03 \muM | 45.30% | 34.67% | 20.03% |
| Compuesto I | 0.01 \muM | 44.95% | 41.04% | 14.00% |
| Compuesto I-3 | 0.3 \muM | 1.11% | 24.99% | 73.90% |
| Compuesto I-3 | 0.1 \muM | 15.54% | 24.06% | 60.40% |
| Compuesto I-3 | 0.03 \muM | 45.45% | 38.06% | 16.50% |
| Compuesto I-2 | 10 \muM | 10.41% | 35.25% | 54.34% |
| Compuesto I-2 | 3 \muM | 3.26% | 48.75% | 47.99% |
| Compuesto I-2 | 1 \muM | 27.21% | 30.19% | 42.60% |
Los resultados resumidos en las Tablas
I-IV anteriores demuestran que los compuestos
I-1 y I-3 poseen actividad
antiproliferativa, y específicamente provocan una acumulación de
células en la fase G2/m del ciclo celular.
Los pirroles de fórmula I anterior y sus sales
mencionadas pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en
forma de preparaciones farmacéuticas, que pueden ser administradas
por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blanda o dura,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Pueden ser administrados
asimismo por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Para la fabricación de las formulaciones
farmacéuticas dichos compuestos pueden formularse con vehículos
inertes, inorgánicos u orgánicos. Pueden utilizarse como dichos
vehículos lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco,
ácido estárico o sus sales para comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos
adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son aceites
vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o
líquidos. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no se
requieren en general vehículos en el caso de las cápsulas de
gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la fabricación de
soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido
y glucosa. Los vehículos adecuados para inyección son agua,
alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y
surfactantes, vehículos adecuados para supositorios son aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener
también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para
modificar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o
antioxidantes. Pueden contener asimismo otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
Tal y como se menciona anteriormente, los
pirroles de fórmula I y sus sales mencionadas pueden utilizarse en
el tratamiento o control de trastornos oncológicos. La dosis puede
variar dentro de límites amplios y se ajustará por supuesto a los
requerimientos individuales en cada caso en particular. En general,
en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos con
un peso de aproximadamente 70 kg, una dosis diaria de
aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10000 mg, preferentemente de
aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5000 mg, más
preferentemente de aproximadamente 1000 mg, debería ser adecuada, si
bien el límite superior puede ser superado cuando sea necesario. La
dosis diaria puede administrarse en forma de una dosis única o en
dosis divididas, o para administración parenteral puede
administrarse en forma de infusión continua.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención.
A una suspensión de 0,33 g (8,3 mmol) de NaH
(dispersión al 60% en aceite) en 30 ml de dimetilformamida seca
("DMF") se añadieron 0,973 g (6,00 mmol) de
6-nitro-1H-indol (1)
disponible comercialmente a 0-5ºC durante un período
de 10 minutos. Tras 1 h de agitación a la misma temperatura, se
añadieron 0,75 ml (12,1 mmol) de yoduro de metilo y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y seguidamente a
temperatura ambiente durante 1 h, se vertió sobre hielo y agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución
salina, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para rendir 0,814 g
(77,5%) de
1-metil-6-nitro-1H-indol
(2) como un sólido amarillo. Este material se utilizó en los
procesos posteriores sin purificación.
A una solución de 1,33 g (7,55 mmol) de
1-metil-6-nitro-1H-indol
(2) en 40 ml de éter se añadieron 1,5 ml (17,2 mmol) de cloruro de
oxalilo a 0-5ºC bajo atmósfera de argón. Se formó un
precipitado. Tras 3 h de agitación, el sólido resultante se filtró,
se lavó con una pequeña cantidad de éter y se secó hasta un
rendimiento de 1,9 g (95%) de cloruro de
(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-oxo-acetilo
(3) en forma de un sólido amarillo. Este material se utilizó sin
purificación.
Empleando el procedimiento del subapartado A
anterior, la reacción de N-alquilación de 10,2 g (65
mmol) de
(1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(5) disponible comercialmente con 8,7 ml (71 mmol) de cloruro de
trimetilacetilo y 3,4 g (85 mmol) de NaH (dispersión al 60% en
aceite) como una base en 115 ml de DMF rindió 6,6 g (38,7%) de
[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-3-il]
-acetonitrilo (6) en forma de un aceite amarillo tras purificación
cromatográfica.
A una suspensión de 6,6 g (27,5 mmol) de
[1(2,2-dimetil-propionil)
-1H-indol-3-il]-acetonitrilo
(6) procedente de la Etapa C anterior en 105 ml de
2-propanol, se añadieron 40 ml (0,563 mol) de
cloruro de acetilo gota a gota a 0-5ºC durante un
período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche, se concentró, y el residuo se diluyó
con aproximadamente 75 ml de acetato de etilo, se calentó durante 15
minutos en un baño de vapor, se enfrió y se colocó en un
refrigerador. El precipitado se filtró y se secó para rendir 6,0 g
(65,0%) de ácido
[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-3-il]-3-etanimídico
1-metiletiléster hidrocloruro (7) en forma de un
sólido blanco.
A una solución de 1,25 g (4,69 mmol) de cloruro
de
(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-oxo-acetilo
(3) de la Etapa B anterior y 1,6 g (4,75 mmol) de ácido
[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-3-il]
-3-etanimídico 1-metiletiléster
hidrocloruro (7) de la Etapa D anterior en 80 ml de cloruro de
metileno se añadieron 2,6 ml (18,65 mmol) de trietilamina a 0ºC bajo
atmósfera de argón. Tras agitar a la misma temperatura durante 30
minutos, la mezcla de reacción se agitó seguidamente a la misma
temperatura durante 30 minutos, y seguidamente la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 3 1/2 horas y se diluyó con
más cloruro de etileno. La fase orgánica se lavó con agua, solución
de HCl 0,5 N, solución salina, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró para rendir 3,01 g de una espuma. Este material se
disolvió en 50 ml de tolueno y se trató con 987,9 mg (5,19 mmol) de
ácido p-toluenosulfónico a 0ºC. Tras 3 horas de
agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo
con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3}, solución salina, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró para rendir 3,9 g de material crudo. La purificación
cromatográfica en columna de gel de sílice rindió 1,7 g (77%) de
3-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-3-il]
-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(4) en forma de un sólido naranja,
p.f. >146ºC con dec. MS: (M+), m/z 470.
p.f. >146ºC con dec. MS: (M+), m/z 470.
Se trataron 1,7 g (3,61 mmol) de
3-[1-(2,2-dimetil-propionil)
-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(4) de la Etapa E anterior en 60 ml de metanol con 5,6 ml (8,96
mmol) de una solución 1,6 molar de NaOCH_{3} en metanol. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió
sobre 2N - HCl / hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se
concentraron para rendir, tras purificación cromatográfica, 394,7 mg
(28%) de
3-(1H-indol-3-il)
-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(I-1) en forma de un sólido rojo, p.f. >280ºC.
MS: (M+), m/z 386.
Empleando el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa
A, la reacción de N-alquilación de 1,17 g (10 mmol)
de indol (8) comercialmente disponible con 1 ml (13,1 mmol) de
clorometil metil éter y 0,48 g (12 mmol) de NaH (dispersión al 60%
en aceite) como una base en 22 ml de DMF rindió 1,4 g (86,9%) de
1-metoximetil-1H-indol
(9) en forma de un aceite incoloro tras purificación
cromatográfica.
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa
B, la reacción de 0,23 g (1,43 mmol) de
1-metoximetil-1H-indol
(9) de la Etapa A anterior con 0,25 ml (2,86 mmol) de cloruro de
oxalilo en 3,5 ml de éter produjo 0,174 g (48,5%) de cloruro de
(1-metoximetil-1H-indol-3-il)-oxo-acetilo
(10) en forma de un sólido amarillo. Este material se utilizó sin
purificación.
A una solución agitada de 44,27 g (0,204 mol) de
6-nitrogramina (12) [Jackson B. Hester, J. Org.
Chem., 29: 1158 (1964)] en 450 ml de acetonitrilo se añadieron
44,59 g (0,31 mol) de yoduro de metilo a 0-5ºC
durante un período de una hora. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante tres horas, y seguidamente se añadió de
una vez una solución de 26,6 g (0,543 mol) de cianuro sódico en 225
ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a 32ºC durante toda la
noche, se enfrió a temperatura ambiente y el producto se extrajo
tres veces con un total de 800 ml de acetato de etilo y 300 ml de
agua. Los extractos combinados se lavaron con agua, solución de HCl
1N, una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre
MgSO_{4} y el solvente se evaporó al vacío. El residuo
naranja - marrón (41,3 g) se disolvió en 200 ml de acetato de etilo caliente y se pasó a través de un pequeño filtro de gel de sílice para producir 28,9 g (70,4%) de (6-nitro-1H-indolil-3-il)-acetonitrilo (13) en forma de un sólido amarillo tras la evaporación del solvente.
naranja - marrón (41,3 g) se disolvió en 200 ml de acetato de etilo caliente y se pasó a través de un pequeño filtro de gel de sílice para producir 28,9 g (70,4%) de (6-nitro-1H-indolil-3-il)-acetonitrilo (13) en forma de un sólido amarillo tras la evaporación del solvente.
Se añadieron 65,5 g (0,474 mol) de carbonato
potásico en polvo a una solución de 28,9 g (0,143 mol) de
(6-nitro-1H-indolil-3-il)-acetonitrilo
(13) de la Etapa C anterior en 230 ml de dimetilformamida a
temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 40 minutos, y
seguidamente se añadieron 25,48 g (0,179 mmol) de yoduro de metilo
gota a gota durante 65 minutos. Tras agitar a temperatura ambiente
durante toda la noche, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió
en un total de 600 ml de agua. El precipitado se filtró, se lavó con
un poco de agua y se secó sobre anhídrido fosfórico hasta alcanzar
un peso constante. El procedimiento rindió 30,4 g (95,4%) de
(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(14), el cual se utilizó sin purificación adicional.
Se burbujeó HCl gas en una suspensión agitada de
82 g (0,382 mol) de
(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(14) procedente de la Etapa D anterior, en 1000 ml de
2-propanol a 0-10ºC. Tras añadir
aproximadamente 350 g de HCl se añadió éter a la mezcla de reacción
hasta formar un precipitado. El sólido se recogió, se lavó con éter
y se secó al vacío para rendir 102 g (87,5%) de ácido
(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)
-3-etanimídico 1-metiletiléster
hidrocloruro (15).
Empleando los procedimientos del Ejemplo 1, Etapa
E, la reacción de condensación de 1,3 g (5,17 mmol) de cloruro de
oxoacetilo (10) de la etapa B anterior, con 1,7 g (5,45 mmol) de
ácido
(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-3-etani-mídico
1-metiletiléster hidrocloruro (15) de la Etapa E
anterior en 95 ml de cloruro de metileno rindieron 1,08 g (48,5%) de
3-(1-metoximetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(11) como un sólido naranja, p.f. >250ºC con dec. MS: (M+), m/z
430.
Una solución de 727,5 mg de
3-(1-metoximetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-
nitro-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
(11) a partir de la Etapa F anterior en 65 ml de THF se trató con
aproximadamente 40 ml de HCl 2N. La mezcla de reacción se sometió a
reflujo durante 5 horas, se enfrió y el producto se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el
solvente se evaporó para rendir un sólido naranja. La purificación
cromatográfica de este material rindió 123,3 mg de
3-(1-hidroximetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)
-pirrol-2,5-diona
(I-3) como un sólido rojo, p.f.
210-213ºC. MS: (M+), m/z 416.
| Ítem | Ingredientes | mg/comprimido | |||||
| 1 | Compuesto A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | Lactosa anhidra | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | Croscarmelosa sódica | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | Povidona K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | Estearato magnésico | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| Peso total | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 | |
| *El compuesto A representa un compuesto de la invención |
1. Mezclar los ítems 1, 2 y 3 en un mezclador
adecuado durante 15 minutos.
2. Granular la mezcla de polvos de la Etapa 1 con
un 20% de Solución de Povidona K30 20% (ítem 4).
3. Secar la granulación de la Etapa 2 a 50ºC.
4. Pasar la granulación de la Etapa 3 a través de
un equipo de molturación adecuado.
5. Añadir el ítem 5 a la Etapa 4 de granulación
por molturación y mezclar durante 3 minutos.
6. Comprimir la granulación de la Etapa 5 en una
prensa adecuada.
| Ítem | Ingredientes | mg/comprimido | ||||
| 1 | Compuesto A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
| 2 | Lactosa anhidra | 159 | 123 | 148 | - | - |
| 3 | Almidón de maíz | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
(Continuación)
| Ítem | Ingredientes | mg/comprimido | ||||
| 4 | Talco | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
| 5 | Estearato magnésico | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
| Peso total | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 | |
| * El compuesto A representa un compuesto de la invención |
1. Mezclar los ítems 1, 2 y 3 en un mezclador
adecuado durante 15 minutos.
2. Añadir los ítems 4 & 5 y mezclar durante 3
minutos.
3. Llenar en cápsulas adecuadas.
| Ítem | Ingrediente | mg/ml |
| 1 | Compuesto A* | 1 mg |
| 2 | PEG 400 | 10-50 mg |
| 3 | Lecitina | 20-50 mg |
| 4 | Aceite de soja | 1-5 mg |
| 5 | Glicerol | 8-12 mg |
| 6 | Agua, c.s | 1 ml |
| * El compuesto A representa un compuesto de la invención |
1. Disolver el ítem 1 en el item 2.
2. Añadir ítems 3, 4 y 5 al ítem 6 y mezclar
hasta dispersar; seguidamente homogeneizar.
3. Añadir la solución de la etapa 1 a la mezcla
de la etapa 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea
translúcida.
4. Filtración estéril a través de un filtro de
0,2 \mum y llenar en viales.
| Ítem | Ingrediente | mg/ml |
| 1 | Compuesto A* | 1 mg |
| 2 | Glicofurol | 10-50 mg |
| 3 | Lecitina | 20-50 mg |
(Continuación)
| Ítem | Ingrediente | mg/ml |
| 4 | Aceite de soja | 1-5 mg |
| 5 | Glicerol | 8-12 mg |
| 6 | Agua, c.s | 1 ml |
| * El compuesto A representa un compuesto de la invención |
1. Disolver el ítem 1 en el item 2.
2. Añadir ítems 3, 4 y 5 al ítem 6 y mezclar
hasta dispersar; seguidamente homogeneizar.
3. Añadir la solución de la etapa 1 a la mezcla
de la etapa 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea
translúcida.
4. Filtración estéril a través de un filtro de
0,2 \mum y llenar en viales.
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula
en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
metilo
o
R^{1} es metilo y R^{2} es hidrógeno o
R^{1} es hidroximetilo y R^{2} es metilo
así como sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula
y sales farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto.
3. Un compuesto de fórmula
y sales farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto.
4. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de fórmula
en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
metilo
o
R^{1} es metilo y R^{2} es hidrógeno o
R^{1} es hidroximetilo y R^{2} es metilo
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 3 para su uso como fármaco
antitumoral.
6. El uso de un compuesto reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 para el tratamiento de
tumores sólidos o la preparación de composiciones farmacéuticas.
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