NO320306B1 - Substituerte bisindolymaleimider for inhibering av celle-proliferering - Google Patents
Substituerte bisindolymaleimider for inhibering av celle-proliferering Download PDFInfo
- Publication number
- NO320306B1 NO320306B1 NO20004579A NO20004579A NO320306B1 NO 320306 B1 NO320306 B1 NO 320306B1 NO 20004579 A NO20004579 A NO 20004579A NO 20004579 A NO20004579 A NO 20004579A NO 320306 B1 NO320306 B1 NO 320306B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nitro
- methyl
- indole
- indol
- mmol
- Prior art date
Links
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitroindole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VTERTDXYBJGLGB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 VTERTDXYBJGLGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- SLZAXHIJSANSSM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 SLZAXHIJSANSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXRVCVSYAPUTTG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(methoxymethyl)indol-3-yl]-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(COC)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 FXRVCVSYAPUTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DIDZHWPGXZYJJH-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)indole Chemical compound C1=CC=C2N(COC)C=CC2=C1 DIDZHWPGXZYJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSXPVMSAYPBSAW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C(CC#N)C2=C1 KSXPVMSAYPBSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZMLHGHEDJZKEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)indol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C(C)(C)C)C=C(CC#N)C2=C1 AZMLHGHEDJZKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC1=O WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHGKCCZAQHSKJS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C(=O)C(C)(C)C)C=2)C(=O)NC1=O HHGKCCZAQHSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(hydroxymethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(CO)C=2)C(=O)NC1=O IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLEFBYIVFCNNOK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-nitro-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 GLEFBYIVFCNNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNBGBHISQKMEPA-UHFFFAOYSA-N 2-oxoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=O ZNBGBHISQKMEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWMDYAFPXPMCIP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-(6-nitro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3NC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O HWMDYAFPXPMCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUZZTTBVOVLMDF-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(methoxymethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(COC)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O HUZZTTBVOVLMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMTRDROSYRMMAD-UHFFFAOYSA-N 6-nitrogramine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CN(C)C)=CNC2=C1 PMTRDROSYRMMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUIURQCEQPLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)-6-nitroindol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C(=O)C(C)(C)C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O XUIURQCEQPLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 6-nitro-1H-indolyl-3-yl Chemical group 0.000 description 1
- PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår substituerte bisindolymaleimider med formel
hvor R<1> er hydrogen og R2 er metyl eller
R<1> er metyl og R<2> er hydrogen eller
R<1> er hydroksymetyl og R2 er metyl
så vel som farmasøytisk akseptable prodrugs eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel I har antiproliferativ aktivitet, spesifikt hemmer de celledeling i G2/M fasen av cellecyklusen og blir generelt referert til som "G2/M-fase-celle-cyklus" inhibitorer.
Forbindelsene med formel I er dekket av formel I i U.S.P. 5,057,614 uten å være spesifikt beskrevet som en gruppe eller individuelt. I tillegg har ovennevnte aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke vært beskrevet eller gjort nærliggende noe sted i U.S.P. 5,057,614 og er derfor overraskende.
Substituerte bisindolylmaleimider for inhibering av celleprofilering er omtalt i WO 98/04551 og WO 98/04552.
Formel I ovenfor omfatter de følgende tre forbindelser:
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel prodrug" betyr en forbindelse som kan omdannes under fysiologiske betingelser eller ved solvolyse til hvilken som helst av forbindelsene med formel I eller til et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelser.
Forbindelsene med formel I, så vel som farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser, blir fremstilt ved reaksjoner representert i de følgende Skjemaer. Syntesen av hver av disse forbindelser er også beskrevet i Eksempler 1-3.
Forbindelse I-l kan fremstilles ved omsetning av (l-metyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-oksoacetylklorid (3) med [l-(2,2-dimetyl-propionyl)-lH-indol-3yl]-3-etanimidsyre-l-metyl-etylester-hydroklorid (7) og behandling av reaksjonsproduktet med en base.
Forbindelse 1-2 kan fremstilles ved omsetning av (1-metyl-lH-indol-3-yl)-oksoacetylklorid (17) med [l-(2,2-dimetyl-propionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]-3-etanimidsyre-l-metyletylester-hydroklorid (19) og behandling av reaksjonsproduktet med en base.
Forbindelse 1-3 kan fremstilles ved omsetning av (l-metoksymetyl-lH-indol-3-yl)-okso-acetyiklorid (10) med (l-metyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3-etanimidsyre-l-metyletylester-hydroklorid (15) og behandling av reaksjonsproduktet med en syre.
Den antiproliferative aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er demonstrert nedenfor. Disse effekter indikerer at forbindelsene er nyttige for behandling av kreft, spesielt faste tumorer.
Den østrogenreseptor-negative epitheliale brystkarsinomlinje (MDA-MB-435) ble anskaffet fra American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) og ble dyrket i mediet anbefalt av ATCC. For analyse av effekten av testforbindelsene på vekst av disse celler ble cellene platet med 2000 celler pr. brønn i en 96-brønners vevskulturplate ("testplate") og ble inkubert natten over ved 37°C med 5% CO2. Neste dag ble testforbindelsene løst i 100% dimetylsulfoksyd (DMSO), hvilket ga en 10 mM stamløsning. Hver forbindelse ble fortynnet med sterilt destillert vann til 1 mM og ble deretter satt til triplo-brønner av en 96-brønners "master-plate" inneholdende medium i en tilstrekkelig mengde, hvilket ga en sluttkonsentrasjon på 40 |xM. Forbindelsene ble serielt fortynnet i medium i "master-platen." En fjerdedel sluttvolum av de fortynnete forbindelser ble overført til duplikat "testplater." DMSO ble satt til en rekke av "kontrollceller" slik at sluttkonsentrasjonen av DMSO i hver brønn ble 0,1%. "Testplaterie" ble returnert til inkubatoren og 3 dager etter tilsetning av testforbindelse ble én "testplate" analysert som beskrevet nedenfor. Tilsvarende ble 5 dager etter tilsetning av testforbindelse den andre "testplate" også analysert som beskrevet nedenfor.
3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazoliumbromid (tiazolylblått; MTT) ble satt til hver brønn, hvilket ga en sluttkonsentrasjon på 1 mg/ml. Platen ble deretter inkubert ved 37°C i 3 timer. Det MTT-holdige medium ble så fjernet og 50 ul 100% etanol ble satt til hver brønn for å oppløse den resulterende formazan-metabolitt. For å sikre fullstendig oppløsning ble platene ble rystet i 15 minutter ved romtemperatur. Absorbenser ble avlest i en mikrotiter-plateleser (Molecular Dynamics) ved en bølgelengde på 570 nm med en 650 nm referanse. Prosent hemning ble beregnet ved subtrahering av blindprøven fra alle brønner, deretter subtrahering av divisjonen av den gjennomsnittlige absorbans av hver testtriplicat med gjennomsnittet av kontrollene fra 1,00. Hemmende konsentrasjoner (IC50 og IC90) ble bestemt fra den lineære regresjon av en plotting av logaritmen av konsentrasjonen mot prosent hemning.
Tykktarmsadenokarsinom-linjen SW480 og tykktarmskarsinom-linjen HCT-116 ble også anskaffet fra ATCC og ble testet i henhold til samme forskrift gitt ovenfor med de følgende modifikasjoner. Cellelinje SW480 ble platet med 1000 celler pr. brønn og analysert 6 dager etter tilsetning av testforbindelsen. Cellelinje HCT-116 ble platet med 750 celler pr. brønn og analysert 4 dager etter tilsetning av testforbindelse. For MTT-analysen ble plater sentrifugert ved 1000 opm i 5 minutter før fordamping av det MTT-holdige medium, og i00 \ i\ 100% etanol ble anvendt for å løse formazanet.
Resultatene av foregående in vitro tester er angitt nedenfor i Tabeller I-in.
For analyse av effekten av forbindelsene på celle-cyklus-progresjon, ble MDA-MB-435 celler (ATCC; Rockville, MD) platet med 1 x IO<6> celler/10 ml pr. 10 cm skål i det følgende vekstmedium: RPMI 1640 + 10% Varme-inaktivert føtalt bovinserum, 2 mM L-glutamin og 50 U/ml pen-strep (alle fra GIBCO/BRL, Gaithersburg, MD). Cellene ble inkubert natten over ved 37° C med 5% CO2. Neste dag ble 10 ul av hver av forbindelsene som skal testes i en 100% DMSO-løsning satt til individuelle skåler for å oppnå en l/1000x sluttkonsentrasjon av stammløsningen. I tillegg ble 10 jj,1 100% DMSO satt til en kontrollskål. Sluttkonsentrasjonen av DMSO i alle plater, inklusive kontrollen, var 0,1%. Platene ble returnert til inkubatoren.
Deretter ble på forskjellige tidspunkter mediet i hver plate overført til et 50 ml centrifugerør. Cellesjiktet som var tilbake i skålen ble deretter vasket med 5 ml fosfatbufret saltvann (PBS; GIBCO/BRL). PBS ble fjernet og kombinert med mediet i det tilsvarende rør. Cellene ble trypsinisert i 5 minutter ved 37° C og løsningen ble oppsamlet og slått sammen med mediet og PBS i det tilsvarende rør. Rørene ble deretter sentrifugert i 5 minutter ved 1200 opm. Cellene ble fiksert ved fjerning av supernatanten, dunking på røret for å fordele pelleten, deretter tilsetning av 5 ml kald 70% etanol under forsiktig virvelrøring. Cellene ble deretter lagret ved
-20°Ci >24timer.
De celle-holdige rør ble tatt ut av fryseren og fikk sette seg ved romtemperatur i 20-30 minutter. Rørene ble sentrifugert ved 3000 opm i 5 minutter. Supernatanten ble fjernet, pelletene ble vasket med 5 ml PBS og rørene ble sentrifugert som ovenfor. Deretter ble supernatanten fjernet og pelleten ble gjenoppslemmet i 0,5 ml PBS. Deretter ble 0,5 ml RNAse A (1 mg/ml i PBS) satt til hvert rør og rørene ble inkubert ved 37° C i 15 minutter. 100 |il propidiunjodid (Sigma, St. Louis, MO) (1 mg/ml i PBS) ble satt til hvert rør, og rørene ble deretter inkubert ved romtemperatur i 2-3 minutter. Hver resulterende løsning ble ført gjennom et filter lokk-rør (Becton Dickinson, San Jose, CA, #2235).
Prøver ble lest i en FACSort maskin (Becton-Dickinson) ved anvendelse av produsentens CellQUEST program og analysert med produsentens ModFTT software. Denne måling gir en indikasjon på prosenten av celler i hver av de følgende faser: G0/G1, DNA-syntese (S) og G2/M-faser.
Resultatene av et cellecyklus-progresjonsforsøk analysert dag 1 etter tilsetning av testforbindelser I-l, 1-2 og 1-3 er sammenfattet nedenfor i Tabell IV.
Resultatene oppsummert i Tabeller I-IV ovenfor demonstrerer at forbindelser I-l, 1-2 og 1-3 har antiproliferativ aktivitet; spesifikt forårsaker de en akkumulering av celler i G2/m fasen av cellecyklusen.
Pyrrolene med formel I ovenfor og deres forut nevnte salter kan anvendes som medikamenter, for eksempel i form av farmasøytiske preparater, som kan administreres oralt, for eksempel i form av tabletter, overtrukne tabletter, drageer, harde eller myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. De kan også administreres rektalt, for eksempel i form av suppositorier eller parenteralt, for eksempel i form av injeksjonsløsninger.
For fremstilling av farmasøytiske preparater kan disse forbindelser formuleres med terapeutisk inerte, uorganiske eller organiske bærere. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter kan anvendes som slike bærere for tabletter, belagte tabletter, drageer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfast eller flytende polyoler. Avhengig av typen av den aktive substans er imidlertid ikke bærere generelt nødvendig i tilfellet myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er vann, polyoler, sakarose, invertsukker og glukose. Egnede bærere for injeksjon er vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer, fosfolipider og overflateaktive midler, egnede bærere for suppositorier er naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvt flytende polyoler.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserveringsmidler, solubiliseirngsmidler, stabiliserende midler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksgivende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, belegningsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også dertil inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Som nevnt ovenfor kan pyrrolene med formel I og deres forut nevnte salter anvendes ved behandling eller kontroll av onkologiske lidelser. Dosen kan variere innen vide grenser og vil selvfølgelig reguleres avhengig av de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt burde i tilfellet oral eller parenteral administrering til voksne mennesker som veier ca. 70 kg, en daglig dose av ca. 10 mg til ca. 10,000 mg, fortrinnsvis fra ca. 200 mg til ca. 5,000 mg, mer foretrukket til ca. 1000 mg, være passende, selv om den øvre grense kan overskrides når det er nødvendig. Den daglige dosen kan administreres som en enkel dose eller i oppdelte doser, eller for parenteral administrering kan den gis som kontinuerlig infusjon.
De følgende Eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
Fremstillin<g> av S- dH- indol- S- vlV^ d- metvl- e- nitro- lH- indol- B- vD- pvrrol^. S- dion ( I- l)
A. l- Metvl- 6- nitro- lH- indol ( 2)
Til en oppslemning av 0,33 g (8,3 mmol) NaH (60% dispersjon i olje) i 30 ml tørket dimetylformamid ("DMF') ble det satt 0,973 g (6,00 mmol) kommersielt tilgjengelig 6-nitro-lH-indol (1) ved 0-5°C over et tidsrom på 10 minutter. Etter 1 times omrøring ved samme temperatur ble 0,75 ml (12,1 mmol) metyljodid tilsatt, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter, deretter ved romtemperatur i 1 time, hellet i is og vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over MgSC>4 og inndampet, hvilket ga 0,814 g (77,5%) l-metyl-6-nitro-lH-indol (2) som et gult, fast stoff. Dette materialet ble anvendt uten rensning.
B. ( 1 - Metvl- 6- nitro- l H- indol- 3- vn- okso- acetvlklorid ( 3)
Til en løsning av 1,33 g (7,55 mmol) l-metyl-6-nitro-lH-indol (2) i 40 ml eter ble det satt 1,5 ml (17,2 mmol) oksalylklorid ved 0-5°C under Argon. Et presipitat ble dannet. Etter 3 timer omrøring ble det resulterende faste stoffet filtrert, vasket med en liten mengde eter og tørket, hvilket ga 1,9 g (95%) (l-metyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-okso-acetylklorid (3) som et gult, fast stoff. Dette materialet ble anvendt uten rensning.
C. r 1 -( 2. 2- Dimetvl- propionvlVlH- indol- 3- vll- acetonitril ( 6)
Ved anvendelse av metoden ifølge underavsnitt A ovenfor, ga N-alkyleringsreaksjon av 10,2 g (65 mmol) kommersielt tilgjengelig (lH-indol-3-yl)-acetonitril (5) med 8,7 ml (71 mmol) trimetylacetylklorid og 3,4 g (85 mmol) NaH (60% dispersjon i olje) som base i 115 ml DMF 6,6 g (38,7%) [l-(2,2-dimetyl-propionyl)-lH-indol-3-yl]-acetonitril (6) som en gul olje etter kromatografisk rensning.
D. ri-( 2. 2- Dimetvl- propionvl)- lH- indol- 3yn- 3- etanimidic syre 1- metvletvlester-hvdroklorid ( Ti
Til en oppslemning av 6,6 g (27,5 mmol) [l-(2,2-dimetyl-propionyl)-lH-indol-3-yl]-acetonitril (6) fra Trinn C ovenfor i 105 ml 2-propanol ble 40 ml (0,563 mol) acetylklorid satt dråpevis ved 0-5°C over et 20 minutters tidsrom. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over, inndampet og resten ble fortynnet med ca. 75 ml etylacetat, oppvarmet i 15 minutter på et dampbad, avkjølt og plassert i en fryser. Fellingen ble filtrert og tørket, hvilket ga 6,0 g (65,0%)
[ 1 -(2,2-dimetyl-propionyl)-1 H-indol-3-yl]-3-etanimidsyre-1 -metyletylester-hydroklorid (7) som et hvitt, fast stoff.
E. 3- ri- f2. 2- Dimetvl- propionvlVlH- indol- 3- vll- 4- fl- metvl- 6- nitro- lH- indol- 3- vlVpvrrol-2. 5- dion ( 4)
Til en løsning av 1,25 g (4,69 mmol) (l-metyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-okso-acetylklorid (3) fra Trinn B ovenfor og 1,6 g (4,75 mmol) [l-(2,2-dimetyl-propionyl)-lH-indol-3-yl]-3-etanimidsyre-1-metyletylester-hydroklorid (7) fra Trinn D ovenfor i 80 ml metylenklorid sattes 2,6 ml (18,65 mmol) trietylamin ved 0°C og under Argon. Etter røring ved samme temperatur i 30 minutter ble reaksjonsblandingen deretter rørt ved romtemperatur i 3 1/2 timer og fortynnet med mer metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med vann, 0,5N HC1 løsning, saltvann, tørket over MgSC>4 og inndampet, hvilket ga 3,01 g av et skum. Dette materialet ble løst i 50 ml toluen og behandlet med 987,9 mg (5,19 mmol) p-toluensulfonsyre ved 0°C. Etter 3 timers røring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med en mettet NaHCC>3 løsning, saltvann, tørket over MgSC>4 og inndampet, hvilket ga 3,9 g råmateriale. Kromatografisk rensning på en silikagel-kolonne ga 1,7 g (77.%) 3-[l-(2,2-dimetyl-propionyl)-lH-indol-3-yl]-4-(l-metyl-6-nitro-lH-indol-^
(4) som et oransje, fast stoff. Sm.p. >146°C med spaltning. MS: (M<+>), m/z 470.
F. 3-( lH- Indol- 3- vn- 4-( l- metvl- 6- nitro- lH- indol- 3- vn- pvrrol- 2. 5- dion( I- n
1,7 g (3,61 mmol) 3-[l-(2,2-dimetyl-propionyl)-lH-indol-3-yl]-4-(l-metyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (4) fra Trinn E ovenfor i 60 ml metanol ble behandlet med 5,6 ml (8,96 mmol) av en 1,6 molar løsning av NaOCH3 i metanol. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, hellet i 2N-HCl/is og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt MgSC»4 og inndampet, hvilket etter kromatografisk rensning ga 394,7 mg (28%) 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-metyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (I-l) som et rødt, fast stoff Sm.p. >280°C. MS: (M<+>), m/z 386.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 3-( l- hvdroksvmetvl- lH- indol- 3- vl)- 4-( l- metvl- 6- nitro- lH- indol- 3- vl)- pvrrol-2. 5- dion ( 1- 3)
A. 1- Metoksvmetvl- lH- indol ( 9)
Ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1, Trinn A ga N-alkyleringsreaksjonen av 1,17 g (10 mmol) kommersielt tilgjengelig indol (8) med 1 ml (13,1 mmol) klormetyl-metyleter og 0,48 g (12 mmol) NaH (60% dispersjon i olje) som en base i 22 ml DMF 1,4 g (86,9%) 1-metoksymetyl-lH-indol (9) som en fargeløs olje etter kromatografisk rensning.
B. ( 1 - Metoksvmetvl- 1 H- indol- 3- vl)- okso- acetvlklorid ( 10)
Ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1, trinn B, ga reaksjonen av 0,23 g (1,43 mmol) 1-metoksymetyl-lH-indol (9) fra Trinn A ovenfor med 0,25 ml (2,86 mmol) oksalylklorid i 3,5 ml eter 0,174 g (48,5%) (l-metoksymetyl-lH-indol-3-yl)-okso-acetylklorid (10) som et gult, fast stoff. Dette materialet ble anvendt uten rensning.
C. ( 6- Nitro- lH- indoI- 3- vl)- acetonitril ( 13)
Til en rørt løsning av 44,27 g (0,204 mol) 6-nitrogramin (12) [Jackson B. Hester J. Org. Chem., 29: 1158 (1964)] i 450 ml acetonitril ble det satt 44,59 g (0,31 mol) metyljodid ved 0-5°C over et tidsrom på én time. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i tre timer, deretter ble en løsning av 26,6 g (0,543 mol) natriumcyanid i 225 ml vann tilsatt på én gang. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 32°C natten over, avkjølt til romtemperatur og produktet ekstrahert 3 ganger med totalt 800 ml etylacetat og 300 ml vann. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, IN HC1 løsning, en mettet natriumbikarbonat-løsning, tørket over MgSC«4 og løsningsmidlet inndampet i vakuum. Den oransje-brune rest (41,3 g) ble løst i 200 ml varm etylacetat og ført gjennom et lite sjikt av silikagel og ga 28,9 g (70,4%) (6-nitro-lH-indolyl-3-yl)-acetonitril (13) som et gult, fast stoff etter avdampning av løsningsmidlet.
D. ( l- Metvl- 6- nitro- lH- indol- 3- vl)- acetonitril ( 14)
65,5 g (0,474 mol) pulverisert kaliumkarbonat ble satt til en løsning av 28,9 g (0,143 mol) (6-nitro-lH-indol-3-yl)-acetonitril (13) fra Trinn C ovenfor i 230 ml dimetylformamid ved romtemperatur. Suspensjonen ble rørt i 40 minutter, deretter ble 25,48 g (0,179 mol) metyljodid tilsatt dråpévis over 65 minutter. Etter røring ved romtemperatur over natten ble reaksjonsblandingen avkjølt og hellet i totalt 600 ml vann. Fellingen ble filtrert, vasket med litt vann og tørket over fosforanhydrid inntil konstant vekt ble nådd. Metoden ga 30,4 g (95,4%) (1-metyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-acetonitril (14) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
E. ( 1 - Metvl- 6- nitro- 1 H- indol- 3- vl)- 3- etanimidsvre- 1 - metyletylester- hydroklorid ( 15)
En strøm av HCl-gass ble boblet inn i en rørt suspensjon av 82 g (0,382 mol) (l-metyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-acetonitril (14) fra Trinn D ovenfor i 1000 ml 2-propanol ved 0-10°C. Etter tilsetning av omtrent 350 g HC1 ble eter satt til reaksjonsblandingen inntil en felling ble dannet. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 102 g (85,7%) (1-metyl-6-nitro-1 H-indol-3-yl)-3-etahimid-syre-1 -metyletylester-hydroklorid (15).
F. 3-( l- Metoksvmetvl- lH- indo1- 3- vlV4-( l- metvl- 6- nifr^^ 01}
Ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1, Trinn E, ga kondenseringsreaksjonen av 1,3 g (5,17 mmol) oksoacetylklorid (10) fra Trinn B ovenfor med 1,7 g (5,45 mmol) (l-metyl-6-nitro-lH-indol)-3-etanimidsyre-l-metyletylester-hydroklorid (15) fra Trinn E ovenfor i 95 ml metylenklorid 1,08 g (48,5%) 3-(l-metoksymetyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-metyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (11) som et oransje, fast stoff, Sm.p. >250°C med spaltning. MS: (M<+>), m/z 430.
G. 3-( 1 - Hvdroksvmetvl- 1 H- indol- 3- vlV4-( 1 - metvl- 6- nitro- 1 H- indol- 3- vlVpvrrol- 2. 5- dion fI-3)
En løsning av 727,5 mg 3-[l-(metoksymetyl)-lH-indol-3-yl)-4-(l-metyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (11) fra Trinn F ovenfor i 65 ml THF ble behandlet med ca. 40 ml 2N HC1. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer, avkjølt og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over MgSC<4 og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga et oransje, fast stoff. Kromatografisk rensning av dette materialet ga 123,3 mg 3-(l-hydroksymetyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-metyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (1-3) som et rødt, fast stoff, Sm.p. 210-213°C. MS: (M<+>), m/z 416.
EKSEMPEL 3
Fremstillin<g> av 3-( l- metvl- lH- indol- 3- vlV4- f6- nitro- lH- indol- 3- vlVpviTol- 2. 5- dion ( I- 2V
A. ( l- Metvl- lH- indol- 3- vn- okso- acetvlklorid ( 17)
Ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1, Trinn B, ga reaksjonen av 6 ml ( 47 mmol) kommersielt tilgjengelig 1-metyl-lH-indol (16) med 8 ml (92 mmol) oksalylklorid i 120 ml eter, 7,6 g (73,2%) (l-metyl-lH-indol-3-yl)-okso-acetylklorid (17) som et gult, fast stoff. Dette materialet ble anvendt uten rensning.
B. ri-( 2. 2- Dimetvl- propionvlV6- nitro- lH- indol- 3- vl1- acetonitril ( 18)
Ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1, Trinn A, ga N-alkyleringsreaksjonen av 346,6 mg (1,72 mmol) 6-nitro-lH-indolyl-3-acetonitril (13) fra Eksempel 2, Trinn C med 0,3 ml (2,44 mmol) trimetylacetylklorid og 70,8 mg (1,77 mmol) NaH (60% dispersjon i olje) som en base i 8 ml DMF etter kromatografisk rensning 287,7 mg (43,2%) [l-(2,2-dimetyl-propionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]-acetonitril (18) som en gul olje.
C. ri-( 2. 2- Dimetyl- propionyl)- 6- nitro- lH- indol- 3- vn- 3- etanimid- syre- l- metyletyl- ester-hvdroklorid f 19)
En strøm av HCl-gass ble boblet i 3 minutter inn i en konstant rørt suspensjon av 1,45 g (5,08 mmol) l[-(2,2-dimetyl-propionyl)-6-nitro-lH-indolyl]-3-acetonitril (18) fra Trinn B ovenfor i 90
ml 2-propanol ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 21 timer. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga 1,95 g (100%) av et gult, fast stoff (19). Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensning.
D. 3- ri- f2. 2- Dimetvl- propionvl)- 6- nitro- lH- indol- 3- vll- 4- fl- metvl- lH- indol- 3- vl)- pvrrol-2. 5- dion ( 20)
Ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1, Trinn E, ble 1,1 g (4,96 mmol) oksoacetylklorid (17) fra Trinn A ovenfor omsatt med 1,95 g (5,08 mmol) [l-(2,2-dimetyl-propionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]-3-etanimid-syre-l-metyletylester-hydroklorid (19) fira Trinn C ovenfor og 2,1 ml (17,94 mmol) trietylamin i 120 ml metylenklorid, det resulterende produkt ble behandlet med 1,1 g (5,78 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 80 ml toluen, hvilket ga 1,3 g (62,1%) 3-[l-(2,2-dimetyl-propionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]-4-(l-metyl-lH-indol-3-yl)Tpyrrol-2,5-dion (20) som et oransje, fast stoff; Sm.p. >245 °C med dec. MS: (M<+>), m/z 470.
E. 3- fl- Metvl- lH- indol- 3- vl)- 4-( 6- nitro- lH- indol- 3- vl)- pvrrol- 2. 5- dion ( 1- 2)
Ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1, Trinn F, ga N-avbeskyttelsesreaksjonen av 1,3 g (2,76 mmol) 3-[l -(2,2-dimetyl-propionyl)-6-nitro- lH-indol-3-yl]-4-(l -metyl- lH-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion. (20) fra Trinn D ovenfor med 4,3 ml (6,88 mmol) av en 1,6 molar løsning av NaOCH3 i 65 ml metanol 300,6 mg ( 28,1%) 3-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-nitro-lH-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (1-2) som et rødt, fast stoff etter krystallisering fra etylacetat og heksan;
Sm.p. >260 °C. MS: (M<+>), m/z 386.
Manufacturing Prosedyre:
1. Miks Nr. 1, 2 og 3 i en egnet mikser i 15 minutter.
2. Granuler pulvermiksen fra Trinn 1 med 20% Povidone K30-løsning (Nr. 4).
3. Tørk granulatet fra Trinn 2 ved 50°C.
4. Før granulatet fra Trinn 3 gjennom et egnet måleutstyr.
5. Sett Nr. 5 til det malte granulat fra Trinn 4 og miks i 3 minutter.
6. Komprimer granulatet fra Trinn 5 i en egnet presse.
Fremstillingsprosedvre:
1. Miks Nr. 1, 2 og 3 i en egnet mikser i 15 minutter.
2. Tilsett Nr. 4 & 5 og miks i 3 minutter.
3. Fyll i en egnet kapsel.
Fremstillingsprosedvre:
1. Løs Nr. li Nr. 2
2. Tilsett Nr. 3,4 og 5 til Nr. 6 og miks inntil dispergert, homogeniser deretter.
3. Sett løsningen fra trinn 1 til blandingen fra trinn 2 og homogeniser inntil dispersjonen blir translucent.
4. Sterilfiltrer gjennom et 0,2 |im filter og fyll i medisinglass.
Fremstillingsprosedvre:
1. Løs Nr. li Nr. 2
2. Tilsett Nr. 3,4 og 5 til Nr. 6 og miks inntil dispergert, homogeniser deretter.
3. Tilsett løsningen fra trinn 1 til blandingen fra trinn 2 og homogeniser inntil dispersjonen blir translucent.
4. Sterilfiltrer gjennom et 0,2 (im filter og fyll i medisinglass.
Claims (6)
1. Forbindelse karakterisert ved formel
hvor R<1> er hydrogen og R<2> er metyl eller
R<1> er hydroksymetyl og R2 er metyl så vel som farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved formelen og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelse.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved formelen
og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelse.
4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formelen
hvor R<1> er hydrogen og R2 er metyl eller
R<1> er hydroksymetyl og R<2> er metyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt og en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 for anvendelse som en antitumor-medikament.
6. Anvendelse av en forbindelse krevet i hvilket som helst av krav 1-3 for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av faste tumorer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7833198P | 1998-03-17 | 1998-03-17 | |
| PCT/EP1999/001534 WO1999047518A1 (en) | 1998-03-17 | 1999-03-10 | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20004579L NO20004579L (no) | 2000-09-14 |
| NO20004579D0 NO20004579D0 (no) | 2000-09-14 |
| NO320306B1 true NO320306B1 (no) | 2005-11-21 |
Family
ID=22143350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20004579A NO320306B1 (no) | 1998-03-17 | 2000-09-14 | Substituerte bisindolymaleimider for inhibering av celle-proliferering |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6048887A (no) |
| EP (1) | EP1064279B1 (no) |
| JP (2) | JP5026633B2 (no) |
| KR (1) | KR100659411B1 (no) |
| CN (1) | CN1127500C (no) |
| AR (1) | AR018162A1 (no) |
| AT (1) | ATE243693T1 (no) |
| AU (1) | AU755673B2 (no) |
| BR (1) | BR9908882A (no) |
| CA (1) | CA2322689C (no) |
| CO (1) | CO5070675A1 (no) |
| CZ (1) | CZ299068B6 (no) |
| DE (1) | DE69909068T2 (no) |
| DK (1) | DK1064279T3 (no) |
| ES (1) | ES2203111T3 (no) |
| HK (1) | HK1036452A1 (no) |
| HR (1) | HRP20000585B1 (no) |
| HU (1) | HU228831B1 (no) |
| ID (1) | ID26353A (no) |
| IL (1) | IL138247A (no) |
| MA (1) | MA26613A1 (no) |
| MY (1) | MY121046A (no) |
| NO (1) | NO320306B1 (no) |
| NZ (1) | NZ506476A (no) |
| PE (1) | PE20000340A1 (no) |
| PL (1) | PL195323B1 (no) |
| PT (1) | PT1064279E (no) |
| RS (1) | RS49965B (no) |
| RU (1) | RU2208612C2 (no) |
| SA (1) | SA99191295B1 (no) |
| TR (1) | TR200002580T2 (no) |
| TW (1) | TW539676B (no) |
| WO (1) | WO1999047518A1 (no) |
| ZA (1) | ZA992072B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1064279E (pt) * | 1998-03-17 | 2003-10-31 | Hoffmann La Roche | Bisindolilmaleimidas substituidas para a inibicao da proliferacao celular |
| US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| BR0014680A (pt) * | 1999-10-12 | 2002-06-11 | Hoffmann La Roche | Pirróis substituìdos como agentes antiproliferativos para o tratamento de câncer |
| US6559164B1 (en) | 1999-10-12 | 2003-05-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles suitable for continuous infusion |
| US6313143B1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US6281356B1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-08-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US6326501B1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate |
| US7129250B2 (en) | 2000-05-19 | 2006-10-31 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective and anti-proliferative compounds |
| CA2308994A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-11-19 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective compounds |
| US6469179B1 (en) | 2000-10-03 | 2002-10-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6482847B2 (en) | 2000-10-03 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6548531B2 (en) | 2001-02-09 | 2003-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for cancer therapy |
| WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
| US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
| WO2008117935A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Nk cell activating molecules, nk cells and pharmaceutical compositons comprising the same |
| CN102924437B (zh) * | 2012-11-19 | 2014-07-02 | 东华大学 | 3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用 |
| WO2019000224A1 (zh) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | 中国海洋大学 | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DK0817627T3 (da) * | 1993-12-23 | 2005-06-06 | Lilly Co Eli | Inhibitorer af proteinkinase C |
| PE91698A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91598A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91498A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-22 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PT1064279E (pt) * | 1998-03-17 | 2003-10-31 | Hoffmann La Roche | Bisindolilmaleimidas substituidas para a inibicao da proliferacao celular |
-
1999
- 1999-03-10 PT PT99915558T patent/PT1064279E/pt unknown
- 1999-03-10 RS YUP-552/00A patent/RS49965B/sr unknown
- 1999-03-10 BR BR9908882-7A patent/BR9908882A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 ID IDW20001730A patent/ID26353A/id unknown
- 1999-03-10 AU AU34099/99A patent/AU755673B2/en not_active Expired
- 1999-03-10 CZ CZ20003384A patent/CZ299068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 JP JP2000536713A patent/JP5026633B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 DE DE69909068T patent/DE69909068T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 WO PCT/EP1999/001534 patent/WO1999047518A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-10 RU RU2000125889/04A patent/RU2208612C2/ru active
- 1999-03-10 IL IL13824799A patent/IL138247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 CN CN99804045A patent/CN1127500C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 PL PL342964A patent/PL195323B1/pl unknown
- 1999-03-10 CA CA002322689A patent/CA2322689C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 HU HU0101258A patent/HU228831B1/hu unknown
- 1999-03-10 AT AT99915558T patent/ATE243693T1/de active
- 1999-03-10 DK DK99915558T patent/DK1064279T3/da active
- 1999-03-10 ES ES99915558T patent/ES2203111T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 TR TR2000/02580T patent/TR200002580T2/xx unknown
- 1999-03-10 KR KR1020007010323A patent/KR100659411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 EP EP99915558A patent/EP1064279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 NZ NZ506476A patent/NZ506476A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-12 PE PE1999000199A patent/PE20000340A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-03-12 MA MA25492A patent/MA26613A1/fr unknown
- 1999-03-15 ZA ZA9902072A patent/ZA992072B/xx unknown
- 1999-03-15 TW TW088103914A patent/TW539676B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 CO CO99015752A patent/CO5070675A1/es unknown
- 1999-03-15 MY MYPI99000952A patent/MY121046A/en unknown
- 1999-03-15 AR ARP990101117A patent/AR018162A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-16 US US09/268,887 patent/US6048887A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-13 SA SA99191295A patent/SA99191295B1/ar unknown
-
2000
- 2000-09-06 HR HR20000585A patent/HRP20000585B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 NO NO20004579A patent/NO320306B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-15 HK HK01107189A patent/HK1036452A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-02 JP JP2010126632A patent/JP2010222366A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320306B1 (no) | Substituerte bisindolymaleimider for inhibering av celle-proliferering | |
| AU2020201240A1 (en) | Pyrazole compounds as modulators of FSHR and uses thereof | |
| MXPA03001332A (es) | Derivados de quinazolina. | |
| JP2001518094A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤として有用なインダゾール−環式尿素 | |
| MX2007000889A (es) | Bencensulfonato de (1s, 5s)-3-(5, 6-dicloro-piridin-3 -il)-3, 6-diazabiciclo [3.2.0]heptano. | |
| WO2012088015A2 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| EA019030B1 (ru) | Индолкарбоксамиды как ингибиторы рецептора ikk2 | |
| US7169927B2 (en) | Indole-amide derivatives and their use as glycogen phosphorylase inhibitors | |
| WO2011130163A1 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| JP2000505096A (ja) | 抗腫瘍剤としてのアリールスルホニルイミダゾロン誘導体 | |
| TW200800187A (en) | New indole-containing beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| HUT58317A (en) | Process for producing carbamates substituted with 1-(substituted pyridinyl-amino)-1h-indol-5-yl groups and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US7166636B2 (en) | Indole-amid derivatives which possess glycogen phosphorylase inhibitory activity | |
| JP4216608B2 (ja) | 化合物 | |
| KR20000029627A (ko) | 세포증식을억제하는치환된비스인돌릴말레이미드 | |
| Arsenyan et al. | 8-Ethynylxanthines as promising antiproliferative agents, angiogenesis inhibitors, and calcium channel activity modulators | |
| JPH08506357A (ja) | ５−ｈｔ１ｄ選択性を有するトリプトアミン類似体 | |
| DE60107852T2 (de) | Thienopyrrolidinone | |
| MXPA00008923A (en) | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| AU2001287568A1 (en) | Thienopyrrolidinones | |
| NO833755L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av dibenzazepinkarboksamider | |
| NO322240B1 (no) | Substituerte bisindolylmaleimider, deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende slike, samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for inhibering av celleproliferasjon | |
| MXPA99000961A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| ZA200106364B (en) | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |