CZ20003384A3 - Substituované bisindolylmaleinimidy pro inhibici buněčné proliferace - Google Patents
Substituované bisindolylmaleinimidy pro inhibici buněčné proliferace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003384A3 CZ20003384A3 CZ20003384A CZ20003384A CZ20003384A3 CZ 20003384 A3 CZ20003384 A3 CZ 20003384A3 CZ 20003384 A CZ20003384 A CZ 20003384A CZ 20003384 A CZ20003384 A CZ 20003384A CZ 20003384 A3 CZ20003384 A3 CZ 20003384A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- indol
- nitro
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Substituované bisindolylmaleinimidy pro inhibici buněčné proliferace
Podstata vynálezu
Vynález se týká. substituovaných pyrrolů obecného vzorce
kde
R je vodík a R je methyl nebo
R1 je methyl a R2 je vodík nebo
R je hydroxymethyl a R je methyl a jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv nebo farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mají antiproliferační účinnost, zejména inhibují buněčné dělení v G2/M fázi buněčného cyklu a obecně jsou nazývány jako inhibitory G2/M fáze buněčného cyklu (G2/M phase cell-cycle inhibitors).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zahrnuty ve sloučenině I U.S.P 5 057 614, aniž by zde byly popsány jako skupina nebo jednotlivě. Dále, shora uvedená účinnost podle vynálezu nebyla nikde popsána ani není zřejmá z U.S.P 5 057 614 a je proto překvapující.
Obecný vzorec I shora zahrnuje následující sloučeniny
1-3
Výraz farmaceuticky přijatelná proléčiva znamená sloučeninu, která může být převedena při fyziologických podmínkách nebo solvolýzou na jakoukoliv sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se připraví reakcemi uvedenými v následujících schématech. Příprava každé z těchto sloučenin je rovněž popsána v příkladech 1 až 3 .
Sloučenina 1-1 se může připravit reakcí (1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)oxoacetylchloridu 3 s 1-methylethylesterhydrochloridem [1-(2,2-dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]-3-ethanimidové kyseliny 7 a zpracováním reakčního produktu bází.
Sloučenina 1-2 se může připravit reakcí (1-methyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu 17 s 1-methylethylesterhydrochloridem [1-(2,2-dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-y]-3-ethanimidové kyseliny 19 a zpracováním produktu s bází.
Sloučenina 1-3 se může připravit reakcí (1-methoxymethyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu 10 s 1-methylethylesterhydrochloridem (1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-3-ethanimidové kyseliny 15 a zpracováním reakčního produktu s kyselinou.
• ·
Schéma 1
Schéma 2
/^N(CH3)2
(8)
0oN' *N'
H (12)
(14)
I-3 • ·
Schéma 3
Η
1-2
Antiproliferační účinnost sloučenin podle vynálezu je demonstrována dále. Účinky indikují, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě rakoviny, zejména pevných nádorů.
Estrogenová receptorová negativní epiteliální linie rakoviny prsu (MDA-MB-435) ze získala od American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) a byla pěstována v prostředí doporučeném ATCC. Pro analýzu účinku testovaných sloučenin na růst těchto buněk se buňky očkovaly 2000 buňkami na jamku v 96 jamkové kultivační plotně (testovací plotna) a inkubovaly se přes noc při 37 °C s 5% CO2· Příští den se testované sloučeniny rozpustily ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO) aby se získal 10 mM zásobní roztok. Každá sloučenina se zředila sterilní destilovanou vodou na 1 mM a potom se vložila do trojitých jamek 96 jamkové matriční plotny, která obsahovala médium v dostatečném množství k zajištění konečné koncentrace 40 μΜ. Sloučeniny byly postupně zředěny v mediu v matriční plotně. Jedna čtvrtina konečného objemu zředěných sloučenin byla přnesena do duplikačních testovacích ploten. Do řady kontrolních buněk se přidal DMSO, tak aby konečná koncentrace v každé jamce byla 0,1 %. Zkušební plotny se vrátily do inkubátoru a 3 dny po přidání testované sloučeniny se jedna testovací plotna analyzovala jak je popsáno dále. Podobně se pátý den po přidání testované sloučeniny také analyzovala druhá testovací plotna, jak je popsáno dále.
Do každé jamky se přidal 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazoliumbromid (thiazolylová modř; MTT) tak, aby konečná koncentrace byla 1 mg/ml. Plotna se potom inkubovala při 37 °C po dobu 3 hodin. Medium obsahující MTT se potom odstranilo a do každé jamky se přidalo 50 μΐ 100% ethanolu, aby se rozpustil vznikající formazanový metabolit.
K dosažení úplného rozpuštění se plotny třepaly při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Pak byla zjišúována absorbance za použití analyzátoru ploten (Molecular Dynamics) při vlnových délkách 579 nm s 650 nm referencí. Procenta inhibice se počítala odečtením slepého pokusu od všech jamek a potom odečtením od jedné podílu průměrné absorbance každé testovací trojité jamky a průměru kontrolních jamek. Inhibiční koncentrace se stanovily z lineární regrese grafu závislosti logaritmu koncentrace na procenta inhibice.
Buněčná linie střevního adenokarcinomu SW480 a karcinom linie HCT-116 byly rovněž získány z ATCC a byly zkoušeny podle stejného protokolu uvedeném shora s následujícími modifikacemi. Buněčná linie SW480 byla očkována 1000 buňkami na jamku a byla analyzována 6 dnů po přidání testované sloučeniny. Buněčná linie HCT-116 byla očkována 750 buňkami na jamku a byla analyzována 4 dny po přidání testované sloučeniny. Pro analýzu MTT byly plotny odstřeďovány při 1000 ot./min. po dobu 5 minut před nasátím media obsahujícího MTT a k rozpuštění formazanu se použilo 100 μΐ 100% ethanolu
Výsledky shora uvedených testů in vitro jsou uvedeny v tabulkách I-III.
Tabulka I
Antiproliferační účinnost v buněčné linii MDA-MB-435
Sloučenina | IC50 (μΜΙ |
Sloučenina 1-1 | 0,03* |
Sloučenina I-3 | 0,05* |
Sloučenina I-2 | 0,6* |
Průměr alespoň tří oddělených pokusů.
Tabulka II
Antiproliferační účinnost v buněčné linii HCT-116
Sloučenina | IC50 (μΜ) |
Sloučenina 1-1 | 0,17* |
Sloučenina I-3 | 0,23* |
Sloučenina I-2 | 1,66* |
Průměr alespoň tři oddělených pokusů.
Tabulka III
Antiproliferační účinnost v buněčné linii SW480
Sloučenina | IC50 (μΜ) |
Sloučenina 1-1 | 0,20* |
Sloučenina l-3 | 0,22* |
Sloučenina I-2 | 1,86* |
*
Průměr alespoň tří oddělených pokusů.
Pro analýzu účinku sloučenin na postup buněčného cyklu se buňky MDA-MB-435 (ATCC; Rockville, MD) očkovaly 1 x 106 buňkami/10 ml na 10 cm misku v následujícím růstovém médiu: RMPI 1640 + 10% Heat-Inactivated Fetal Bovine sérum, 2 mM L-glutamin a 50 U/ml pen-střep (vše od GIBCO/BRL,
Gaithersburg, MD). Buňky se inkubovaly přes noc při teplotě 37 °C s 5% C02. Příští den se testovalo 10 μΐ každé sloučeniny přidáním do 100% DMSO roztoku v jednotlivých miskách tak, aby se získala l/1000x konečná koncentrace zásobního roztoku.
Dále, do kontrolní misky se přidalo 10 μΐ 100% DMSO. Konečná koncentrace DMSO ve všech plotnách, včetně kontroly byla 0,1 %. Plotny se vrátily do inkubátoru.
Potom se v různých časových periodách médium každé plotny přeneslo do 50 ml odstřeďovací zkumavky. Buněčná vrstva zůstávající v misce se potom promyla 5 ml fosfátového pufrového fyziologického roztoku (PBS: GIBCO/BRL). PBS se • · to • to · to odstranily a spojily se s médiem ve vhodné zkumavce. Buňky se trypsinizovaly po dobu 5 minut při 37 °C a roztok se sebral a spojil se s médiem a PBS ve vhodných zkumavkách. Zkumavky se potom odstřeďovaly po dobu 5 minut při 1200 otáčkách/minutu. Supernatant se odstranil a ke zbylým peletám se přidalo 5 ml studeného 70% ethanolu za jemného víření. Buňky se potom skladovaly při -20 °C po dobu >24 hodin.
Zkumavky obsahující buňky se potom vyjmuly z mrazáku a nechaly se stát při teplotě místnosti 20 až 30 minut.
Zkumavky se centrifugovaly při 3000 otáčkách/minutu.
Supernatant se odstranil, buňky se promyly 5 ml PBS a zkumavky se centrifugovaly jak je uvedeno shora. Následně se supernatant odstranil a pelety se resuspendovaly v 0,5 ml PBS. Potom se přidalo do každé zkumavky 0,5 ml RNAzy A (1 mg/ml v PBS) a buňky se inkubovaly při 37 °C po dobu 15 minut. Do každé zkumavky se přidalo 100 μΐ propidiumjodidu (Sigma, St. Louis, MO) (1 mg/ml v PBS) a zkumavky se potom inkubovaly při teplotě místnosti po dobu 2 až 3 minut. Každý vzniklý roztok se převedl přes uzavřenou filtrační zkumavku (Becton Dickinson,
San Jose, CA, #2235).
Vzorky se odečítaly v zařízení FACSort (Becton-Dickinson) za použití programu CellQUEST a analyzoval se pomocí software ModFIT. Toto měření poskytlo indikaci procenta buněk v každé z následujících fází: G0/G1, syntéza DNA (S) a fázi G2/M.
Výsledky experimentu postupu buněčného cyklu analyzované 1 den po přidání testovaných sloučenin 1-1, 1-2 a 1-3 jsou shrnuty dále v tabulce IV.
• ·
Tabulka IV
Sloučenina Koncentrace | % buněk v každé | fázi buněčného cy | <lu | |
G1 | S | G2/M | ||
DMSO | 0,1 % | 43,93 % | 41,08 % | 14,99 % |
Sloučenina 1 | 0,1 μΜ | 8,27 % | 25,21 % | 66,52 % |
Sloučenina 1 | 0,03 μΜ | 45,30 % | 34,67 % | 20,03 % |
Sloučenina 1 | 0,01 μΜ | 44,95 % | 41,04% | 14,00 % |
Sloučenina 1-3 | 0,3 μΜ | 1,11 % | 24,99 % | 73,90 % |
Sloučenina 1-3 | 0,1 μΜ | 15,54% | 24,06 % | 60,40 % |
Sloučenina 1-3 | 0,03 μΜ | 45,45 % | 38,06 % | 16,50 % |
Sloučenina 1-2 | 10 μΜ | 10,41 % | 35,25 % | 54,34 % |
Sloučenina 1-2 | 3 μΜ | 3,26 % | 48,75 % | 47,99 % |
Sloučenina 1-2 | 1 μΜ | 27,21 % | 30,19 % | 42,60 % |
Účinek testovaných sloučenin na buněčný cyklus
Výsledky shrnuté v tabulkách I-IV demonstrují, že sloučeniny 1-1, 1-2 a 1-3 mají antiproliferační účinek; zejména způsobují akumulaci buněk ve fázi G2/m buněčného cyklu.
Pyrroly obecného vzorce I shora a jejich shora uvedené soli se mohou použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků, které mohou být podány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, želatinovýh tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Mohou být být podány rektálně například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Pro přípravu farmaceutických prostředků mohou být tyto sloučeniny formulovány s terapeuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči. Tak pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky může být použita například laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky a polopevné kapalné polyoly. V závislosti na povaze aktivní » · látky nejsou však požadovány žádné nosiče v případě měkkých želatinových tobolek. Vhodné nosiče pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Vhodné nosiče pro injekce jsou voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje, fosfolipidy a povrchově aktivní látky, vhodné nosiče pro čípky jsou přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polopevné polyoly.
Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat konzervační látky, solubilzátory, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat další terapeuticky cenné substance.
Jak bylo uvedeno shora, pyrroly obecného vzorce I a jejich shora uvedené soli se mohou použít při léčbě nebo regulaci onkologických chorob. Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí, nicméně bude upravena podle idividuálních požadavků v každém jednotlivém případě. Obecně, v případě orálního nebo parenterálního podání činí tato dávka u dospělých osob o hmotnosti okolo 70 kg denně od okolo 10 mg do okolo 10000 mg, výhodně od okolo 200 mg do okolo 5000 mg, výhodněji do okolo 1000 mg, ačkoliv může být překročena. Denní dávka může být podána jako jednotlivá dávka nebo může být rozdělena do několika dávek, nebo v případě parenterálního podání může být podána jako kontinuální infuze.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (1-1) • · «· · ·· · · ·· • · · · ·«· · · ·« ··>»· · · · · * * « ····· · · ··· » · ·« · «·· · · «
A. l-Methyl-6-nitro-lH-indol (2)
Ke kaši 0,33 g (8,3 mmol) NaH (60% disperze v oleji) v 30 ml žádaného dimethylformamidu (DMF) se přidá 0,973 g (6,00 mmol) komerčně dostupného 6-nitro-1H-indolu (1) při teplotě 0 až 5 °C v průběhu 10 minut. Po jednohodinovém míchání při stejné teplotě se přidá 0,75 ml (12,1 mmol) methyljodidu a směs se míchá při stejné teplotě 30 minut a potom při teplotě místnosti 1 hodinu, vlije se do ledové vody a extrahuje se etyhlacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se a získá se 0,814 g (77,5 %)
1-methyl-6-nitro-1H-indolu (2) jako žlutá pevná látka. Materiál se použije bez dalšího čištěni.
B. (l-Methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)oxoacetylchlorid (3)
K roztoku 1,33 g (7,55 mmol) l-methyl-6-nitro-lH-indolu (2) v 40 ml etheru se přidá při teplotě 0 až 5 °C a pod argonem 1,5 ml (17,2 mmol) oxalylchloridu. Vznikne sraženina. Po 3 hodinách míchání se vzniklá pevná látka odfiltruje, promyje se malým množstvím etheru a suší se a získá se 1,9 g (95 %) (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu (3) jako žlutá pevná látka. Tento materiál se použije bez dalšího čištění.
C. [1-(2,2-Dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]acetonitril (6)
Za použití postupu uvedeném pod A shora se provede
N-alkylační reakce 10,2 g (65 mmol) komerčně dostupného (lH-indol-3-yl)acetonitrilu (5) s 8,7 ml (71 mmol) trimethylacetylchloridu a 3,4 g (85 mmol) NaH (60% disperze v oleji) jako báze v 115 ml DMF a po čištění chromatografíi se získá 6,6 g (38,7 %) [1- (2,2-dimethylpropionyl)-1H-indol-3-yl]acetonitrilu (6) jako žlutý olej.
• · * fc fc · t ·· ·· • · · · « · · • · · · « « • · · · · fcfc • fcfc · · · «·· · · * · ··
D. Hydrochlorid 1-methylethylesteru [1-(2,2-dimethylpropionyl )-1H-indol-3yl]-3 -ethanimidové kyseliny (7)
Ke kaši 6,6 g (27,5 mmol) [1-(2,2-dimethylpropionyl)-1H-indol-3-yl]acetonitrilu (6) ze stupně C shora ve 105 ml 2-propanolu se přidá po kapkách při teplotě 0 až 5 °C v průběhu 20 minut 40 ml (0,563 mol) acetylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, koncentruje se a zbytek se zředí přibližně 75 ml ethylacetátu, zahřívá se 15 minut v parní lázni, ochladí se uloží se do mrazáku.
Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 6,0 g (65,0 %) hydrochloridu 1-methylethylesteru [1-(2,2-dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]-3-ethanimidové kyseliny (7) jako bílá pevná látka.
E. 3-[1-(2,2-Dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (4)
K roztoku 1,25 g (4,69 mmol) (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu (3) ze stupně B shora a 1,6 g (4,75 mmol) hydrochloridu 1-methylethylesteru [1-(2,2-dimethylpropionyl) -1H- indol -3 -yl] -3 -ethanimidové kyseliny (7) ze stupně D shora v 80 ml methylenchloridu se přidá při 0 °C a pod argonem 2,6 ml (18,65 mmol) triethylaminu. Směs se míchá při stejné teplotě 30 minut, reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 3,5 hodiny a zředí s methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, 0,5 N roztokem HC1, solankou, suší se nad MgS04 a koncentruje se a získá se 3,01 g pěny. Tento materiál se rozpustí v 50 ml toluenu a zpracuje se při 0 °C 987,9 mg (5,19 mmol) kyseliny p-toluensulfonové.
Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO-^, solankou, suší se nad MgS04 a koncentruje se a získá se 3,9 g surového materiálu.
Chromátografickým čištěním na silikagelové koloně se získá
1,7 g (77 %) 3-[1-(2,2-dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]-4-(1- 15 • fc · »· ·· ·» a 9 a · ·· · · Cfcfc
9 9 9 9 9 9 9*9 • 9999· 99 9 9· » • fc · * 9 · 9 9 9 ti 99 ··· «· ·· ·· methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (4) jako oranžová pevná látka, teploty tání >146 °C (rozklad). MS:
(M+), m/z 470.
F. 3-(lH-Indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (1-1)
1,7 g (3,61 mmol) 3-[1-(2,2-dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitro-ΙΗ-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (4) ze stupně E shora v 60 ml methanolu se zpracuje 5,6 (8,96 mmol) 1,6 molárního roztoku NaOCH^ v methanolu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, vlije se do směsi 2N HCl/led a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se suší na bezvodém MgSO4 a koncentrují a po chromatografickém čištění se získá 394,7 mg (28 %) 3-(lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (1-1) jako červená pevná látka, t.t. >280 °C. MS: (M+), m/z 386.
Příklad 2
Příprava 3-(1-hydroxymethyl)-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (1-3)
A. 1-Methoxymethyl-1H-indol (9)
Za použití postupu popsaném v příkladu 1, stupni A, se provede N-alkylační reakce 1,17 g (10 mmol) komerčně dostupného indolu (8) s 1 ml (13,1 mmol) chlormethylmethyletheru a 0,48 g (12 mmol) NaH (60% disperze v oleji) jako báze v 22 ml DMF a po chromatografickém čištění se získá 1,4 g (86,9 %) 1-methoxymethyl-lH-indolu jako bezbarvý olej (9).
B. (l-Methoxymethyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchlorid (10)
Za použití postupu příkladu 1, stupně B reaguje 0,23 g (1,43 mmol) 1-methoxymethyl-lH-indolu (9) ze stupně A shora s 0,25 ml (2,86 mmol) oxalylchloridu v 3,5 ml etheru a získá se 0,174 g (48,5 %) (l-methoxymethyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu (10) jako žlutá pevná látka. Tento materiál se použije bez dalšího čištění.
C. (6-Nitro-lH-indol-3-yl)acetonitril (13)
K míchanému roztoku 44,27 g (0,204 mol) 6-nitrograminu (12) [Jackson B. Hester J. Org. Chem. 29: 1158 (1964) v 450 ml acetonitrilu se přidá při 0 až 5 °C během 1 hodiny 44,59 g (0,31 mol) methyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti tři hodiny, a potom se najednou přidá roztok 26,6 g (0,543 mol) kyanidu sodného v 225 ml vody. Reakční směs se zahřívá přes noc na 32 °C, ochladí se na teplotu místnosti a produkt se extrahuje třikrát celkovým množstvím 800 ml ethylacetátu a 300 ml vody. Spojené extrakty se promyjí vodou, 1 N roztokem HC1, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se nad MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Oranžově hnědý zbytek (41,3 g) se rozpustí v 200 ml horkého ethylacetátu a nechá se projít přes polštářek silikagelu a po odpaření rozpouštědla se získá 28,9 g (70,4 %) (6-nitro-lH-indolyl-3-yl)acetonitrilu (13) jako žlutá pevná látka.
D. (l-Methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetonitril
65,5 g (0,474 mol) práškového uhličitanu draselného se přidá při teplotě místnosti k roztoku 28,9 g (0,143 mol) (6-nitro-lH-indol-3-yl)acetonitrilu (13) ze stůně C shora v 230 ml dimethylformamidu. Suspenze se míchá 40 minut a potom se přidá po kapkách během 65 minut 25,48 g (0,179 mol) methyljodidu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a reakční směs se ochladí a vlije se do 600 ml vody. Sraženina se filtruje, promyje se trochou vody a suší se nad oxidem fosforečným dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti. Tak se získá 30,4 g (95,4 %) (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)• · • · • · • · • ·
acetonitrilu (14), který se použije bez dalšího čištění.
E. Hydrochlorid 1-methylethylesteru (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3-ethanimidové kyseliny (15)
Proud plynného HC1 se probublává míchanou suspenzí 82 g (0,382 mol) (l-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetonitrilu (14) ze stupně D shora v 1000 ml 2-propanolu při teplotě 0 až 10 °C. Po přidání přibližně 350 g HC1 se k reakční směsi přidává ether dokud se tvoří sraženina. Pevná látka se sebere, promyje se etherem a suší se ve vakuu a získá se 102 g (85,7 %) hydrochloridu 1-methylethylesteru (1-methyl-6-nitro-1H- indol-3-yl)-3-ethanimidové kyseliny (15).
F. 3- (l-Methoxymethyl-lH-indol-3-yl) -4- (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (11)
Za použití postupu 1, stupeň E se provede kondenzační reakce 1,3 g (5,17 mmol) oxoacetylchloridu (10) ze stupně B shora s
1,7 g (5,45 mmol) hydrochloridu 1-methylethylesteru (1methyl-6-nitro-lH-indol)-3-ethanimidové kyseliny (15) ze stupně E shora v 95 ml methylenchloridu a získá se 1,08 g (48,5 %) 3-(l-methoxymethyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (11) jako oranžová pevná látka, teploty tání >250 °C (rozklad). MS: (M+), m/z 430 .
G. 3- (l-Hydroxymethyl-lH-indol-3-yl) -4- (l-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (1-3)
Roztok 727,5 mg 3-[l-(methoxymethyl)-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (11) ze stupně F shora v 65 ml THF se zpracuje přibližně 40 ml 2N HC1. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 5 hodin, ochladí se a produkt se extrahuje ethylácetátem. Organická fáze se suší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří a získá se oranžová pevná • ·
9
9
- 18 látka. Chromatografickým čištěním tohoto materiálu se získá 123,3 mg 3-(1-hydroxymethyl-1H-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (1-3) jako červená pevná látka, teploty tání 210 až 213 °C. MS: (M+), m/z 416.
Příklad 3
Příprava 3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (1-2)
A. (l-Methyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchlorid (17)
Za použití postupu příkladu 1, stupeň B reaguje 6 ml (47 ml) komerčně dostupného 1-methyl-1H-indolu (16) s 8 ml (92 mmol) oxalylchloridu ve 120 ml etheru a získá se 7,6 g (73,2 %) (l-methyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu (17) jako žlutá pevná látka. Tento materiál se použije bez čištění.
Β. [1-(2,2-Dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl] acetonitril
Za použití postupu příkladu 1, stupně A se provede
N-alkylační reakce 346,6 mg (1,72 mmol)
6-nitro-lH-indol-3-acetonitrilu (13) z příkladu 2, stupně C s 0,3 ml (2,44 mmol) trimethylacetylchloridu a 70,8 mg (1,77 mmol) NaH (60% disperze v oleji) jako báze v 8 ml DMF a po chromatografickém čištění se získá 287,7 mg (43,2 %) [1-(2,2-dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]acetonitrilu (18) jako žlutý olej.
C. Hydrochlorid 1-methylethylesteru [1-(2,2-dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]-3-ethanimidové kyseliny (19)
Proud plynného HC1 se probublává 3 minuty do konstantně míchané suspenze 1,45 g (5,08 mmol) 1-[(2,2-dimethyl)propionyl)-6-nitro-lH-indolyl]-6-nitro-lH-indolyl] -3-acetonitrilu (18) ze stupně B shora v 90 ml 2-propanolu při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 21 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 1,95 g (100 %) žluté pevné látky (19). Tento materiál se použije bez dalšího čištění.
D. 3-[1-(2,2-Dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]-4-(1-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (20)
Za použití postupu příkladu 1, stupně E, reaguje 1,1 g (4,96 mmol) oxoacetylchloridu (17) ze stupně A shora s 1,95 g (5,08 mmol) hydrochloridu 1-methylethylesteru [1-(2,2-dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]-3-ethanimidové kyseliny (19) ze stupně C shora a 2,1 ml (17,94 mmol) triethylaminu ve 120 ml metyhlenchloridu a vzniklý produkt se zpracuje s 1,1 g (5,78 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 80 ml toluenu a získá se 1,3 g (62,1 %) 3-[1-(2,2-dimethylpropionyl) -6-nitro-lH-indol-3-yl]-4-(l-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (20) jako oranžová pevná látka; t.t. >245 °C (rozklad). MS: (M+), m/z 470.
E. 3-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (1-2)
Za použití postupu popsaném v příkladu 1, stupeň F, se N-deprotekční reakcí 1,3 g (2,76 mmol) 3-[1-(2,2-dimethylpropionyl) -6-nitro-lH-indol-3-yl]-4-(l-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (20) shora ze stupně D se 4,3 ml (6,88 mmol) 1,6 molárního roztoku NaOCH^ v 65 ml methanolu získá po krystalizaci z ethylacetátu a hexanu 300,6 mg (28,1 %)
3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol2,5-dionu (1-2) jako červená pevá látka; teplota tání >260 °C. MS: (M+), m/z 386.
• · ·
Příklad. 4
Formulace tablet
Položka | Složky | mg/t | abletu | ||||
1 | Sloučenina A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
2 | Bezvodá laktóza | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
3 | Kroskarmelóza sodná | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
4 | Povidon K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
5 | Stearát hořečnatý | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
Celková hmotnost | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 |
* Sloučenina A představuje sloučeninu podle vynálezu.
Postup přípravy:
1. Položky 1, 2 a 3 se mísí na vhodném mixéru 15 minut.
2. Prášková směs ze stupně 1 se granuluje s 20% roztokem Povidonu K30 (položka 4).
3. Granulát ze stupně 2 se suší při 50 °C
4. Granulát ze stupně 3 se mele na vhodném mlecím zařízení.
5. Položka 5 se přidá k rozemletému granulátu ze stupně 4 a směs se mísí 3 minuty.
6. Granulát ze stupně 5 se lisuje na vhodném lisu.
Příklad 5
Formulace kapslí
Položka | Složky | mg/table | tu | |||
1 | Sloučenina A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
2 | Vodná laktóza | 159 | 123 | 148 | - | - |
3 | Kukuřičný škrob | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
4 | Talek | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
5 | Stearát hořečnatý | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
Celková hmotnost po naplnění | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 |
* Sloučenina A představuje sloučeninu podle vynálezu. Postup přípravy:
1. Položky 1, 2 a 3 se mísí na vhodném mixéru 15 minut.
2. Přidají se položky 4 & 5 a směs se mísí 3 minuty.
• · • » • «
3. Směs se plní do vhodných kapslí.
Příklad 6
Příprava injekčního roztoku/emulze
Položka | Složka | Mg/ml |
1 | Sloučenina A* | 1 mg |
2 | PEG 400 | 10-50 mg |
3 | Lecithin | 20-50 mg |
4 | Sojový olej | 1-5 mg |
5 | Glycerol | 8-12 mg |
6 | Voda q.s. | 1 ml |
* Sloučenina A představuje sloučeninu podle vynálezu.
Postup přípravy:
1. Rozpustí se položka 1 v položce 2.
2. Položky 3, 4 a 5 se přidají k položce 6 a směs se mísí dokud není disperzní a potom se homogenizuje.
3. Roztok ze stupně 1 se přidá ke směsi ze stupně 2 a směs se homogenizuje dokud není průsvitná.
4. Směs se sterilně filtruje přes 0,2 μπι filtr a plní do lahviček.
Příklad 7
Příprava injekčního roztoku/emulze
Položka | Složka | Mg/ml |
1 | Sloučenina A* | 1 mg |
2 | Glykofurol | 10-50 mg |
3 | Lecithin | 20-50 mg |
4 | Sojový olej | 1-5 mg |
5 | Glycerol | 8-12 mg |
6 | Voda q.s. | 1 ml |
* Sloučenina A představuje sloučeninu podle vynálezu.
Postup přípravy:
• ·
1. Rozpustí se položka 1 v položce 2.
2. Položky 3, 4 a 5 se přidají k položce 6 a směs se mísí dokud není disperzní a potom se homogenizuje.
3. Roztok ze stupně 1 se přidá ke směsi ze stupně 2 a směs se homogenizuje dokud není průsvitná.
4. Směs se sterilně filtruje přes 0,2 μπι filtr a plní do lahviček.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce kdeR1 je vodík a R2 je methyl neboR1 je methyl a R2 je vodík neboR1 je hydroxymethyl a R2 je methyl a její farmaceuticky přijatelná proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce a farmaceuticky přijatelná proléčiva nebo přijatelné soli uvedené sloučeniny.farmaceuticky
- 3. Sloučenina vzorcea farmaceuticky přijatelná proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny.
- 4. Sloučenina vzorce a farmaceuticky přijatelná proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, obsahuje sloučeninu obecného vzorce • · • · kdeR1 je vodík a R2 je methyl neboR1 je methyl a R2 je vodík neboR1 je hydroxymethyl a R2 je methyl nebo farmaceuticky přijatelou sůl nebo proléčivo uvedené sloučeniny farmaceuticky přijatelný nosič.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití jako protinádorové léčivo.
- 7. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároku 1 až 4 pro léčbu pevných nádorů nebo pro přípravu farmaceutických prostředků.
- 8. Sloučeniny, prostředky, postupy a použití jak jsou popsány shora.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7833198P | 1998-03-17 | 1998-03-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20003384A3 true CZ20003384A3 (cs) | 2000-12-13 |
CZ299068B6 CZ299068B6 (cs) | 2008-04-16 |
Family
ID=22143350
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20003384A CZ299068B6 (cs) | 1998-03-17 | 1999-03-10 | Substituovaný bisindolylmaleinimid a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6048887A (cs) |
EP (1) | EP1064279B1 (cs) |
JP (2) | JP5026633B2 (cs) |
KR (1) | KR100659411B1 (cs) |
CN (1) | CN1127500C (cs) |
AR (1) | AR018162A1 (cs) |
AT (1) | ATE243693T1 (cs) |
AU (1) | AU755673B2 (cs) |
BR (1) | BR9908882A (cs) |
CA (1) | CA2322689C (cs) |
CO (1) | CO5070675A1 (cs) |
CZ (1) | CZ299068B6 (cs) |
DE (1) | DE69909068T2 (cs) |
DK (1) | DK1064279T3 (cs) |
ES (1) | ES2203111T3 (cs) |
HK (1) | HK1036452A1 (cs) |
HR (1) | HRP20000585B1 (cs) |
HU (1) | HU228831B1 (cs) |
ID (1) | ID26353A (cs) |
IL (1) | IL138247A (cs) |
MA (1) | MA26613A1 (cs) |
MY (1) | MY121046A (cs) |
NO (1) | NO320306B1 (cs) |
NZ (1) | NZ506476A (cs) |
PE (1) | PE20000340A1 (cs) |
PL (1) | PL195323B1 (cs) |
PT (1) | PT1064279E (cs) |
RS (1) | RS49965B (cs) |
RU (1) | RU2208612C2 (cs) |
SA (1) | SA99191295B1 (cs) |
TR (1) | TR200002580T2 (cs) |
TW (1) | TW539676B (cs) |
WO (1) | WO1999047518A1 (cs) |
ZA (1) | ZA992072B (cs) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100659411B1 (ko) * | 1998-03-17 | 2006-12-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 세포 증식 억제를 위한 치환된 비스인돌리말레이미드 |
US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
US6559164B1 (en) | 1999-10-12 | 2003-05-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles suitable for continuous infusion |
MXPA02003667A (es) * | 1999-10-12 | 2002-08-30 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos como agentes antiproliferativos para tratamiento del cancer. |
US6313143B1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
US6281356B1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-08-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
US6326501B1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate |
CA2308994A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-11-19 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective compounds |
US7129250B2 (en) * | 2000-05-19 | 2006-10-31 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective and anti-proliferative compounds |
US6469179B1 (en) | 2000-10-03 | 2002-10-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
US6482847B2 (en) | 2000-10-03 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
US6548531B2 (en) | 2001-02-09 | 2003-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for cancer therapy |
WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
WO2008117935A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Nk cell activating molecules, nk cells and pharmaceutical compositons comprising the same |
CN102924437B (zh) * | 2012-11-19 | 2014-07-02 | 东华大学 | 3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用 |
WO2019000224A1 (zh) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | 中国海洋大学 | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ280738B6 (cs) * | 1988-02-10 | 1996-04-17 | F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft | Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi |
US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
EP1449529B1 (en) * | 1993-12-23 | 2010-01-27 | Eli Lilly And Company | Protein Kinase C Inhibitors |
PE91698A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
PE91498A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-22 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
PE91598A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
KR100659411B1 (ko) * | 1998-03-17 | 2006-12-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 세포 증식 억제를 위한 치환된 비스인돌리말레이미드 |
-
1999
- 1999-03-10 KR KR1020007010323A patent/KR100659411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 HU HU0101258A patent/HU228831B1/hu unknown
- 1999-03-10 WO PCT/EP1999/001534 patent/WO1999047518A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-10 AU AU34099/99A patent/AU755673B2/en not_active Expired
- 1999-03-10 TR TR2000/02580T patent/TR200002580T2/xx unknown
- 1999-03-10 RU RU2000125889/04A patent/RU2208612C2/ru active
- 1999-03-10 NZ NZ506476A patent/NZ506476A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 ES ES99915558T patent/ES2203111T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 CA CA002322689A patent/CA2322689C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 DK DK99915558T patent/DK1064279T3/da active
- 1999-03-10 PT PT99915558T patent/PT1064279E/pt unknown
- 1999-03-10 PL PL342964A patent/PL195323B1/pl unknown
- 1999-03-10 RS YUP-552/00A patent/RS49965B/sr unknown
- 1999-03-10 ID IDW20001730A patent/ID26353A/id unknown
- 1999-03-10 CZ CZ20003384A patent/CZ299068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 JP JP2000536713A patent/JP5026633B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 EP EP99915558A patent/EP1064279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 AT AT99915558T patent/ATE243693T1/de active
- 1999-03-10 CN CN99804045A patent/CN1127500C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 IL IL13824799A patent/IL138247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 DE DE69909068T patent/DE69909068T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 BR BR9908882-7A patent/BR9908882A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-12 MA MA25492A patent/MA26613A1/fr unknown
- 1999-03-12 PE PE1999000199A patent/PE20000340A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 TW TW088103914A patent/TW539676B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 AR ARP990101117A patent/AR018162A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-15 ZA ZA9902072A patent/ZA992072B/xx unknown
- 1999-03-15 CO CO99015752A patent/CO5070675A1/es unknown
- 1999-03-15 MY MYPI99000952A patent/MY121046A/en unknown
- 1999-03-16 US US09/268,887 patent/US6048887A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-13 SA SA99191295A patent/SA99191295B1/ar unknown
-
2000
- 2000-09-06 HR HR20000585A patent/HRP20000585B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 NO NO20004579A patent/NO320306B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-15 HK HK01107189A patent/HK1036452A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-02 JP JP2010126632A patent/JP2010222366A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20003384A3 (cs) | Substituované bisindolylmaleinimidy pro inhibici buněčné proliferace | |
US8357685B2 (en) | Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists | |
US6252086B1 (en) | 4-alkenyl-and 4-alkynyloxindoles | |
US6228877B1 (en) | Substituted pyrroles | |
US20080287431A1 (en) | Heterocyclic Compound and Anti-Malignant-Tumor Agent Containing the Same as Active Ingredient | |
US6030994A (en) | Substituted pyrroles compositions | |
AU718844B2 (en) | New pharmaceutically active compounds | |
FR2488607A1 (fr) | Derives de l'indole, leur preparation et leurs utilisations pharmaceutiques | |
US6221867B1 (en) | 4,5-pyrazinoxindoles | |
KR20000029627A (ko) | 세포증식을억제하는치환된비스인돌릴말레이미드 | |
US6281356B1 (en) | Substituted pyrroles | |
MXPA00008923A (en) | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
US3822283A (en) | 4-nitropyrazole-5-carboxamidoximes | |
MXPA99001026A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
JPH01221381A (ja) | ピラゾロピリミジン類 | |
MXPA99000961A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190310 |