KR100659411B1 - 세포 증식 억제를 위한 치환된 비스인돌리말레이미드 - Google Patents

세포 증식 억제를 위한 치환된 비스인돌리말레이미드 Download PDF

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Abstract

본 발명의 화학식 I의 치환된 피롤, 이들의 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 암 치료에 유용한 증식 억제제이다:
화학식 I
Figure 112004009969337-pct00014
상기 식에서,
R1은 수소이고 R2는 메틸이거나,
R1은 메틸이고 R2는 수소이거나,
R1은 하이드록시메틸이고 R2는 메틸이다.

Description

세포 증식 억제를 위한 치환된 비스인돌리말레이미드{SUBSTITUTED BISINDOLYMALEIMIDES FOR THE INHIBITION OF CELL PROLIFERATION}
본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 피롤 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112000019537650-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소이고 R2는 메틸이거나,
R1은 메틸이고 R2는 수소이거나,
R1은 하이드록시메틸이고 R2는 메틸이다.
상기 화학식 I의 화합물은 증식 억제 활성을 나타내고, 구체적으로 이들은 세포 사이클의 G2/M 단계에서의 세포 분열을 저해하여, 일반적으로 "G2/M 단계 세포 사이클" 저해제로서 지칭된다.
상기 화학식 I의 화합물은 미국 특허 제 5,057,614 호의 화학식 I의 범주에 속하나, 상기 특허에서는 화학식 I을 그룹으로서도 개별적으로도 구체적으로 개시하지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물의 전술한 활성은 어디에도 개시된 바 없고 미국 특허 제 5,057,614 호에서도 명백하게 밝혀진 바 없으며, 따라서 이러한 활성은 놀라운 것이다.
전술한 화학식 I의 화합물은 하기 3종의 화합물을 포함한다:
Figure 112000019537650-pct00002
Figure 112000019537650-pct00003
Figure 112000019537650-pct00004
"약학적으로 허용가능한 전구약물"이라는 용어는, 생리적인 조건하에서 또는 가용매분해에 의해 임의의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다.
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 반응기 1 내지 3에 제시한 반응으로 제조된다. 이들 화합물 각각의 합성은 하기 실시예 1 내지 실시예 3에 기술되어 있다.
화학식 I-1의 화합물은, 일반식 3의 (1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드를 일반식 7의 [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]-3-에 탄이미드 산 1-메틸 에틸에스테르 염산염과 반응시키고, 반응 생성물을 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 I-2의 화합물은, 일반식 17의 (1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드를 일반식 19의 [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-6-니트로-1H-인돌-3-일]-3-에탄이미드산 1-메틸 에틸에스테르 염산염과 반응시키고, 반응 생성물을 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 I-3의 화합물은 일반식 10의 (1-메톡시메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드를 일반식 15의 (1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-3-에탄이미드 산 1-메틸에틸에스테르 염산염과 반응시키고, 반응 생성물을 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112000019537650-pct00005
Figure 112000019537650-pct00006
Figure 112000019537650-pct00007
본 발명의 화합물의 증식 억제 활성은 하기에서 설명된다. 이러한 효과는, 상기 화합물이 암 치료, 특히 고형 종양의 치료에 유용함을 나타낸다.
에스트로겐 수용체 음성 상피 유방암종 세포주(MDA-MB-435)는 아메리칸 타입 셀 컬쳐 콜렉션(American Type Cell Culture Collection; ATCC; 미국 메릴랜드주 락빌)으로부터 입수하였고, ATCC에서 추천하는 배지에서 배양하였다. 이러한 세포의 성장에 대한 시험 화합물의 효과를 분석하기 위해서, 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트("시험 플레이트")에 1개의 웰당 2000개의 세포를 플레이팅하고, 37℃에서 5% CO2로 밤새 배양하였다. 다음날, 시험 화합물을 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 10 mM 원액을 수득하였다. 각각의 화합물을 살균 증류수로 1mM까지 희석한 후, 최종 농도 40μM를 수득하기에 충분한 양으로 배지를 함유하는 96-웰 "마스터 플레이트"의 웰에 3중으로 첨가하였다. 화합물을 "마스터 플레이트"에서 배지로 연속적으로 희석하였다. 희석된 화합물의 최종 체적의 ¼를 2개의 "시험 플레이트"로 이동시켰다. 각 웰의 DMSO 최종 농도가 0.1%가 되도록 DMSO를 일련의 "대조용 세포"에 첨가하였다. "시험 플레이트"를 배양기로 다시 옮기고 시험 화합물을 첨가한 후 3일 경과 시점에서, 하나의 "시험 플레이트"를 하기와 같이 분석하였다. 유사하게, 시험 화합물을 첨가한 후 5일째, 두번째 "시험 플레이트"를 하기에서 기술하는 바와 같이 분석하였다.
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드(티아졸릴 블루; MTT)를 각각의 웰에 첨가하여, 최종 농도가 1㎎/㎖가 되도록 하였다. 그 다음, 플레이트를 3시간 동안 37℃에서 배양시켰다. 그 다음, MTT 함유 배지를 제거하고, 50㎕ 100% 에탄올을 각각의 웰에 첨가하여 생성된 포르마잔 대사 산물을 용해하였다. 완전히 용해시키기 위해서, 플레이트를 15분 동안 실온에서 진탕하였다. 650㎚ 값을 참조로 하여, 570㎚의 파장에서 미세적정 플레이트 판독기(몰레큘러 다이나믹스(Molecular Dynamics))로 흡광도를 측정하였다. 모든 웰에서 블랭크 값을 뺀 후, 각 실험당 3개의 평균 흡광도를 대조군의 평균치로 나눈 값을 1.00으로부터 빼서 저해율(%)을 계산하였다. 저해 농도(IC50 및 IC90)는 저해율(%)에 대한 농도의 로그값 플롯의 선형 회귀법으로부터 결정하였다.
결장 선암 세포주 SW 480 및 결장 암종 세포주 HCT-116도 ATCC로부터 입수하고, 상기 제공된 프로토콜을 하기와 같이 변형시켜 시험하였다. 세포주 SW 480을 웰당 1000개 세포로 플레이팅하고, 시험 화합물을 첨가한 후 6일 경과시 분석하였다. 세포주 HCT-116을 웰당 750개 세포로 플레이팅하고, 시험 화합물을 첨가한 후 4일 경과시 분석하였다. MTT 분석를 위해, MTT-함유 배지를 첨가하기에 앞서 5분 동안 1000 rpm에서 플레이트를 원심분리하고, 포르마잔을 용해시키기 위해서 100㎕의 100% 에탄올을 사용하였다.
전술한 시험관내 시험 결과를 하기 표 I 내지 III에 제시하였다.
세포주 MDA-MB-435에서의 증식 억제 활성
화합물 IC50(μM)
화학식 I-1의 화합물 0.03*
화학식 I-3의 화합물 0.05*
화학식 I-2의 화합물 0.6*
* 3개 이상의 개별적인 실험의 평균치
세포주 HCT-116에서의 증식 억제 활성
화합물 IC50(μM)
화학식 I-1의 화합물 0.17*
화학식 I-3의 화합물 0.23*
화학식 I-2의 화합물 1.66*
* 3개 이상의 개별적인 실험의 평균치
세포주 SW480에서의 증식 억제 활성
화합물 IC50(μM)
화학식 I-1의 화합물 0.20*
화학식 I-3의 화합물 0.22*
화학식 I-2의 화합물 1.86*
* 3개 이상의 개별적인 실험의 평균치
세포 사이클 진행에 대한 화합물의 영향을 분석하기 위해, MDA-MB-435 세포(ATCC; 미국 메릴랜드주 락빌 소재)를, RPMI 1640+10% 열-불활성화된 소의 태아 혈청, 2mM L-글루타민 및 50 U/㎖ 페니실린-스트렙토마이신(모두 미국 메릴랜드주 개덜스버그 소재의 GIBCO/BRL로부터 구입)에서 10㎝의 배양접시 당 1×106 세포/10㎖로 플레이팅하였다. 세포를 5% CO2 하에서 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날, 100% DMSO 용액중의 시험할 각각의 화합물 10㎕를 각각의 배양접시에 첨가하여 1/1000×최종 농도의 원액을 수득하였다. 추가로, 10㎕의 100% DMSO를 대조용 배양접시에 첨가하였다. 대조군을 포함한 모든 플레이트에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%였다. 다시 플레이트를 배양기에 두었다.
그 다음, 다양한 시간 후에, 각각의 플레이트의 배지를 회수하여 50㎖ 원심분리용 튜브에 넣었다. 그 다음, 배양접시에 잔류하는 세포 층을 5㎖의 포스페이트 완충 염수(PBS; GIBCO/BRL)로 세척하였다. PBS를 제거하고, 적당한 튜브에서 배지와 혼합하였다. 세포를 37℃에서 5분 동안 트립신 처리하고, 용액을 수집하고, 적당한 튜브에서 배지와 PBS를 조합하였다. 그 다음, 튜브를 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 분산시키기 위해 튜브를 가볍게 두드린 후, 약하게 와동시키면서 70% 냉각 에탄올 5㎖를 첨가하여 세포를 고정시켰다. 그다음, 세포를 24시간 이상 동안 -20℃에서 저장하였다.
세포 함유 튜브를 냉각기에서 꺼내 실온에서 20 내지 30분 동안 방치하였다. 5분 동안 튜브를 3000 rpm에서 원심분리시켰다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 5㎖의 PBS로 세척하고, 튜브를 전술한 바와 같이 원심분리시켰다. 그 다음, 상청액을 제거하고, 펠렛을 0.5㎖의 PBS에 재현탁시켰다. 그 다음, 0.5㎖의 RNAase A(1㎎/PBS의 ㎖)를 각각의 튜브에 첨가하고, 튜브를 15분 동안 37℃에서 배양하였다. 100㎕의 프로피디움 요오드화물(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma))(1㎎/PBS의 ㎖)을 각각의 튜브에 첨가한 후, 튜브를 실온에서 2 내지 3분 동안 배양하였다. 각각의 생성 용액을 필터 캡 튜브(미국 캘리포니아주 산호세 소재의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), #2235)를 통해 통과시켰다.
제조업체의 셀퀘스트(CellQUEST) 프로그램을 사용하여 FACSort 기기(벡톤 디킨슨)에서 샘플을 판독하고, 제조업자의 ModFIT 소프트웨어로 분석하였다. 이러한 측정치는, G0/G1, DNA 합성(S) 및 G2/M기 각각에서의 세포의 백분율을 나타낸다.
시험 화합물인 화학식 I-1의 화합물, 화학식 I-2의 화합물 및 화학식 I-3의 화합물을 첨가한 후 1일 경과 시점에서 분석한 세포 사이클 진행 시험의 결과를 하기 표 IV에 요약하였다.
Figure 112000019537650-pct00008
전술한 표 I 내지 IV에서 요약한 결과는 화학식 I-1, 화학식 I-2 및 화학식 I-3의 화합물이 증식 억제 활성을 가지고, 구체적으로 이들은 세포 사이클의 G2/M 단계에서 세포를 축적시킴을 나타낸다.
전술한 화학식 I의 피롤 및 이들의 전술한 염은 약제, 예를 들어 경구 투여 방식으로 투여될 수 있는 약학 제제의 형태, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 또한 직장 투여 형태, 예를 들어 좌제로 투여되거나, 비경구 투여 형태, 예를 들어 주사 용액 형태로 투여될 수 있다.
약학 제제를 제조하기 위해서, 이러한 화합물은 치료적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 제형화될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염이 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 담체로는, 식물유, 왁스, 지방, 반고형 또는 액체 폴리올을 들 수 있다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 어떠한 담체도 필요로 하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체로는 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈를 들 수 있다. 주사용으로 적당한 담체로는, 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물유, 인지질 및 계면활성제를 들 수 있고, 좌제를 위한 적당한 담체로는 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체형 폴리올을 들 수 있다.
약학 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 피롤 및 이들의 전술한 염은 종양 질환의 치료 또는 억제에서 사용될 수 있다. 투여량은 폭넓게 변할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에서 개별적인 요구사항에 따라 조절될 것이다. 일반적으로 체중이 약 70㎏인 성인 남자에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 1일 투여량은 약 10㎎ 내지 약 10,000㎎, 바람직하게는 약 200㎎ 내지 약 5,000㎎이고, 보다 바람직하게는 약 1000㎎ 이하가 적당하지만, 처방이 있는 경우 상한치는 초과될 수 있다. 1일 투여량은 1회 또는 여러회로 나누어 투여될 수 있거나, 비경구 투여인 경우에는 연속 주입으로 투여될 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온(화학식 I-1)의 제조
A. 일반식 2의 1-메틸-6-니트로-1H-인돌
무수 디메틸포름아미드(DMF) 30㎖내 0.33g(8.3 mmol)의 NaH(오일내 60% 분산액)의 슬러리에, 0.973g(6.00 mmol)의 시판중인 일반식 1의 6-니트로-1H-인돌을 10분 동안 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 1시간 동안, 동일한 온도에서 교반한 후, 0.75㎖(12.1 mmol)의 메틸 요오드화물을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음 및 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 0.814g(77.5%)의 일반식 2의 1-메틸-6-니트로-1H-인돌을 황색 고체로 수득하였다. 이 물질을 정제하지 않고 사용하였다.
B. 일반식 3의 (1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드
40㎖의 에테르내 1-메틸-6-니트로-1H-인돌(일반식 2) 1.33g(7.55 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 1.5㎖(17.2 mmol)을 아르곤 대기하에서 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 3시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고, 소량의 에테르로 세척하고, 건조시켜, 황색 고체로서 1.9g(95%)의 일반식 3의 (1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드를 수득하였다. 이 물질을 정제하지 않고 사용되었다.
C. 일반식 6의 [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]-아세토니트릴
전술한 A의 방법을 사용하여, DMF 115㎖중의 염기로서 3.4g(85 mmol)의 NaH(오일내 60% 분산액) 및 8.7㎖(71 mmol)의 트리메틸아세틸 클로라이드와, 10.2g(65 mmol)의 시판중인 일반식 5의 (1H-인돌-3-일)-아세토니트릴을 N-알킬화 반응시키고, 크로마토그래피 정제한 후, 황색 오일로서 6.6g(38.7%)의 일반식 6의 [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]-아세토니트릴을 수득하였다.
D. 일반식 7의 [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]-3-에탄이미드산 1-메틸에틸에스테르 염산염
105㎖의 2-프로판올중의 전술한 C 단계의 일반식 6의 [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]-아세토니트릴 6.6g(27.5 mmol)의 슬러리에, 40㎖(0.563 mol)의 아세틸 클로라이드를 20분 동안 0 내지 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축하고, 잔류물을 약 75㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 15분 동안 증기욕에서 가열하고, 냉각시키고, 냉각기에 두었다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 6.0g(65.0%)의 일반식 7의 [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]-2-에탄이미드산 1-메틸에틸에스테르 염산염을 백색 고체로서 수득하였다.
E. 일반식 4의 3-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3일)-피롤-2,5-디온
80㎖의 메틸렌 클로라이드내 전술한 B 단계에서 제조된 일반식 3의 (1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드 1.25g(4.69 mmol) 및 전술한 단계 D에서 제조된 일반식 7의 [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]-3-에탄이미드 산 1-메틸 에틸에스테르 염산염 1.6g(4.75 mmol)의 용액에, 2.6㎖(18.65 mmol)의 트리에틸아민을 아르곤하에서 0℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 그다음 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 추가의 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 유기상을 물, 0.5N HCl 용액, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축시켜 3.01g의 발포체를 형성하였다. 이 물질을 50㎖의 톨루엔에 용해시키고, 987.9 ㎎(5.19 mmol)의 p-톨루엔설폰산으로 0℃에서 처리하였다. 3시간의 실온에서의 교반 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상은 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 3.9g의 조질의 물질을 수득하였다. 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피 정제하여, 1.7g(77%)의 일반식 4의 3-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 오렌지색 고체로 수득하였다. 융점: 146℃ 이상에서 분해, MS: (M+), m/z 470.
F. 화학식 I-1의 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온
60㎖의 메탄올내 전술한 단계 E로부터의 일반식 4의 3-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 1.7g(3.61 mmol)을, 메탄올내 NaOCH3 1.6 몰 용액 5.6㎖(8.96 mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 2N-HCl/얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 무수 MgSO4에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 정제하여, 394.7㎎(28%)의 화학식 I-1의 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 적색 고체로서 수득하였다. 융점: 280℃이상, MS: (M+), m/z 386.
실시예 2
화학식 I-3의 3-(1-하이드록시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온의 제조
A. 일반식 9의 1-메톡시메틸-1H-인돌
실시예 1, 단계 A의 방법을 사용하여, DMF 22㎖내 염기로서 NaH(오일내 60% 분산액) 0.48g(12 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르 1㎖(13.1 mmol)와, 시판중인 일반식 8의 인돌 1.17g(10 mmol)을 N-알킬화 반응시키고, 크로마토그래피 정제하여 무색 오일로서 일반식 9의 1-메톡시메틸-1H-인돌 1.4g(86.9%)를 수득하였다.
B. 일반식 10의 (1-메톡시메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드
실시예 1, 단계 B의 방법을 사용하여, 3.5㎖의 에테르내 옥살릴 클로라이드 0.25㎖(2.86 mmol)로 전술한 A 단계의 일반식 9의 1-메톡시메틸-1H-인돌 0.23g(1.43 mmol)을 반응시킴으로써, 0.174g(48.5%)의 일반식 10의 (1-메톡시메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. 이러한 물질은 정제없이 사용하였다.
C. 일반식 13의 (6-니트로-1H-인돌-3-일)-아세토니트릴
아세토니트릴 450㎖내 일반식 12의 6-니트로그라민(잭슨(Jackson B. Hester)의 문헌[J. Org. Chem., 29: 1158(1964)] 참고) 44.27g(0.204mol)의 교반 용액에, 1시간 동안 0 내지 5℃에서 메틸 요오드화물 44.59g(0.31 mol)의 메틸 요오드화물을 첨가하였다. 3시간 동안 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 그다음 225㎖의 물내에 나트륨 시아나이드 26.6g(0.543 mol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 32℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 생성물을 총 800㎖의 에틸 아세테이트 및 300㎖의 물로 3회 추출하였다. 추출액을 모아, 물, 1H HCl 용액, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시켰다. 주황색-갈색 잔류물(41.3g)을 200㎖의 승온된 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔의 작은 패드를 통과시키고, 용매를 증발시킨 후 28.9g(70.4%)의 일반식 13의 (6-니트로-1H-인돌릴-3-일)-아세토니트릴 28.9g(70.4%)을 제조하였다.
D. 일반식 14의 (1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-아세토니트릴
분말상태의 탄산칼슘 65.5g(0.474mol)을, 실온에서 230㎖의 디메틸 포름아미드내 전술한 C 단계에서 제조된 일반식 13의 (6-니트로-1H-인돌-3-일)-아세토니트릴 28.9g(0.143 mol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 40분 동안 교반한 후, 그다음 25.48g(0.179 mol)의 메틸 요오드화물을 65분 동안 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 총 600㎖의 물에 부었다. 침전물을 여과하고, 소량의 물로 세척하고, 일정 중량에 도달할 때까지 인 무수물상에서 건조시켰다. 이러한 방법으로 30.4g(95.4%)의 일반식 14의 (1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-아세토니트릴을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
E. 일반식 15의 (1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-3-에탄이미드산 1-메틸에틸에스테르 염산염
HCl 기체 스트림을, 0 내지 10℃에서 1000㎖의 2-프로판올내 전술한 D 단계에서 제조된 일반식 14의 (1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-아세토니트릴 82g(0.382 mol)의 교반된 현탁액에서 버블링하였다. 약 350g의 HCl를 첨가한 후, 침전물이 형성될 때까지 에테르를 반응 혼합물에 첨가하였다. 고형물을 수집한 후, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 102g(85.7%)의 일반식 15의 (1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-3-에탄이미드 산 1-메틸에텔에스테르 염산염을 수득하였다.
F. 일반식 11의 3-(1-메톡시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3- 일)-피롤-2,5-디온
실시예 1, 단계 E의 방법을 사용하여, 95㎖의 메틸렌 클로라이드내 전술한 단계 E에서 제조된 일반식 15의 (1-메틸-6-니트로-1H-인돌)-3-에탄이미드 산 1-메틸 에틸에스테르 염산염 1.7g(5.45 mmol)과, 전술한 단계 B에서 제조된 일반식 10의 옥소아세틸 클로라이드 1.3g(5.17 mmol)을 축합 반응시켜, 주황색 고체로서 1.08g(48.5%)의 3-(1-메톡시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3- 일)-피롤-2,5-디온을 수득하였다. 융점: 250℃ 이상에서 분해; MS:(M+), m/z 430.
G. 화학식 I-3의 3-(1-하이드록시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온
65㎖의 THF내 전술한 단계 F에서 제조된 일반식 11의 3-[1-(메톡시메틸)-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 727.5㎎의 용액을 약 40㎖의 2N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 주황색 고체를 수득하였다. 이러한 물질을 크로마토그래피 정제하여 123.3㎎의 화학식 I-3의 3-(1-하이드록시메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 적색 고체로서 수득하였다. 융점: 210-213℃. MS: (M+), m/z 416.
실시예 3
화학식 I-2의 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온의 제조
A. 일반식 17의 (1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드
실시예 1, 단계 B의 방법을 사용하여, 120㎖의 에테르내 옥살릴 클로라이드 8㎖(92 mmol)와 시판중인 일반식 16의 1-메틸-1H-인돌 6㎖(47 mmol)을 반응시켜 황색 고체로서 일반식 17의 (1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세틸 클로라이드 7.6g(73.2%)를 수득하였다. 이러한 물질은 정제하지 않고 사용하였다.
B. 일반식 18의 [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-6-니트로-1H-인돌-3-일]-아세토니트릴
실시예 1, 단계 A의 방법을 사용하여, 8㎖의 DMF내 염기로서 NaH(오일내 60% 분산액) 70.8㎎(1.77 mmol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 0.3㎖(2.44 mmol)와, 실시예 2, 단계 C에서 제조된 일반식 13의 6-니트로-1H-인돌릴-3-아세토니트릴 346.6㎎(1.72 mmol)을 N-알킬화 반응시켜, 크로마토그래피 정제한 후, 287.7㎎(43.2%)의 [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-6-니트로-1H-인돌-3-일]-아세토니트릴(일반식 18)을 황색 오일로서 수득하였다.
C. [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-6-니트로-1H-인돌-3-일]-3-에탄이미드산 1-메틸에틸 에스테르 염산염(일반식 19)
0 내지 5℃에서, HCl의 스트림을, 3분 동안 2-프로판올 90㎖내 전술한 단계 B에서 제조된 1-[(2,2-디메틸-프로피오닐)-6-니트로-1H-인돌릴]-3-아세토니트릴(일반식 18) 1.45g(5.08 mmol)의 일정하게 교반한 현탁액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜, 1.95g(100%)의 황색 고체(일반식 19)를 수득하였다. 이러한 물질은 추가의 정제 과정 없이 사용되었다.
D. 3-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-6-니트로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온(일반식 20)
실시예 1, 단계 E의 방법을 사용하여, 전술한 단계 A로부터의 옥소아세틸 클로라이드 1.1g(4.96 mmol)을 메틸렌 클로라이드 120㎖중의 전술한 단계 C에서 제조된 [1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-6-니트로-1H-인돌-3-일]-3-에탄이미드산 1-메틸에틸에스테르 염산염(일반식 19) 1.95g(5.08 mmol) 및 트리에틸아민 2.1㎖(17.94 mmol)과 반응시키고, 생성된 생성물을 톨루엔 80㎖내 p-톨루엔설폰산 일수화물 1.1g(5.78 mmol)로 처리하여, 1.3g(62.1%)의 3-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-6-니트로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온(일반식 20)을 주황색 고체로서 수득하였다. 융점: 245℃ 이상에서 분해됨, MS: (M+), m/z 470.
E. 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온(화학식 I-2)
실시예 1, 단계 F의 방법을 사용하여, 65㎖ 메탄올내 NaOCH3의 1.6 몰 용액 4.3㎖(6.88 mmol)과 전술한 단계 D에서 제조된 3-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-6-니트로-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온(일반식 20) 1.3g(2.76 mmol)을 N-탈보호 반응시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 결정화시킴으로써, 300.6㎎(28.1%)의 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온(화학식 I-2)를 적색 고체로서 수득하였다. 융점: 260℃ 이상; MS: (M+), m/z 386.
실시예 4
정제 제제
품목 성분 ㎎/정제
1 화합물 A* 5 25 100 250 500 750
2 무수 락토즈 103 83 35 19 38 57
3 크로스카멜로즈 나트륨 6 6 8 16 32 48
4 포비돈 K30 5 5 6 12 24 36
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 3 6 9
총 중량 120 120 150 300 600 900
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 대표한다.

제조 방법
1. 적당한 혼합기에서 15분 동안 품목 1, 2 및 3를 혼합한다.
2. 20%의 포비돈 K30 용액(품목 4)을 이용하여 단계 1로부터의 분말 혼합물을 과립화한다.
3. 50℃에서 단계 2로부터의 과립화물을 건조시킨다.
4. 적당한 밀링 기기를 통해 단계 3의 과립화물을 통과시킨다.
5. 단계 4의 밀링된 과립화물에 품목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
6. 적당한 프레스에서 단계 5의 과립화물을 압축시킨다.
실시예 5
캡슐 제제
품목 성분 ㎎/정제
1 화합물 A* 5 25 100 250 500
2 수화 락토즈 159 123 148 -- --
3 옥수수 전분 25 35 40 35 70
4 활석 10 15 10 12 24
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 3 6
총 중량 200 200 300 300 600
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 대표한다.
제조 방법
1. 품목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 15분 동안 혼합한다.
2. 품목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 채운다.
실시예 6
주사 용액/유화액 제제
품목 성분 ㎎/㎖
1 화합물 A* 1㎎
2 PEG 400 10-50㎎
3 레시틴 20-50㎎
4 대두유 1-5㎎
5 글리세롤 8-12㎎
6 물 적당량 1㎖
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 나타낸다.

제조 방법
1. 품목 2에 품목 1을 용해시킨다.
2. 품목 6에 품목 3, 4 및 5를 첨가하고, 분산될 때까지 혼합한 후, 균일화시킨다.
3. 단계 2의 혼합물에 단계 1의 용액을 첨가하고, 분산액이 투명해질 때까지 균일화시킨다.
4. 0.2㎛의 필터를 통해 살균 여과한 후 바이알에 채운다.
실시예 7
주사 용액/유화액 제제
품목 성분 ㎎/㎖
1 화합물 A* 1㎎
2 글리코푸롤 10-50㎎
3 레시틴 20-50㎎
4 대두유 1-5㎎
5 글리세롤 8-12㎎
6 물 적당량 1㎖
* 화합물 A는 본 발명의 화합물을 나타낸다.

제조 방법
1. 품목 2에 품목 1을 용해시킨다.
2. 품목 6에 품목 3, 4 및 5를 첨가하고, 분산될 때까지 혼합한 후, 균일화시킨다.
3. 단계 2의 혼합물에 단계 1의 용액을 첨가하고, 분산액이 투명해질 때까지 균일화시킨다.
4. 0.2㎛의 필터를 통해 살균 여과한 후 바이알에 채운다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112005060149717-pct00009
    상기 식에서,
    R1은 수소이고 R2는 메틸이거나,
    R1은 메틸이고 R2는 수소이거나,
    R1은 하이드록시메틸이고 R2는 메틸이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I-1
    Figure 112005060149717-pct00010
  3. 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I-2
    Figure 112005060149717-pct00011
  4. 하기 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I-3
    Figure 112005060149717-pct00012
  5. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 유방암 또는 결장암 치료용 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112005060149717-pct00013
    상기 식에서,
    R1은 수소이고 R2는 메틸이거나,
    R1은 메틸이고 R2는 수소이거나,
    R1은 하이드록시메틸이고 R2는 메틸이다.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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