CZ20003384A3 - Substituované bisindolylmaleinimidy pro inhibici buněčné proliferace - Google Patents
Substituované bisindolylmaleinimidy pro inhibici buněčné proliferace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003384A3 CZ20003384A3 CZ20003384A CZ20003384A CZ20003384A3 CZ 20003384 A3 CZ20003384 A3 CZ 20003384A3 CZ 20003384 A CZ20003384 A CZ 20003384A CZ 20003384 A CZ20003384 A CZ 20003384A CZ 20003384 A3 CZ20003384 A3 CZ 20003384A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- indol
- nitro
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 title 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 7
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- -1 2,2-dimethylpropionyl Chemical group 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(hydroxymethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(CO)C=2)C(=O)NC1=O IZFNIBUGHGLSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VTERTDXYBJGLGB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 VTERTDXYBJGLGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitroindole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- AZMLHGHEDJZKEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)indol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C(C)(C)C)C=C(CC#N)C2=C1 AZMLHGHEDJZKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXRVCVSYAPUTTG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(methoxymethyl)indol-3-yl]-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(COC)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 FXRVCVSYAPUTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- SLZAXHIJSANSSM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 SLZAXHIJSANSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HWMDYAFPXPMCIP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-(6-nitro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3NC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O HWMDYAFPXPMCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DIDZHWPGXZYJJH-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)indole Chemical compound C1=CC=C2N(COC)C=CC2=C1 DIDZHWPGXZYJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLEFBYIVFCNNOK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-nitro-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 GLEFBYIVFCNNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC1=O WPOXORBYXYNRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KSXPVMSAYPBSAW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C(CC#N)C2=C1 KSXPVMSAYPBSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUIURQCEQPLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)-6-nitroindol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C(=O)C(C)(C)C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O XUIURQCEQPLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHGKCCZAQHSKJS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C(=O)C(C)(C)C)C=2)C(=O)NC1=O HHGKCCZAQHSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUZZTTBVOVLMDF-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(methoxymethyl)indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(COC)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O HUZZTTBVOVLMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 4
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ZUZNDABGVZMNJU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)-6-nitroindol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C(=O)C(C)(C)C)C=C(CC#N)C2=C1 ZUZNDABGVZMNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNBGBHISQKMEPA-UHFFFAOYSA-N 2-oxoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=O ZNBGBHISQKMEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMTRDROSYRMMAD-UHFFFAOYSA-N 6-nitrogramine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CN(C)C)=CNC2=C1 PMTRDROSYRMMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- QYVVUXPJFQZLSY-UHFFFAOYSA-N argon;n,n-diethylethanamine Chemical compound [Ar].CCN(CC)CC QYVVUXPJFQZLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000007280 estrogen-receptor negative breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Substituované bisindolylmaleinimidy pro inhibici buněčné proliferace
Podstata vynálezu
Vynález se týká. substituovaných pyrrolů obecného vzorce
kde
R je vodík a R je methyl nebo
R1 je methyl a R2 je vodík nebo
R je hydroxymethyl a R je methyl a jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv nebo farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mají antiproliferační účinnost, zejména inhibují buněčné dělení v G2/M fázi buněčného cyklu a obecně jsou nazývány jako inhibitory G2/M fáze buněčného cyklu (G2/M phase cell-cycle inhibitors).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zahrnuty ve sloučenině I U.S.P 5 057 614, aniž by zde byly popsány jako skupina nebo jednotlivě. Dále, shora uvedená účinnost podle vynálezu nebyla nikde popsána ani není zřejmá z U.S.P 5 057 614 a je proto překvapující.
Obecný vzorec I shora zahrnuje následující sloučeniny
1-3
Výraz farmaceuticky přijatelná proléčiva znamená sloučeninu, která může být převedena při fyziologických podmínkách nebo solvolýzou na jakoukoliv sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se připraví reakcemi uvedenými v následujících schématech. Příprava každé z těchto sloučenin je rovněž popsána v příkladech 1 až 3 .
Sloučenina 1-1 se může připravit reakcí (1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)oxoacetylchloridu 3 s 1-methylethylesterhydrochloridem [1-(2,2-dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]-3-ethanimidové kyseliny 7 a zpracováním reakčního produktu bází.
Sloučenina 1-2 se může připravit reakcí (1-methyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu 17 s 1-methylethylesterhydrochloridem [1-(2,2-dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-y]-3-ethanimidové kyseliny 19 a zpracováním produktu s bází.
Sloučenina 1-3 se může připravit reakcí (1-methoxymethyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu 10 s 1-methylethylesterhydrochloridem (1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-3-ethanimidové kyseliny 15 a zpracováním reakčního produktu s kyselinou.
• ·
Schéma 1
Schéma 2
/^N(CH3)2
(8)
0oN' *N'
H (12)
(14)
I-3 • ·
Schéma 3
Η
1-2
Antiproliferační účinnost sloučenin podle vynálezu je demonstrována dále. Účinky indikují, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě rakoviny, zejména pevných nádorů.
Estrogenová receptorová negativní epiteliální linie rakoviny prsu (MDA-MB-435) ze získala od American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) a byla pěstována v prostředí doporučeném ATCC. Pro analýzu účinku testovaných sloučenin na růst těchto buněk se buňky očkovaly 2000 buňkami na jamku v 96 jamkové kultivační plotně (testovací plotna) a inkubovaly se přes noc při 37 °C s 5% CO2· Příští den se testované sloučeniny rozpustily ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO) aby se získal 10 mM zásobní roztok. Každá sloučenina se zředila sterilní destilovanou vodou na 1 mM a potom se vložila do trojitých jamek 96 jamkové matriční plotny, která obsahovala médium v dostatečném množství k zajištění konečné koncentrace 40 μΜ. Sloučeniny byly postupně zředěny v mediu v matriční plotně. Jedna čtvrtina konečného objemu zředěných sloučenin byla přnesena do duplikačních testovacích ploten. Do řady kontrolních buněk se přidal DMSO, tak aby konečná koncentrace v každé jamce byla 0,1 %. Zkušební plotny se vrátily do inkubátoru a 3 dny po přidání testované sloučeniny se jedna testovací plotna analyzovala jak je popsáno dále. Podobně se pátý den po přidání testované sloučeniny také analyzovala druhá testovací plotna, jak je popsáno dále.
Do každé jamky se přidal 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazoliumbromid (thiazolylová modř; MTT) tak, aby konečná koncentrace byla 1 mg/ml. Plotna se potom inkubovala při 37 °C po dobu 3 hodin. Medium obsahující MTT se potom odstranilo a do každé jamky se přidalo 50 μΐ 100% ethanolu, aby se rozpustil vznikající formazanový metabolit.
K dosažení úplného rozpuštění se plotny třepaly při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Pak byla zjišúována absorbance za použití analyzátoru ploten (Molecular Dynamics) při vlnových délkách 579 nm s 650 nm referencí. Procenta inhibice se počítala odečtením slepého pokusu od všech jamek a potom odečtením od jedné podílu průměrné absorbance každé testovací trojité jamky a průměru kontrolních jamek. Inhibiční koncentrace se stanovily z lineární regrese grafu závislosti logaritmu koncentrace na procenta inhibice.
Buněčná linie střevního adenokarcinomu SW480 a karcinom linie HCT-116 byly rovněž získány z ATCC a byly zkoušeny podle stejného protokolu uvedeném shora s následujícími modifikacemi. Buněčná linie SW480 byla očkována 1000 buňkami na jamku a byla analyzována 6 dnů po přidání testované sloučeniny. Buněčná linie HCT-116 byla očkována 750 buňkami na jamku a byla analyzována 4 dny po přidání testované sloučeniny. Pro analýzu MTT byly plotny odstřeďovány při 1000 ot./min. po dobu 5 minut před nasátím media obsahujícího MTT a k rozpuštění formazanu se použilo 100 μΐ 100% ethanolu
Výsledky shora uvedených testů in vitro jsou uvedeny v tabulkách I-III.
Tabulka I
Antiproliferační účinnost v buněčné linii MDA-MB-435
| Sloučenina | IC50 (μΜΙ |
| Sloučenina 1-1 | 0,03* |
| Sloučenina I-3 | 0,05* |
| Sloučenina I-2 | 0,6* |
Průměr alespoň tří oddělených pokusů.
Tabulka II
Antiproliferační účinnost v buněčné linii HCT-116
| Sloučenina | IC50 (μΜ) |
| Sloučenina 1-1 | 0,17* |
| Sloučenina I-3 | 0,23* |
| Sloučenina I-2 | 1,66* |
Průměr alespoň tři oddělených pokusů.
Tabulka III
Antiproliferační účinnost v buněčné linii SW480
| Sloučenina | IC50 (μΜ) |
| Sloučenina 1-1 | 0,20* |
| Sloučenina l-3 | 0,22* |
| Sloučenina I-2 | 1,86* |
*
Průměr alespoň tří oddělených pokusů.
Pro analýzu účinku sloučenin na postup buněčného cyklu se buňky MDA-MB-435 (ATCC; Rockville, MD) očkovaly 1 x 106 buňkami/10 ml na 10 cm misku v následujícím růstovém médiu: RMPI 1640 + 10% Heat-Inactivated Fetal Bovine sérum, 2 mM L-glutamin a 50 U/ml pen-střep (vše od GIBCO/BRL,
Gaithersburg, MD). Buňky se inkubovaly přes noc při teplotě 37 °C s 5% C02. Příští den se testovalo 10 μΐ každé sloučeniny přidáním do 100% DMSO roztoku v jednotlivých miskách tak, aby se získala l/1000x konečná koncentrace zásobního roztoku.
Dále, do kontrolní misky se přidalo 10 μΐ 100% DMSO. Konečná koncentrace DMSO ve všech plotnách, včetně kontroly byla 0,1 %. Plotny se vrátily do inkubátoru.
Potom se v různých časových periodách médium každé plotny přeneslo do 50 ml odstřeďovací zkumavky. Buněčná vrstva zůstávající v misce se potom promyla 5 ml fosfátového pufrového fyziologického roztoku (PBS: GIBCO/BRL). PBS se • · to • to · to odstranily a spojily se s médiem ve vhodné zkumavce. Buňky se trypsinizovaly po dobu 5 minut při 37 °C a roztok se sebral a spojil se s médiem a PBS ve vhodných zkumavkách. Zkumavky se potom odstřeďovaly po dobu 5 minut při 1200 otáčkách/minutu. Supernatant se odstranil a ke zbylým peletám se přidalo 5 ml studeného 70% ethanolu za jemného víření. Buňky se potom skladovaly při -20 °C po dobu >24 hodin.
Zkumavky obsahující buňky se potom vyjmuly z mrazáku a nechaly se stát při teplotě místnosti 20 až 30 minut.
Zkumavky se centrifugovaly při 3000 otáčkách/minutu.
Supernatant se odstranil, buňky se promyly 5 ml PBS a zkumavky se centrifugovaly jak je uvedeno shora. Následně se supernatant odstranil a pelety se resuspendovaly v 0,5 ml PBS. Potom se přidalo do každé zkumavky 0,5 ml RNAzy A (1 mg/ml v PBS) a buňky se inkubovaly při 37 °C po dobu 15 minut. Do každé zkumavky se přidalo 100 μΐ propidiumjodidu (Sigma, St. Louis, MO) (1 mg/ml v PBS) a zkumavky se potom inkubovaly při teplotě místnosti po dobu 2 až 3 minut. Každý vzniklý roztok se převedl přes uzavřenou filtrační zkumavku (Becton Dickinson,
San Jose, CA, #2235).
Vzorky se odečítaly v zařízení FACSort (Becton-Dickinson) za použití programu CellQUEST a analyzoval se pomocí software ModFIT. Toto měření poskytlo indikaci procenta buněk v každé z následujících fází: G0/G1, syntéza DNA (S) a fázi G2/M.
Výsledky experimentu postupu buněčného cyklu analyzované 1 den po přidání testovaných sloučenin 1-1, 1-2 a 1-3 jsou shrnuty dále v tabulce IV.
• ·
Tabulka IV
| Sloučenina Koncentrace | % buněk v každé | fázi buněčného cy | <lu | |
| G1 | S | G2/M | ||
| DMSO | 0,1 % | 43,93 % | 41,08 % | 14,99 % |
| Sloučenina 1 | 0,1 μΜ | 8,27 % | 25,21 % | 66,52 % |
| Sloučenina 1 | 0,03 μΜ | 45,30 % | 34,67 % | 20,03 % |
| Sloučenina 1 | 0,01 μΜ | 44,95 % | 41,04% | 14,00 % |
| Sloučenina 1-3 | 0,3 μΜ | 1,11 % | 24,99 % | 73,90 % |
| Sloučenina 1-3 | 0,1 μΜ | 15,54% | 24,06 % | 60,40 % |
| Sloučenina 1-3 | 0,03 μΜ | 45,45 % | 38,06 % | 16,50 % |
| Sloučenina 1-2 | 10 μΜ | 10,41 % | 35,25 % | 54,34 % |
| Sloučenina 1-2 | 3 μΜ | 3,26 % | 48,75 % | 47,99 % |
| Sloučenina 1-2 | 1 μΜ | 27,21 % | 30,19 % | 42,60 % |
Účinek testovaných sloučenin na buněčný cyklus
Výsledky shrnuté v tabulkách I-IV demonstrují, že sloučeniny 1-1, 1-2 a 1-3 mají antiproliferační účinek; zejména způsobují akumulaci buněk ve fázi G2/m buněčného cyklu.
Pyrroly obecného vzorce I shora a jejich shora uvedené soli se mohou použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků, které mohou být podány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, želatinovýh tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Mohou být být podány rektálně například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Pro přípravu farmaceutických prostředků mohou být tyto sloučeniny formulovány s terapeuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči. Tak pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky může být použita například laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky a polopevné kapalné polyoly. V závislosti na povaze aktivní » · látky nejsou však požadovány žádné nosiče v případě měkkých želatinových tobolek. Vhodné nosiče pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Vhodné nosiče pro injekce jsou voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje, fosfolipidy a povrchově aktivní látky, vhodné nosiče pro čípky jsou přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polopevné polyoly.
Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat konzervační látky, solubilzátory, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat další terapeuticky cenné substance.
Jak bylo uvedeno shora, pyrroly obecného vzorce I a jejich shora uvedené soli se mohou použít při léčbě nebo regulaci onkologických chorob. Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí, nicméně bude upravena podle idividuálních požadavků v každém jednotlivém případě. Obecně, v případě orálního nebo parenterálního podání činí tato dávka u dospělých osob o hmotnosti okolo 70 kg denně od okolo 10 mg do okolo 10000 mg, výhodně od okolo 200 mg do okolo 5000 mg, výhodněji do okolo 1000 mg, ačkoliv může být překročena. Denní dávka může být podána jako jednotlivá dávka nebo může být rozdělena do několika dávek, nebo v případě parenterálního podání může být podána jako kontinuální infuze.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (1-1) • · «· · ·· · · ·· • · · · ·«· · · ·« ··>»· · · · · * * « ····· · · ··· » · ·« · «·· · · «
A. l-Methyl-6-nitro-lH-indol (2)
Ke kaši 0,33 g (8,3 mmol) NaH (60% disperze v oleji) v 30 ml žádaného dimethylformamidu (DMF) se přidá 0,973 g (6,00 mmol) komerčně dostupného 6-nitro-1H-indolu (1) při teplotě 0 až 5 °C v průběhu 10 minut. Po jednohodinovém míchání při stejné teplotě se přidá 0,75 ml (12,1 mmol) methyljodidu a směs se míchá při stejné teplotě 30 minut a potom při teplotě místnosti 1 hodinu, vlije se do ledové vody a extrahuje se etyhlacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se a získá se 0,814 g (77,5 %)
1-methyl-6-nitro-1H-indolu (2) jako žlutá pevná látka. Materiál se použije bez dalšího čištěni.
B. (l-Methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)oxoacetylchlorid (3)
K roztoku 1,33 g (7,55 mmol) l-methyl-6-nitro-lH-indolu (2) v 40 ml etheru se přidá při teplotě 0 až 5 °C a pod argonem 1,5 ml (17,2 mmol) oxalylchloridu. Vznikne sraženina. Po 3 hodinách míchání se vzniklá pevná látka odfiltruje, promyje se malým množstvím etheru a suší se a získá se 1,9 g (95 %) (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu (3) jako žlutá pevná látka. Tento materiál se použije bez dalšího čištění.
C. [1-(2,2-Dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]acetonitril (6)
Za použití postupu uvedeném pod A shora se provede
N-alkylační reakce 10,2 g (65 mmol) komerčně dostupného (lH-indol-3-yl)acetonitrilu (5) s 8,7 ml (71 mmol) trimethylacetylchloridu a 3,4 g (85 mmol) NaH (60% disperze v oleji) jako báze v 115 ml DMF a po čištění chromatografíi se získá 6,6 g (38,7 %) [1- (2,2-dimethylpropionyl)-1H-indol-3-yl]acetonitrilu (6) jako žlutý olej.
• · * fc fc · t ·· ·· • · · · « · · • · · · « « • · · · · fcfc • fcfc · · · «·· · · * · ··
D. Hydrochlorid 1-methylethylesteru [1-(2,2-dimethylpropionyl )-1H-indol-3yl]-3 -ethanimidové kyseliny (7)
Ke kaši 6,6 g (27,5 mmol) [1-(2,2-dimethylpropionyl)-1H-indol-3-yl]acetonitrilu (6) ze stupně C shora ve 105 ml 2-propanolu se přidá po kapkách při teplotě 0 až 5 °C v průběhu 20 minut 40 ml (0,563 mol) acetylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, koncentruje se a zbytek se zředí přibližně 75 ml ethylacetátu, zahřívá se 15 minut v parní lázni, ochladí se uloží se do mrazáku.
Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 6,0 g (65,0 %) hydrochloridu 1-methylethylesteru [1-(2,2-dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]-3-ethanimidové kyseliny (7) jako bílá pevná látka.
E. 3-[1-(2,2-Dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (4)
K roztoku 1,25 g (4,69 mmol) (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu (3) ze stupně B shora a 1,6 g (4,75 mmol) hydrochloridu 1-methylethylesteru [1-(2,2-dimethylpropionyl) -1H- indol -3 -yl] -3 -ethanimidové kyseliny (7) ze stupně D shora v 80 ml methylenchloridu se přidá při 0 °C a pod argonem 2,6 ml (18,65 mmol) triethylaminu. Směs se míchá při stejné teplotě 30 minut, reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 3,5 hodiny a zředí s methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, 0,5 N roztokem HC1, solankou, suší se nad MgS04 a koncentruje se a získá se 3,01 g pěny. Tento materiál se rozpustí v 50 ml toluenu a zpracuje se při 0 °C 987,9 mg (5,19 mmol) kyseliny p-toluensulfonové.
Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO-^, solankou, suší se nad MgS04 a koncentruje se a získá se 3,9 g surového materiálu.
Chromátografickým čištěním na silikagelové koloně se získá
1,7 g (77 %) 3-[1-(2,2-dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]-4-(1- 15 • fc · »· ·· ·» a 9 a · ·· · · Cfcfc
9 9 9 9 9 9 9*9 • 9999· 99 9 9· » • fc · * 9 · 9 9 9 ti 99 ··· «· ·· ·· methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (4) jako oranžová pevná látka, teploty tání >146 °C (rozklad). MS:
(M+), m/z 470.
F. 3-(lH-Indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (1-1)
1,7 g (3,61 mmol) 3-[1-(2,2-dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitro-ΙΗ-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (4) ze stupně E shora v 60 ml methanolu se zpracuje 5,6 (8,96 mmol) 1,6 molárního roztoku NaOCH^ v methanolu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, vlije se do směsi 2N HCl/led a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se suší na bezvodém MgSO4 a koncentrují a po chromatografickém čištění se získá 394,7 mg (28 %) 3-(lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (1-1) jako červená pevná látka, t.t. >280 °C. MS: (M+), m/z 386.
Příklad 2
Příprava 3-(1-hydroxymethyl)-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (1-3)
A. 1-Methoxymethyl-1H-indol (9)
Za použití postupu popsaném v příkladu 1, stupni A, se provede N-alkylační reakce 1,17 g (10 mmol) komerčně dostupného indolu (8) s 1 ml (13,1 mmol) chlormethylmethyletheru a 0,48 g (12 mmol) NaH (60% disperze v oleji) jako báze v 22 ml DMF a po chromatografickém čištění se získá 1,4 g (86,9 %) 1-methoxymethyl-lH-indolu jako bezbarvý olej (9).
B. (l-Methoxymethyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchlorid (10)
Za použití postupu příkladu 1, stupně B reaguje 0,23 g (1,43 mmol) 1-methoxymethyl-lH-indolu (9) ze stupně A shora s 0,25 ml (2,86 mmol) oxalylchloridu v 3,5 ml etheru a získá se 0,174 g (48,5 %) (l-methoxymethyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu (10) jako žlutá pevná látka. Tento materiál se použije bez dalšího čištění.
C. (6-Nitro-lH-indol-3-yl)acetonitril (13)
K míchanému roztoku 44,27 g (0,204 mol) 6-nitrograminu (12) [Jackson B. Hester J. Org. Chem. 29: 1158 (1964) v 450 ml acetonitrilu se přidá při 0 až 5 °C během 1 hodiny 44,59 g (0,31 mol) methyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti tři hodiny, a potom se najednou přidá roztok 26,6 g (0,543 mol) kyanidu sodného v 225 ml vody. Reakční směs se zahřívá přes noc na 32 °C, ochladí se na teplotu místnosti a produkt se extrahuje třikrát celkovým množstvím 800 ml ethylacetátu a 300 ml vody. Spojené extrakty se promyjí vodou, 1 N roztokem HC1, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se nad MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Oranžově hnědý zbytek (41,3 g) se rozpustí v 200 ml horkého ethylacetátu a nechá se projít přes polštářek silikagelu a po odpaření rozpouštědla se získá 28,9 g (70,4 %) (6-nitro-lH-indolyl-3-yl)acetonitrilu (13) jako žlutá pevná látka.
D. (l-Methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetonitril
65,5 g (0,474 mol) práškového uhličitanu draselného se přidá při teplotě místnosti k roztoku 28,9 g (0,143 mol) (6-nitro-lH-indol-3-yl)acetonitrilu (13) ze stůně C shora v 230 ml dimethylformamidu. Suspenze se míchá 40 minut a potom se přidá po kapkách během 65 minut 25,48 g (0,179 mol) methyljodidu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a reakční směs se ochladí a vlije se do 600 ml vody. Sraženina se filtruje, promyje se trochou vody a suší se nad oxidem fosforečným dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti. Tak se získá 30,4 g (95,4 %) (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)• · • · • · • · • ·
acetonitrilu (14), který se použije bez dalšího čištění.
E. Hydrochlorid 1-methylethylesteru (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-3-ethanimidové kyseliny (15)
Proud plynného HC1 se probublává míchanou suspenzí 82 g (0,382 mol) (l-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetonitrilu (14) ze stupně D shora v 1000 ml 2-propanolu při teplotě 0 až 10 °C. Po přidání přibližně 350 g HC1 se k reakční směsi přidává ether dokud se tvoří sraženina. Pevná látka se sebere, promyje se etherem a suší se ve vakuu a získá se 102 g (85,7 %) hydrochloridu 1-methylethylesteru (1-methyl-6-nitro-1H- indol-3-yl)-3-ethanimidové kyseliny (15).
F. 3- (l-Methoxymethyl-lH-indol-3-yl) -4- (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (11)
Za použití postupu 1, stupeň E se provede kondenzační reakce 1,3 g (5,17 mmol) oxoacetylchloridu (10) ze stupně B shora s
1,7 g (5,45 mmol) hydrochloridu 1-methylethylesteru (1methyl-6-nitro-lH-indol)-3-ethanimidové kyseliny (15) ze stupně E shora v 95 ml methylenchloridu a získá se 1,08 g (48,5 %) 3-(l-methoxymethyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (11) jako oranžová pevná látka, teploty tání >250 °C (rozklad). MS: (M+), m/z 430 .
G. 3- (l-Hydroxymethyl-lH-indol-3-yl) -4- (l-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (1-3)
Roztok 727,5 mg 3-[l-(methoxymethyl)-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (11) ze stupně F shora v 65 ml THF se zpracuje přibližně 40 ml 2N HC1. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 5 hodin, ochladí se a produkt se extrahuje ethylácetátem. Organická fáze se suší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří a získá se oranžová pevná • ·
9
9
- 18 látka. Chromatografickým čištěním tohoto materiálu se získá 123,3 mg 3-(1-hydroxymethyl-1H-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (1-3) jako červená pevná látka, teploty tání 210 až 213 °C. MS: (M+), m/z 416.
Příklad 3
Příprava 3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (1-2)
A. (l-Methyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchlorid (17)
Za použití postupu příkladu 1, stupeň B reaguje 6 ml (47 ml) komerčně dostupného 1-methyl-1H-indolu (16) s 8 ml (92 mmol) oxalylchloridu ve 120 ml etheru a získá se 7,6 g (73,2 %) (l-methyl-lH-indol-3-yl)oxoacetylchloridu (17) jako žlutá pevná látka. Tento materiál se použije bez čištění.
Β. [1-(2,2-Dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl] acetonitril
Za použití postupu příkladu 1, stupně A se provede
N-alkylační reakce 346,6 mg (1,72 mmol)
6-nitro-lH-indol-3-acetonitrilu (13) z příkladu 2, stupně C s 0,3 ml (2,44 mmol) trimethylacetylchloridu a 70,8 mg (1,77 mmol) NaH (60% disperze v oleji) jako báze v 8 ml DMF a po chromatografickém čištění se získá 287,7 mg (43,2 %) [1-(2,2-dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]acetonitrilu (18) jako žlutý olej.
C. Hydrochlorid 1-methylethylesteru [1-(2,2-dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]-3-ethanimidové kyseliny (19)
Proud plynného HC1 se probublává 3 minuty do konstantně míchané suspenze 1,45 g (5,08 mmol) 1-[(2,2-dimethyl)propionyl)-6-nitro-lH-indolyl]-6-nitro-lH-indolyl] -3-acetonitrilu (18) ze stupně B shora v 90 ml 2-propanolu při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 21 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 1,95 g (100 %) žluté pevné látky (19). Tento materiál se použije bez dalšího čištění.
D. 3-[1-(2,2-Dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]-4-(1-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (20)
Za použití postupu příkladu 1, stupně E, reaguje 1,1 g (4,96 mmol) oxoacetylchloridu (17) ze stupně A shora s 1,95 g (5,08 mmol) hydrochloridu 1-methylethylesteru [1-(2,2-dimethylpropionyl)-6-nitro-lH-indol-3-yl]-3-ethanimidové kyseliny (19) ze stupně C shora a 2,1 ml (17,94 mmol) triethylaminu ve 120 ml metyhlenchloridu a vzniklý produkt se zpracuje s 1,1 g (5,78 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 80 ml toluenu a získá se 1,3 g (62,1 %) 3-[1-(2,2-dimethylpropionyl) -6-nitro-lH-indol-3-yl]-4-(l-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (20) jako oranžová pevná látka; t.t. >245 °C (rozklad). MS: (M+), m/z 470.
E. 3-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (1-2)
Za použití postupu popsaném v příkladu 1, stupeň F, se N-deprotekční reakcí 1,3 g (2,76 mmol) 3-[1-(2,2-dimethylpropionyl) -6-nitro-lH-indol-3-yl]-4-(l-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (20) shora ze stupně D se 4,3 ml (6,88 mmol) 1,6 molárního roztoku NaOCH^ v 65 ml methanolu získá po krystalizaci z ethylacetátu a hexanu 300,6 mg (28,1 %)
3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol2,5-dionu (1-2) jako červená pevá látka; teplota tání >260 °C. MS: (M+), m/z 386.
• · ·
Příklad. 4
Formulace tablet
| Položka | Složky | mg/t | abletu | ||||
| 1 | Sloučenina A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | Bezvodá laktóza | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | Kroskarmelóza sodná | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | Povidon K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | Stearát hořečnatý | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| Celková hmotnost | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 |
* Sloučenina A představuje sloučeninu podle vynálezu.
Postup přípravy:
1. Položky 1, 2 a 3 se mísí na vhodném mixéru 15 minut.
2. Prášková směs ze stupně 1 se granuluje s 20% roztokem Povidonu K30 (položka 4).
3. Granulát ze stupně 2 se suší při 50 °C
4. Granulát ze stupně 3 se mele na vhodném mlecím zařízení.
5. Položka 5 se přidá k rozemletému granulátu ze stupně 4 a směs se mísí 3 minuty.
6. Granulát ze stupně 5 se lisuje na vhodném lisu.
Příklad 5
Formulace kapslí
| Položka | Složky | mg/table | tu | |||
| 1 | Sloučenina A* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
| 2 | Vodná laktóza | 159 | 123 | 148 | - | - |
| 3 | Kukuřičný škrob | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
| 4 | Talek | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
| 5 | Stearát hořečnatý | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
| Celková hmotnost po naplnění | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 |
* Sloučenina A představuje sloučeninu podle vynálezu. Postup přípravy:
1. Položky 1, 2 a 3 se mísí na vhodném mixéru 15 minut.
2. Přidají se položky 4 & 5 a směs se mísí 3 minuty.
• · • » • «
3. Směs se plní do vhodných kapslí.
Příklad 6
Příprava injekčního roztoku/emulze
| Položka | Složka | Mg/ml |
| 1 | Sloučenina A* | 1 mg |
| 2 | PEG 400 | 10-50 mg |
| 3 | Lecithin | 20-50 mg |
| 4 | Sojový olej | 1-5 mg |
| 5 | Glycerol | 8-12 mg |
| 6 | Voda q.s. | 1 ml |
* Sloučenina A představuje sloučeninu podle vynálezu.
Postup přípravy:
1. Rozpustí se položka 1 v položce 2.
2. Položky 3, 4 a 5 se přidají k položce 6 a směs se mísí dokud není disperzní a potom se homogenizuje.
3. Roztok ze stupně 1 se přidá ke směsi ze stupně 2 a směs se homogenizuje dokud není průsvitná.
4. Směs se sterilně filtruje přes 0,2 μπι filtr a plní do lahviček.
Příklad 7
Příprava injekčního roztoku/emulze
| Položka | Složka | Mg/ml |
| 1 | Sloučenina A* | 1 mg |
| 2 | Glykofurol | 10-50 mg |
| 3 | Lecithin | 20-50 mg |
| 4 | Sojový olej | 1-5 mg |
| 5 | Glycerol | 8-12 mg |
| 6 | Voda q.s. | 1 ml |
* Sloučenina A představuje sloučeninu podle vynálezu.
Postup přípravy:
• ·
1. Rozpustí se položka 1 v položce 2.
2. Položky 3, 4 a 5 se přidají k položce 6 a směs se mísí dokud není disperzní a potom se homogenizuje.
3. Roztok ze stupně 1 se přidá ke směsi ze stupně 2 a směs se homogenizuje dokud není průsvitná.
4. Směs se sterilně filtruje přes 0,2 μπι filtr a plní do lahviček.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce kdeR1 je vodík a R2 je methyl neboR1 je methyl a R2 je vodík neboR1 je hydroxymethyl a R2 je methyl a její farmaceuticky přijatelná proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce a farmaceuticky přijatelná proléčiva nebo přijatelné soli uvedené sloučeniny.farmaceuticky
- 3. Sloučenina vzorcea farmaceuticky přijatelná proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny.
- 4. Sloučenina vzorce a farmaceuticky přijatelná proléčiva nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, obsahuje sloučeninu obecného vzorce • · • · kdeR1 je vodík a R2 je methyl neboR1 je methyl a R2 je vodík neboR1 je hydroxymethyl a R2 je methyl nebo farmaceuticky přijatelou sůl nebo proléčivo uvedené sloučeniny farmaceuticky přijatelný nosič.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití jako protinádorové léčivo.
- 7. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároku 1 až 4 pro léčbu pevných nádorů nebo pro přípravu farmaceutických prostředků.
- 8. Sloučeniny, prostředky, postupy a použití jak jsou popsány shora.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7833198P | 1998-03-17 | 1998-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003384A3 true CZ20003384A3 (cs) | 2000-12-13 |
| CZ299068B6 CZ299068B6 (cs) | 2008-04-16 |
Family
ID=22143350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003384A CZ299068B6 (cs) | 1998-03-17 | 1999-03-10 | Substituovaný bisindolylmaleinimid a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6048887A (cs) |
| EP (1) | EP1064279B1 (cs) |
| JP (2) | JP5026633B2 (cs) |
| KR (1) | KR100659411B1 (cs) |
| CN (1) | CN1127500C (cs) |
| AR (1) | AR018162A1 (cs) |
| AT (1) | ATE243693T1 (cs) |
| AU (1) | AU755673B2 (cs) |
| BR (1) | BR9908882A (cs) |
| CA (1) | CA2322689C (cs) |
| CO (1) | CO5070675A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299068B6 (cs) |
| DE (1) | DE69909068T2 (cs) |
| DK (1) | DK1064279T3 (cs) |
| ES (1) | ES2203111T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000585B1 (cs) |
| HU (1) | HU228831B1 (cs) |
| ID (1) | ID26353A (cs) |
| IL (1) | IL138247A (cs) |
| MA (1) | MA26613A1 (cs) |
| MY (1) | MY121046A (cs) |
| NO (1) | NO320306B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506476A (cs) |
| PE (1) | PE20000340A1 (cs) |
| PL (1) | PL195323B1 (cs) |
| PT (1) | PT1064279E (cs) |
| RS (1) | RS49965B (cs) |
| RU (1) | RU2208612C2 (cs) |
| SA (1) | SA99191295B1 (cs) |
| TR (1) | TR200002580T2 (cs) |
| TW (1) | TW539676B (cs) |
| WO (1) | WO1999047518A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA992072B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS49965B (sr) * | 1998-03-17 | 2008-09-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag., | Supstituisani bisindolmaleimidi za inhibiciju ćelijske proliferacije |
| US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| US6559164B1 (en) | 1999-10-12 | 2003-05-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles suitable for continuous infusion |
| PL357441A1 (en) * | 1999-10-12 | 2004-07-26 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrroles as antiproliferative agents for the treatment of cancer |
| US6313143B1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US6281356B1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-08-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US6326501B1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate |
| CA2308994A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-11-19 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective compounds |
| US7129250B2 (en) | 2000-05-19 | 2006-10-31 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective and anti-proliferative compounds |
| US6469179B1 (en) | 2000-10-03 | 2002-10-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6482847B2 (en) | 2000-10-03 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6548531B2 (en) | 2001-02-09 | 2003-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for cancer therapy |
| WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
| US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
| WO2008117935A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Nk cell activating molecules, nk cells and pharmaceutical compositons comprising the same |
| CN102924437B (zh) * | 2012-11-19 | 2014-07-02 | 东华大学 | 3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用 |
| WO2019000224A1 (zh) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | 中国海洋大学 | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| AU1339895A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-10 | Eli Lilly And Company | Protein kinase c inhibitors |
| PE91598A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91698A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91498A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-22 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| RS49965B (sr) * | 1998-03-17 | 2008-09-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag., | Supstituisani bisindolmaleimidi za inhibiciju ćelijske proliferacije |
-
1999
- 1999-03-10 RS YUP-552/00A patent/RS49965B/sr unknown
- 1999-03-10 JP JP2000536713A patent/JP5026633B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 BR BR9908882-7A patent/BR9908882A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 CZ CZ20003384A patent/CZ299068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 RU RU2000125889/04A patent/RU2208612C2/ru active
- 1999-03-10 HR HR20000585A patent/HRP20000585B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 DE DE69909068T patent/DE69909068T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 PT PT99915558T patent/PT1064279E/pt unknown
- 1999-03-10 KR KR1020007010323A patent/KR100659411B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 PL PL342964A patent/PL195323B1/pl unknown
- 1999-03-10 AU AU34099/99A patent/AU755673B2/en not_active Expired
- 1999-03-10 WO PCT/EP1999/001534 patent/WO1999047518A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-10 CN CN99804045A patent/CN1127500C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 NZ NZ506476A patent/NZ506476A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 ES ES99915558T patent/ES2203111T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 IL IL13824799A patent/IL138247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 HU HU0101258A patent/HU228831B1/hu unknown
- 1999-03-10 CA CA002322689A patent/CA2322689C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 EP EP99915558A patent/EP1064279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 AT AT99915558T patent/ATE243693T1/de active
- 1999-03-10 DK DK99915558T patent/DK1064279T3/da active
- 1999-03-10 TR TR2000/02580T patent/TR200002580T2/xx unknown
- 1999-03-10 ID IDW20001730A patent/ID26353A/id unknown
- 1999-03-12 PE PE1999000199A patent/PE20000340A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-03-12 MA MA25492A patent/MA26613A1/fr unknown
- 1999-03-15 CO CO99015752A patent/CO5070675A1/es unknown
- 1999-03-15 TW TW088103914A patent/TW539676B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 MY MYPI99000952A patent/MY121046A/en unknown
- 1999-03-15 AR ARP990101117A patent/AR018162A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-15 ZA ZA9902072A patent/ZA992072B/xx unknown
- 1999-03-16 US US09/268,887 patent/US6048887A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-13 SA SA99191295A patent/SA99191295B1/ar unknown
-
2000
- 2000-09-14 NO NO20004579A patent/NO320306B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-02 JP JP2010126632A patent/JP2010222366A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20003384A3 (cs) | Substituované bisindolylmaleinimidy pro inhibici buněčné proliferace | |
| US6252086B1 (en) | 4-alkenyl-and 4-alkynyloxindoles | |
| US8357685B2 (en) | Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists | |
| JPH0329069B2 (cs) | ||
| US6030994A (en) | Substituted pyrroles compositions | |
| AU718844B2 (en) | New pharmaceutically active compounds | |
| FR2488607A1 (fr) | Derives de l'indole, leur preparation et leurs utilisations pharmaceutiques | |
| KR20000029640A (ko) | 세포증식억제용치환된비스인돌릴말레이미드 | |
| US6221867B1 (en) | 4,5-pyrazinoxindoles | |
| US20080287431A1 (en) | Heterocyclic Compound and Anti-Malignant-Tumor Agent Containing the Same as Active Ingredient | |
| KR20000029627A (ko) | 세포증식을억제하는치환된비스인돌릴말레이미드 | |
| US6281356B1 (en) | Substituted pyrroles | |
| MXPA00008923A (en) | Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| US3822283A (en) | 4-nitropyrazole-5-carboxamidoximes | |
| MXPA99001026A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| JPH01221381A (ja) | ピラゾロピリミジン類 | |
| MXPA99000961A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190310 |