PL195323B1 - Podstawione bisindolilomaleimidy do hamowania proliferacji komórek - Google Patents
Podstawione bisindolilomaleimidy do hamowania proliferacji komórekInfo
- Publication number
- PL195323B1 PL195323B1 PL342964A PL34296499A PL195323B1 PL 195323 B1 PL195323 B1 PL 195323B1 PL 342964 A PL342964 A PL 342964A PL 34296499 A PL34296499 A PL 34296499A PL 195323 B1 PL195323 B1 PL 195323B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- indol
- nitro
- compound
- mmol
- Prior art date
Links
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 claims 3
- DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N Bisindolylmaleimide Chemical group C1=CC=C2C(C=3C(=O)NC(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 7
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 2,2-Dimethyl-propionyl Chemical group 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HWMDYAFPXPMCIP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-(6-nitro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3NC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O HWMDYAFPXPMCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VTERTDXYBJGLGB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 VTERTDXYBJGLGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC1=O WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 7
- AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitroindole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SLZAXHIJSANSSM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 SLZAXHIJSANSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXRVCVSYAPUTTG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(methoxymethyl)indol-3-yl]-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(COC)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 FXRVCVSYAPUTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- DIDZHWPGXZYJJH-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)indole Chemical compound C1=CC=C2N(COC)C=CC2=C1 DIDZHWPGXZYJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KSXPVMSAYPBSAW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C(CC#N)C2=C1 KSXPVMSAYPBSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AZMLHGHEDJZKEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)indol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C(C)(C)C)C=C(CC#N)C2=C1 AZMLHGHEDJZKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- HHGKCCZAQHSKJS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C(=O)C(C)(C)C)C=2)C(=O)NC1=O HHGKCCZAQHSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(hydroxymethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(CO)C=2)C(=O)NC1=O IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GLEFBYIVFCNNOK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-nitro-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 GLEFBYIVFCNNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUZNDABGVZMNJU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)-6-nitroindol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C(=O)C(C)(C)C)C=C(CC#N)C2=C1 ZUZNDABGVZMNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUZZTTBVOVLMDF-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(methoxymethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(COC)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O HUZZTTBVOVLMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- XUIURQCEQPLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)-6-nitroindol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C(=O)C(C)(C)C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O XUIURQCEQPLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNBGBHISQKMEPA-UHFFFAOYSA-N 2-oxoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=O ZNBGBHISQKMEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMTRDROSYRMMAD-UHFFFAOYSA-N 6-nitrogramine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CN(C)C)=CNC2=C1 PMTRDROSYRMMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Bisindolilomaleimidy o ogólnym wzorze w którym R 1 oznacza atom wodoru, a R 2 oznacza metyl, albo R 1 oznacza metyl, a R 2 oznacza atom wodoru, albo R 1 oznacza hydroksymetyl, a R 2 oznacza metyl oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy podstawionych piroli o wzorze
w którym
R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza metyl albo 12
R1 oznacza metyl, a R2 oznacza atom wodoru, albo 12
R1 oznacza hydroksymetyl, a R2 oznacza metyl jak również ich farmaceutycznie dopuszczalnych proleków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki o wzorze I mają działanie przeciwproliferacyjne, a zwłaszcza hamują podział komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego i na ogół są określane jako „inhibitory fazy G2/M cyklu komórkowego”.
Związki o wzorze I są objęte ogólnym wzorem I w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5057614, lecz nie ujawniono ich ani jako grupy związków ani jako konkretne związki. Ponadto nigdzie nie ujawniono wspomnianego działania związków według niniejszego wynalazku i wskazane jako oczywiste w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5057614, a zatem to działanie jest zaskakujące.
Powyższy wzór I obejmuje trzy poniższe związki:
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne proleki” oznacza związek, który ulega przemianie w warunkach fizjologicznych albo na drodze solwolizy w którykolwiek ze zwią zków o wzorze I albo w farmaceutycznie dopuszczalne sole takich zwi ą zków.
Związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczane sole otrzymuje się drogą reakcji podanych na poniższych schematach. Syntezę każdego z tych związków opisano w przykładach 1-3.
PL 195 323 B1
Związek I-1 można wytworzyć drogą reakcji chlorku (1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)oksoacetylu (3) z chlorowodorkiem estru 1-metyloetylowego kwasu [1-(2,2-dimetylopropionylo)-1H-indol-3-ilo]-3-etanoimidowego (7), a następnie podziałania na produkt tej reakcji zasadą.
Związek I-2 można wytworzyć drogą reakcji chlorku (1-metylo-1H-indol-3-ilo)oksoacetylu (17) z chlorowodorkiem estru 1-metyloetylowego kwasu [1-(2,2-dimetylopropionylo)-6-nitro-1H-indol-3-ilo]-3-etanoimidowego (19), a następnie podziałania na produkt tej reakcji zasadą.
Związek I-3 można wytworzyć drogą reakcji chlorku (1-metoksymetylo-1H-indol-3-ilo)oksoacetylu (10) z chlorowodorkiem estru 1-metyloetylowego kwasu (1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-3-etanoimidowego (15), a następnie podziałania na produkt tej reakcji kwasem.
PL 195 323 B1
PL 195 323 B1
Poniżej wykazano działanie przeciwproliferacyjne związków według wynalazku. Wyniki te wskazują, że związki te są użyteczne w leczeniu raka, a zwłaszcza w leczeniu guzów litych.
Linię nabłonkowych komórek nowotworu sutka bez receptorów estrogenu (MDA-MB-435) nabyto od American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) i hodowano ją w pożywce zalecanej przez ATCC. W celu przeprowadzenia analizy wpływu badanych związków na wzrost komórek, komórki te umieszczono na 96-studzienkowych płytkach do hodowli tkanek po 2000 komórek na studzienkę („płytka testowa) i inkubowano je przez noc w temperaturze 37°C z 5% CO2. Następnego dnia badane związki rozpuszczono w 100% dimetylosulfotlenku (DMSO) i otrzymano 10 mM roztwór
PL 195 323 B1 podstawowy. Każdy związek rozpuszczono w jałowej destylowanej wodzie do 1 mM, po czym dodano w trzech powtórzeniach do studzienek 96-studzienkowej „pł ytki wyjś ciowej zawierają cej poż ywkę w wystarczającej ilości do uzyskania końcowego stężenia 40 μΜ. Związki kolejno rozcieńczano w pożywce „płytki wyjściowej. Jedną czwartą końcowej objętości rozcieńczonych związków przeniesiono w dwóch powtórzeniach do „płytek testowych. Do surowych „komórek kontrolnych dodano DMSO, tak by stężenie końcowe DMSO w każdej studzience wynosiło 0,1%. „Płytki testowe ponownie inkubowano i w 3 dni po dodaniu badanego związku pierwszą „płytkę testową analizowano zgodnie z poniżej opisaną procedurą. Podobnie w 5 dni po dodaniu badanego związku drugą „płytkę testową również analizowano zgodnie z poniżej opisaną procedurą.
Do każdej studzienki dodano bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylo-2H-tetrazoliowego (błękit tiazolilowy; MTT) i uzyskano końcowe stężenie 1 mg/ml. Płytkę następnie inkubowano w temperaturze 37°C przez 3 godziny. Zawierającą MTT pożywkę następnie usunięto i do każdej studzienki dodano 50 μl 100% etanolu w celu rozpuszczenia pozostałego metabolitu formazanu. Dla zapewnienia całkowitego rozpuszczenia płytki wytrząsano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Wartość absorbancji odczytano w czytniku do płytek do mikromianowania (Molecular Dynamics) przy długości fali 570 nm z długością fali odniesienia 650 nm. Procentowe hamowanie obliczono poprzez odjęcie wartości dla prób ślepych ze wszystkich studzienek, a następnie odjęcie średniej absorbancji dla każdego testu w trzykrotnych powtórzeniach podzielonej przez średnią z kontroli 1,00. Stężenia hamujące (IC50 i IC90) określono z zastosowaniem regresji liniowej logarytmicznego wykresu stężenia od hamowania procentowego.
Komórki raka gruczołowego okrężnicy linii SW480 i komórki raka okrężnicy linii HCT-116 również nabyto od ATCC i testowano je zgodnie z tym samym protokołem z zastosowaniem poniższych modyfikacji. Komórki linii SW480 umieszczono na płytkach w liczbie po 1000 komórek na studzienkę i analizowano szóstego dnia po dodaniu badanego związku. Komórki linii HCT-116 umieszczono na płytkach w liczbie po 750 komórek na studzienkę i analizowano czwartego dnia po dodaniu badanego związku. W celu analizy MTT płytki odwirowano przy 1000 obrotach na minutę przez 5 minut, po czym odessano zawierającą MTT pożywkę i dla rozpuszczenia formazanu zastosowano 100 μl 100% etanolu.
Wyniki uzyskane w powyższych testach in vitro podano w tabelach I-III.
T a b e l a I
Działanie przeciwproliferacyjne w komórkach linii MDA-MB-435
| Związek | IC50 ^M) |
| Związek I-1 | 0,03* |
| Związek I-3 | 0,05* |
| Związek I-2 | 0,6* |
* średnia z co najmniej trzech oddzielnych doś wiadczeń.
T a b e l a II
Działanie przeciwproliferacyjne w komórkach linii HCT-116
| Związek | IC50 ^M) |
| Związek I-1 | 0,17* |
| Związek I-3 | 0,23* |
| Związek I-2 | 1,66* |
* średnia z co najmniej trzech oddzielnych doś wiadczeń.
PL 195 323 B1
T a b e l a III
Działanie przeciwproliferacyjne w komórkach linii SW 480
| Związek | IC50 ^M) |
| Związek I-1 | 0,20* |
| Związek I-3 | 0,22* |
| Związek I-2 | 1,86* |
* średnia z co najmniej trzech oddzielnych doś wiadczeń.
Dla zbadania wpływu związków na postęp cyklu komórkowego komórki MDA-MB-435 (ATCC; Rockville, MD) umieszczono na płytkach 1 x 106 komórek/10 ml na 10 cm naczynia w następującej pożywce wzrostowej: RPMI 1640 H + 10% płodowej surowicy bydlęcej zdezaktywowanej cieplnie,
2mM L-glutaminianu i 50 U/ml pen-strep (wszystkie od GIBCO/BRL, Gaithersburg, MD). Komórki inkubowano przez noc w temperaturze 37°C z 5% CO2. Następnego dnia 10 μΐ każdego z badanych związków w 100% roztworze DMSO dodano do poszczególnych naczyń i uzyskano stężenie wynoszące 1/1000x końcowe stężenie roztworu podstawowego. Ponadto do naczynia kontrolnego dodano 10 μl 100% DMSO. Stężenie końcowe DMSO we wszystkich płytkach, w tym płytkach kontrolnych, wynosiło 0,1%. Płytki ponownie umieszczono w inkubatorze.
Następnie w różnych okresach czasu usunięto pożywkę w każdej płytce do 50 ml probówki wirówki. Warstwę komórkową pozostałą w naczyniu następnie przemyto 5 ml soli fizjologicznej buforowanej fosforanem (PBS; GIBCO/BRL). Usunięto PBS i połączono z pożywką w odpowiedniej probówce. Komórki trypsynowano przez 5 minut w temperaturze 37°C i roztwór zebrano i połączono z pożywką i PBS w odpowiednich probówkach. Probówki następnie odwirowywano przez 5 minut przy 1200 obrotach na minutę. Komórki utrwalono poprzez usunięcie supernatantu, opukanie probówki w celu rozbicia peletki, a następnie dodanie 5 ml zimnego 70% etanolu w trakcie łagodnego wirowania. Komórki następnie przechowywano w temperaturze -20°C przez >24 godziny.
Zawierające komórki probówki przeniesiono do zamrażalnika i pozostawiono tam w temperaturze pokojowej na 20-30 minut. Probówki odwirowano przy 3000 obrotów na minutę przez 5 minut. Usunięto supernatant, peletki przemyto 5 ml PBS i probówki odwirowano jak powyżej. Następnie supernatant usunięto i peletkę przeprowadzono w stan suspensji w 0,5 ml PBS, po czym do każdej probówki dodano 0,5 ml RNAse A (1 mg/ml w PBS) i probówki inkubowano w 37°C przez 15 minut. Do każdej probówki dodano 100 μl jodku propidiowego (Sigma, St. Louis, MO) (1 mg/ml w PBS), po czym probówki inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2-3 minuty. Każdy otrzymany roztwór przepuszczono przez gilzę ekstrakcyjną w probówce (Becton Dickinson, San Jose, CA, #2235).
Próbki odczytano w urządzeniu FACSort (Becton-Dickinson) z zastosowaniem programu producenta CellQUEST i analizowano z zastosowaniem oprogramowania producentów Mod-FIT. Ten pomiar dostarczył wskazania procentowego komórek w każdej z następujących faz: G0/G1, synteza DNA (S) i fazy G2/M.
Wyniki uzyskane w doświadczeniu postępu cyklu komórkowego badanego pierwszego dnia po dodaniu badanych związków I-1, I-2 i I-3 podano w poniższej tabeli IV.
T a b e l a IV
Wpływ badanych związków na cykl komórkowy
| Związek | Stężenie | % Komórek w każdej fazie cyklu komórkowego | ||
| G1 | S | G2/M | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| DMSO | 0,10% | 43,93% | 41,08% | 14,99% |
| Związek I | 0,10 μM | 8,27% | 25,21% | 66,52% |
| Związek I | 0,03 μM | 45,30% | 34,67% | 20,03% |
| Związek I | 0,01 μM | 44,95% | 41,04% | 14,00% |
| Związek I-3 | 0,30 μM | 1,11% | 24,99% | 73,90% |
PL 195 323 B1 cd. tabeli IV
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Związek I-3 | 0,10 μΜ | 15,54% | 24,06% | 60,40% |
| Związek I-3 | 0,03 μΜ | 45,45% | 38,06% | 16,50% |
| Związek I-2 | 10,00 μΜ | 10,41% | 35,25% | 54,34% |
| Związek I-2 | 3,00 μΜ | 3,26% | 48,75% | 47,99% |
| Związek I-2 | 1,00 μΜ | 27,21% | 30,19% | 42,60% |
Wyniki podane w powyższych tabelach I-IV wykazują, że związki I-1, I-2 i I-3 mają działanie przeciwprofileracyjne, a zwłaszcza powodują one akumulację komórek w fazie G2/m cyklu komórkowego.
Pirole o powyższym wzorze I i ich wspomniane sole można stosować jako leki, np. w postaci środków farmaceutycznych, które można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub suspensji. Można je również podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków lub pozajelitowe, np. w postaci roztworów do iniekcji.
W celu wytwarzania środków farmaceutycznych związki te można formułować z terapeutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami. Jako takie nośniki dla tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole. Odpowiednimi nośnikami dla miękkich kapsułek żelatynowych są oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole. W zależności od natury substancji czynnej nie stosuje się nośników, jednak w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych są one wymagane. Odpowiednimi nośnikami dla wytwarzania roztworów i syropów są woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany i glukoza. Odpowiednimi nośnikami dla wytwarzania roztworów do iniekcji są woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne, fosfolipidy i środki powierzchniowo-czynne, odpowiednimi nośnikami dla czopków są naturalne lub oleje utwardzone, woski, tłuszcze i półciekłe poliole.
Środki farmaceutyczne mogą również zawierać środki konserwujące, środki solubilizujące, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki powlekające lub przeciwutleniacze. Środki te mogą zawierać również inne terapeutycznie czynne substancje.
Jak wspomniano powyżej, pirole o wzorze I i ich sole można stosować w leczeniu lub kontroli zaburzeń onkologicznych. Dawki mogą zmieniać się w szerokim zakresie i oczywiście będą dostosowane do indywidualnych wymagań w każdym poszczególnym przypadku. Na ogół w przypadku podawania doustnego lub pozajelitowego dorosłemu człowiekowi ważącemu około 70 kg odpowiednia dawka dzienna powinna wynosić od około 10 mg do około 10 000 mg, korzystnie od około 200 mg do około 5 000 mg, korzystniej do około 1000 mg, jakkolwiek, gdy jest to wskazane, można podawać większe dawki. Dawkę dzienną można podawać jako dawkę pojedynczą lub w dawkach podzielonych, albo w przypadku podawania pozajelitowego można ją podawać drogą ciągłej infuzji.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (I-1)
A. 1-Metylo-6-nitro-1H-indol (2)
Do zawiesiny 0,33 g (8,3 mmola) NaH (60% dyspersja w oleju) w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu („DMF) dodano w ciągu 10 minut 0,973 g (6,00 mmoli) dostępnego w handlu 6-nitro-1H-indolu (1) w 0-5°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej temperaturze dodano 0,75 ml (12,1 mmola) jodku metylu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym wlano do mieszaniny lodu i wody i całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,814 g (77,5%) 1-metylo-6-nitro-1H-indolu (2) w postaci żółtej substancji stałej. Produkt ten zastosowano bez oczyszczania.
B. Chlorek (1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)oksoacetylu (3)
Do roztworu 1,33 g (7,55 mmola) 1-metylo-6-nitro-1H-indolu (2) w 40 ml eteru dodano 1,5 ml (17,2 mmola) chlorku oksalilu w temperaturze 0-5°C w atmosferze argonu, w wyniku czego wytrącił się osad. Po mieszaniu przez 3 godziny otrzymaną substancję stałą odsączono, przemyto niewielką
PL 195 323 B1 ilością eteru i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,9 g (95%) chlorku (1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)oksoacetylu (3) w postaci żółtej substancji stałej. Produkt ten zastosowano bez oczyszczania.
C. [1-(2,2-Dimetylopropionylo)-1H-indol-3-ilo]acetonitryl (6)
Zastosowawszy procedurę z powyższej części A przeprowadzono reakcję N-alkilowania 10,2 g (65 mmoli) dostępnego w handlu (1H-indol-3-ilo)acetonitrylu (5) z użyciem 8,7 ml (71 mmoli) chlorku trimetyloacetylu i z użyciem jako zasady 3,4 g (85 mmoli) NaH (60% dyspersja w oleju) w 115 ml DMF, w wyniku czego otrzymano 6,6 g (38,7%) [1-(2,2-dimetylopropionylo)-1H-indol-3-ilo]acetonitryl (6) w postaci ż ó ł tego oleju po oczyszczeniu chromatograficznym.
D. Chlorowodorek estru 1-metyloetylowego kwasu [1-(2,2-dimetylopropionylo)-1H-indol-3-ilo]-3-etanoimidowego (7)
Do zawiesiny 6,6 g (27,5 mmola) [1-(2,2-dimetylopropionylo)-1H-indol-3-ilo]acetonitrylu (6) z powyższego etapu C w 105 ml 2-propanolu wkroplono 40 ml (0,563 mola) chlorku acetylu w 0-5°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatężono, a pozostałość rozcieńczono około 75 ml octanu etylu, ogrzano przez 15 minut w łaźni parowej, ochłodzono i umieszczono w zamraż alniku. Osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 6,0 g (65,0%) chlorowodorku estru 1-metyloetylowego kwasu [1-(2,2-dimetylopropionylo)-1H-indol-3-ilo]-3-etanoimidowego (7) w postaci białej substancji stałej.
E. 3-[1-(2,2-Dimetylopropionylo)-1H-indol-3-ilo]-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2, 5-dion (4 )
Do roztworu 1,25 g (4,69 mmola) chlorku (1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)oksoacetylu (3) z powyższego etapu B i 1,6 g (4,75 mmola) chlorowodorku estru 1-metyloetylowego kwasu [1-(2,2-dimetylopropionylo)-1H-indol-3-ilo]-3-etanoimidowego (7) z powyższego etapu D w 80 ml chlorku metylenu dodano 2,6 ml (18,65 mmola) trietyloaminy w 0°C i w atmosferze argonu. Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 30 minut mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 i pół godziny i rozcieńczono chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto wodą, 0,5N roztworem HCl i solanką, wysuszono nad MgSO4, zatężono, w wyniku czego otrzymano 3,01 g piany. Substancję tę rozpuszczono w 50 ml toluenu i podziałano 987,9 mg (5,19 mmola) kwasu p-tolueno-sulfonowego w temperaturze 0°C. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3,9 g surowego produktu. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymano 1,7 g (77%) 3-[1-(2,2-dimetylopropionylo)-1H-indol-3-ilo]-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (4) w postaci pomarańczowej substancji stałej o t.t. >146°C (rozkład). MS: (M+), m/z 470.
F. 3-(1H-lndol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion (I-1)
Na 1,7 g (3,61 mmola) 3-[1-(2,2-dimetylopropionylo)-1H-indol-3-ilo]-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (4) z powyższego etapu E w 60 ml metanolu podziałano 5,6 ml (8,96 mmola) 1,6 mol. roztworu NaOCH3 w metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym wlano do mieszaniny 2N roztwór HCl/lód i całość wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono, a po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 394,7 mg (28%) 3-(1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (I-1) w postaci czerwonej substancji stałej o t.t. >280°C. MS: (M+), m/z 386.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 3-(1-hydroksymetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (I-3)
A. 1-Metoksymetylo-1H-indol (9)
Zastosowawszy procedurę z przykładu 1, etap A, przeprowadzono reakcję N-alkilowania 1,17 g (10 mmoli) dostępnego w handlu indolu (8) z użyciem 1 ml (13,1 mmola) eteru chloro-metylowo-metylowego i z użyciem jako zasady 0,48 g (12 mmoli) NaH (60% dyspersja w oleju) w 22 ml DMF, w wyniku czego otrzymano 1,4 g (86,9%) 1-metoksymetylo-1H-indolu (9) w postaci bezbarwnego oleju, po oczyszczeniu chromatograficznym.
B. Chlorek (1-metoksymetylo-1H-indol-3-ilo)oksoacetylu (10)
Zastosowawszy procedurę z przykładu 1, etap B, 0,23 g (1,43 mmola) 1-metoksymetylo-1H-indolu (9) z powyższego etapu A poddano reakcji z 0,25 ml (2,86 mmola) chlorku oksalilu w 3,5 ml eteru, w wyniku czego otrzymano 0,174 g (48,5%) chlorku (1-metoksymetylo-1H-indol-3-ilo)oksoacetylu (10) w postaci żółtej substancji stałej. Produkt ten zastosowano bez oczyszczania.
C. (6-Nitro-1H-indol-3-ilo)acetonitryl (13)
W trakcie mieszania do roztworu 44,27 g (0,204 mola) 6-nitrograminy (12) [Jackson B. Hester J. Org. Chem., 29; 1158 (1964)] w 450 ml acetonitrylu dodano w ciągu 1 godziny 44,59 g (0,31 mola)
PL 195 323 B1 jodku metylu w 0-5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym dodano od razu roztworu 26,6 g (0,543 mola) cyjanku sodu w 225 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 32°C przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej i produkt wyekstrahowano 3-krotnie z użyciem łącznie 800 ml octanu etylu i 300 ml wody. Połączone ekstrakty przemyto wodą, 1N roztworem HCl i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono na MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pomarańczowo-brązową pozostałość (41,3 g) rozpuszczono w 200 ml ciepłego octanu etylu i roztwór przepuszczono przez mały wkład z żelu krzemionkowego, w wyniku czego otrzymano 28,9 g (70,4%) (6-nitro-1H-indolil-3-ilo)acetonitrylu (13) w postaci ż ó ł tej substancji stałej, po odparowaniu rozpuszczalnika.
D. (1-Metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)acetonitryl (14)
Do roztworu 28,9 g (0,143 mola) (6-nitro-1H-indol-3-ilo)acetonitrylu (13) z powyższego etapu C w 230 ml dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej dodano 65,5 g (0,474 mola) sproszkowanego węglanu potasu. Suspensję mieszano przez 40 minut, po czym wkroplono w ciągu 65 minut 25,48 g (0,179 mola) jodku metylu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wlano do 600 ml wody. Osad odsączono, przemyto niewielką ilością wody i wysuszono nad pentatlenkiem difosforu, aż do stałej wagi, w wyniku czego otrzymano 30,4 g (95,4%) (1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)acetonitrylu (14), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
E. Chlorowodorek estru 1-metyloetylowego kwasu (1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-3-etanoimidowego (15)
W trakcie mieszania przez suspensję 82 g (0,382 mola) (1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)acetonitrylu (14) z powyższego etapu D w 1000 ml 2-propanolu w 0-10°C przepuszczono strumień gazowego HCl. Po dodaniu około 350 g HCl do mieszaniny reakcyjnej dodano eteru, aż do wytrącenia się osadu. Substancję stałą zebrano, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 102 g (85,7%) chlorowodorku estru 1-metyloetylowego kwasu (1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)-3-etanoimidowego (15).
F. 3-(1-Metoksymetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion (11)
Zastosowawszy procedurę z przykładu 1, etap E, 1,3 g (5,17 mmola) chlorku oksoacetylu (10) z powyższego etapu B poddano kondensacji z 1,7 g (5,45 mmola) chlorowodorku estru 1-metyloetylowego kwasu (1-metylo-6-nitro-1H-indolo)-3-etanoimidowego (15) z powyższego etapu E w 95 ml chlorku metylenowego, w wyniku czego otrzymano 1,08 g (48,5%) 3-(1-metoksymetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (11) w postaci pomarańczowej substancji stałej o t.t. >250°C (rozkład). MS: (M+), m/z 430.
G. 3-(1-Hydroksymetylo-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion (I-3)
Roztwór 727,5 mg 3-[1-(metoksymetylo)-1H-indol-3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (11) z powyższego etapu F w 65 ml THF poddano działaniu około 40 ml 2N HCl. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, po czym ochłodzono i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano pomarań czową substancję stałą. Po oczyszczeniu chromatograficznym tego produktu otrzymano 123,3 mg 3-(1-hydroksymetylo-1H-indol3-ilo)-4-(1-metylo-6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (I-3) w postaci czerwonej substancji stałej o t.t. 210-213°C. MS: (M+), m/z 416.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-4-(6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (I-2)
A. Chlorek (1-metylo-1H-indol-3-ilo)oksoacetylu (17)
Zastosowawszy procedurę z przykładu 1, etap B, 6 ml (47mmoli) dostępnego w handlu 1-metylo-1H-indolu (16) poddano reakcji z 8 ml (92 mmole) chlorku oksalilu w 120 ml eteru, w wyniku czego otrzymano 7,6 g (73,2%) chlorku (1-metylo-1H-indol-3-ilo)oksoacetylu (17) w postaci żółtej substancji stałej. Produkt ten zastosowano bez oczyszczania.
B. [1-(2,2-Dimetylopropionylo)-6-nitro-1H-indol-3-ilo]acetonitryl (18)
Zastosowawszy procedurę z przykładu 1, etap A, przeprowadzono reakcję N-alkilowania 346,6 mg (1,72 mmola) 6-nitro-1H-indolilo-3-acetonitrylu (13) z przykładu 2, etap C, z użyciem 0,3 ml (2,44 mmola) chlorku trimetyloacetylu i z użyciem jako zasady 70,8 mg (1,77 mmola) NaH (60% dyspersja w oleju) w 8 ml DMF i po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano 287,7 mg (43,2%) [1-(2,2-dimetylopropionylo)-6-nitro-1H-indol-3-ilo]acetonitrylu (18) w postaci żółtego oleju.
PL 195 323 B1
C. Chlorowodorek estru 1-metyloetylowego kwasu [1-(2,2-dimetylopropionylo)-6-nitro-1H-indol-3-ilo]-3-etanoimidowego (19)
Strumień gazowego HCl przepuszczono w ciągu 3 minut w trakcie ciągłego mieszania przez suspensję 1,45 g (5,08 mmola) [1-(2,2-dimetylopropionylo)-6-nitro-1H-indolilo]-3-acetonitrylu (18) z powyż szego etapu B w 90 ml 2-propanolu w 0-5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymano 1,95 g (100%) żółtej substancji stałej (19). Produkt ten zastosowano bez dalszego oczyszczania.
D. 3-[1-(2,2-Dimetylopropionylo)-6-nitro-1H-indol-3-ilo]-4-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)pirolo-2, 5-dion (20)
Zastosowawszy procedurę z przykładu 1, etap E, 1,1 g (4,96 mmola) chlorku oksoacetylu (17) z powyższego etapu A poddano reakcji z 1,95 g (5,08 mmola) chlorowodorku estru 1-metyloetylowego kwasu [1-(2,2-dimetylopropionylo)-6-nitro-1H-indol-3-ilo]-3-etanoimidowego (19) z powyższego etapu C i 2,1 ml (17,94 mmola) trietyloaminy w 120 ml chlorku metylenu, a otrzymany produkt poddano działaniu 1,1 g (5,78 mmola) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 80 ml toluenu, w wyniku czego otrzymano 1,3 g (62,1%) 3-[1-(2,2-dimetylopropionylo)-6-nitro-1H-indol-3-ilo]-4-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (20) w postaci pomarańczowej substancji stałej o t.t. >245°C (rozkład). MS: (M+), m/z 470.
E. 3-(1-Metylo-1H-indol-3-ilo)-4-(6-nitro-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion (1-2)
Zastosowawszy procedurę z przykładu 1, etap F, przeprowadzono N-odbezpieczanie 1,3 g (2,76 mmola) 3-[1-(2,2-dimetylopropionylo)-6-nitro-1H-indol-3-ilo]-4-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5dionu (20) z powyższego etapu D z użyciem 4,3 ml (6,88 mmola) 1,6 mol. roztworu NaOCH3 w 65 ml metanolu, w wyniku czego otrzymano 300,6 mg (28,1%) 3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-4-(6-nitro-1Hindol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (I-2) w postaci czerwonej substancji stałej, po krystalizacji z octanu etylu i heksanu; t.t.: >260°C. MS: (M+), m/z 386.
P r z y k ł a d 4
Preparat w postaci tabletek
| Punkt | Składniki | mg/tabletkę | |||||
| 1 | Związek A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | Bezwodna laktoza | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | Sól sodowa kroskarmelozy | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | Povidone K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | Stearynian magnezu | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| Masa ogółem | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 |
* Zwią zek A oznacza zwią zek wedł ug wynalazku Procedura formułowania
1. Mieszanie składników z punktów 1, 2 i 3 w odpowiednim mieszalniku przez 15 minut.
2. Granulowanie sproszkowanej mieszaniny z etapu 1 z 20% roztworem Povidone K30 (punkt 4).
3. Suszenie granulatu z etapu 2 w temperaturze 50°C.
4. Przepuszczenie granulatu z etapu 3 przez odpowiedni młyn.
5. Dodanie składnika z punktu 5 do zmielonego granulatu z etapu 4 i mieszanie przez 3 minuty.
6. Sprasowanie granulatu z etapu 5 z użyciem odpowiedniej prasy.
P r z y k ł a d 5 Preparat w postaci kapsułek
| Punkt | Składniki | mg/kapsułkę | ||||
| 1 | Związek A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
| 2 | Uwodniona laktoza | 159 | 123 | 148 | = | = |
| 3 | Skrobia kukurydziana | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
| 4 | Talk | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
| 5 | Stearynian magnezu | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
| Masa całkowitego napełnienia | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 |
* Zwią zek A oznacza zwią zek wedł ug wynalazku.
PL 195 323 B1
Procedura formułowania
1. Mieszanie składników z punktów 1, 2 i 3 w odpowiednim mieszalniku przez 15 minut.
2. Dodanie składników z punktów 4 i 5 i mieszanie przez 3 minuty.
3. Napełnianie odpowiedniej kapsułki.
P r z y k ł a d 6
Preparat w postaci roztworu/emulsji do iniekcji
| Punkt | Składniki | mg/ml |
| 1 | Związek A* | 1 mg |
| 2 | PEG 400 | 10-50 mg |
| 3 | Lecytyna | 20-50 mg |
| 4 | Olej sojowy | 1-5 mg |
| 5 | Gliceryna | 8-12 mg |
| 6 | Woda, tyle ile potrzeba | 1 ml |
* Zwią zek A oznacza zwią zek wedł ug wynalazku
Procedura formułowania
1. Rozpuszczenie składnika z punktu 1 w składniku z punktu 2.
2. Dodanie do składnika z punktu 6 składników z punktów 3, 4 i 5 i mieszanie aż do uzyskania dyspersji, a następnie homogenizowanie .
3. Dodanie do mieszaniny z etapu 2 roztworu z etapu 1 i homogenizowanie aż do uzyskania półprzeźroczystej dyspersji.
4. Przesączenie przez 0,2 μm filtr w warunkach jałowych i napełnienie fiolek.
P r z y k ł a d 7
Preparat w postaci roztworu/emulsji do iniekcji
| Punkt | Składniki | mg/ml |
| 1 | Związek A* | 1 mg |
| 2 | Glikofurol | 10-50 mg |
| 3 | Lecytyna | 20-50 mg |
| 4 | Olej sojowy | 1-5 mg |
| 5 | Gliceryna | 8-12 mg |
| 6 | Woda | tyle ile potrzeba, 1 ml |
* Zwią zek A oznacza zwią zek wedł ug wynalazku
Procedura formułowania
1. Rozpuszczenie składnika z punktu 1 w składniku z punktu 2.
2. Dodanie do składnika z punktu 6 składników z punktów 3, 4 i 5 i mieszanie aż do uzyskania dyspersji, a następnie homogenizowanie.
3. Dodanie do mieszaniny z etapu 2 roztworu z etapu 1 i homogenizowanie aż do uzyskania półprzeźroczystej dyspersji.
4. Przesączenie przez 0,2 μm filtr w warunkach jałowych i napełnienie fiolek.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Bisindolilomaleimidy o ogólnym wzorze w którymR1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza metyl, alboR1 oznacza metyl, a R2 oznacza atom wodoru, alboR1 oznacza hydroksymetyl, a R2 oznacza metyl oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1 o wzorze oraz jego dopuszczalne sole.
- 3. Związek o wzorze oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 4. Związek o wzorze oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.PL 195 323 B1
- 5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera bisindolilomaleimid o ogólnym wzorze w którymR1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza metyl, albo R1 oznacza metyl, a R2 oznacza atom wodoru, alboR1 oznacza hydroksymetyl, a R2 oznacza metyl, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 6. Bisindolilomaleimidy zdefiniowane w zastrz. 1 do stosowania jako lek przeciwnowotworowy.
- 7. Zastosowanie bisindolilomaleimidów zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia guzów litych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7833198P | 1998-03-17 | 1998-03-17 | |
| PCT/EP1999/001534 WO1999047518A1 (en) | 1998-03-17 | 1999-03-10 | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342964A1 PL342964A1 (en) | 2001-07-16 |
| PL195323B1 true PL195323B1 (pl) | 2007-09-28 |
Family
ID=22143350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342964A PL195323B1 (pl) | 1998-03-17 | 1999-03-10 | Podstawione bisindolilomaleimidy do hamowania proliferacji komórek |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6048887A (pl) |
| EP (1) | EP1064279B1 (pl) |
| JP (2) | JP5026633B2 (pl) |
| KR (1) | KR100659411B1 (pl) |
| CN (1) | CN1127500C (pl) |
| AR (1) | AR018162A1 (pl) |
| AT (1) | ATE243693T1 (pl) |
| AU (1) | AU755673B2 (pl) |
| BR (1) | BR9908882A (pl) |
| CA (1) | CA2322689C (pl) |
| CO (1) | CO5070675A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299068B6 (pl) |
| DE (1) | DE69909068T2 (pl) |
| DK (1) | DK1064279T3 (pl) |
| ES (1) | ES2203111T3 (pl) |
| HK (1) | HK1036452A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20000585B1 (pl) |
| HU (1) | HU228831B1 (pl) |
| ID (1) | ID26353A (pl) |
| IL (1) | IL138247A (pl) |
| MA (1) | MA26613A1 (pl) |
| MY (1) | MY121046A (pl) |
| NO (1) | NO320306B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ506476A (pl) |
| PE (1) | PE20000340A1 (pl) |
| PL (1) | PL195323B1 (pl) |
| PT (1) | PT1064279E (pl) |
| RS (1) | RS49965B (pl) |
| RU (1) | RU2208612C2 (pl) |
| SA (1) | SA99191295B1 (pl) |
| TR (1) | TR200002580T2 (pl) |
| TW (1) | TW539676B (pl) |
| WO (1) | WO1999047518A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA992072B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1064279E (pt) * | 1998-03-17 | 2003-10-31 | Hoffmann La Roche | Bisindolilmaleimidas substituidas para a inibicao da proliferacao celular |
| US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| BR0014680A (pt) * | 1999-10-12 | 2002-06-11 | Hoffmann La Roche | Pirróis substituìdos como agentes antiproliferativos para o tratamento de câncer |
| US6559164B1 (en) | 1999-10-12 | 2003-05-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles suitable for continuous infusion |
| US6313143B1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US6281356B1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-08-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US6326501B1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate |
| US7129250B2 (en) | 2000-05-19 | 2006-10-31 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective and anti-proliferative compounds |
| CA2308994A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-11-19 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective compounds |
| US6469179B1 (en) | 2000-10-03 | 2002-10-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6482847B2 (en) | 2000-10-03 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6548531B2 (en) | 2001-02-09 | 2003-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for cancer therapy |
| WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
| US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
| WO2008117935A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Nk cell activating molecules, nk cells and pharmaceutical compositons comprising the same |
| CN102924437B (zh) * | 2012-11-19 | 2014-07-02 | 东华大学 | 3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用 |
| WO2019000224A1 (zh) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | 中国海洋大学 | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DK0817627T3 (da) * | 1993-12-23 | 2005-06-06 | Lilly Co Eli | Inhibitorer af proteinkinase C |
| PE91698A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91598A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91498A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-22 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PT1064279E (pt) * | 1998-03-17 | 2003-10-31 | Hoffmann La Roche | Bisindolilmaleimidas substituidas para a inibicao da proliferacao celular |
-
1999
- 1999-03-10 PT PT99915558T patent/PT1064279E/pt unknown
- 1999-03-10 RS YUP-552/00A patent/RS49965B/sr unknown
- 1999-03-10 BR BR9908882-7A patent/BR9908882A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 ID IDW20001730A patent/ID26353A/id unknown
- 1999-03-10 AU AU34099/99A patent/AU755673B2/en not_active Expired
- 1999-03-10 CZ CZ20003384A patent/CZ299068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 JP JP2000536713A patent/JP5026633B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 DE DE69909068T patent/DE69909068T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 WO PCT/EP1999/001534 patent/WO1999047518A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-10 RU RU2000125889/04A patent/RU2208612C2/ru active
- 1999-03-10 IL IL13824799A patent/IL138247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 CN CN99804045A patent/CN1127500C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 PL PL342964A patent/PL195323B1/pl unknown
- 1999-03-10 CA CA002322689A patent/CA2322689C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 HU HU0101258A patent/HU228831B1/hu unknown
- 1999-03-10 AT AT99915558T patent/ATE243693T1/de active
- 1999-03-10 DK DK99915558T patent/DK1064279T3/da active
- 1999-03-10 ES ES99915558T patent/ES2203111T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 TR TR2000/02580T patent/TR200002580T2/xx unknown
- 1999-03-10 KR KR1020007010323A patent/KR100659411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 EP EP99915558A patent/EP1064279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 NZ NZ506476A patent/NZ506476A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-12 PE PE1999000199A patent/PE20000340A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-03-12 MA MA25492A patent/MA26613A1/fr unknown
- 1999-03-15 ZA ZA9902072A patent/ZA992072B/xx unknown
- 1999-03-15 TW TW088103914A patent/TW539676B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 CO CO99015752A patent/CO5070675A1/es unknown
- 1999-03-15 MY MYPI99000952A patent/MY121046A/en unknown
- 1999-03-15 AR ARP990101117A patent/AR018162A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-16 US US09/268,887 patent/US6048887A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-13 SA SA99191295A patent/SA99191295B1/ar unknown
-
2000
- 2000-09-06 HR HR20000585A patent/HRP20000585B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 NO NO20004579A patent/NO320306B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-15 HK HK01107189A patent/HK1036452A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-02 JP JP2010126632A patent/JP2010222366A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195323B1 (pl) | Podstawione bisindolilomaleimidy do hamowania proliferacji komórek | |
| KR100481757B1 (ko) | Ｃｄｋ2 억제제인 피라졸로벤조디아제핀 | |
| ES2911888T3 (es) | Compuestos de heteroarilo como inhibidores de IRAK y usos de los mismos | |
| RU2752173C2 (ru) | Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения | |
| US6252086B1 (en) | 4-alkenyl-and 4-alkynyloxindoles | |
| AU767138B2 (en) | 4,5-pyrazinoxindoles as protein kinase inhibitors | |
| KR20000029637A (ko) | 세포증식억제용으로서의치환된비스인돌릴말레이미드 | |
| KR20000029627A (ko) | 세포증식을억제하는치환된비스인돌릴말레이미드 | |
| DE60107852T2 (de) | Thienopyrrolidinone | |
| JP2004517150A (ja) | ナフトスチリル | |
| MXPA00008923A (en) | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| CN117886773A (zh) | 联苯羧酸类化合物及其制法和药物用途 | |
| KR100562082B1 (ko) | 항암 활성을 갖는 신규 2-옥소-피롤 유도체（ⅱ）화합물을포함하는 암질환 치료를 위한 약학 조성물 | |
| MXPA99001026A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| BR112018003343B1 (pt) | Compostos heteroarila como inibidores de irak e composição farmacêutica compreendendo os mesmos | |
| JPH01221381A (ja) | ピラゾロピリミジン類 |