HRP970415A2 - Substituted pyrroles - Google Patents

Substituted pyrroles Download PDF

Info

Publication number
HRP970415A2
HRP970415A2 HR60/048,496A HRP970415A HRP970415A2 HR P970415 A2 HRP970415 A2 HR P970415A2 HR P970415 A HRP970415 A HR P970415A HR P970415 A2 HRP970415 A2 HR P970415A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
indol
compound according
pyrrole
alkyl
Prior art date
Application number
HR60/048,496A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Dalton Keith
Original Assignee
Dennis Dalton Keith
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dennis Dalton Keith filed Critical Dennis Dalton Keith
Publication of HRP970415A2 publication Critical patent/HRP970415A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Izum se odnosi na supstituirane pirole. Pobliže, izum se odnosi na supstituirane pirole formule
[image]
u kojoj
R1 i R1′ neovisno predstavljaju alkil, aril, alkenil ili alkinil;
R2 i R2′ neovisno predstavljaju vodik ili alkil;
svaki od R4, R5, R6, R7, R4′, R5′, R6′ i R7′ neovisno predstavlja vodik, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CHO, CH2NR11R12, CON(R13)2, halogen, cijano, aril, aralkiloksi, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, haloalkil, nitro, amino, aralkiloksi, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, tio, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfinil, azid, fosfat ili fosfonat, pod uvjetom da je najmanje jedan od R4, R5, R6 i R7 i najmanje jedan od R4′, R5′, R6′ i R7′ različit od vodika;
R8 je alkil ili aril;
R9 je alkil ili aril;
R10 je vodik, alkil ili aril;
R11 i R12 neovisno predstavljaju vodik, alkil, aril, aralkil ili acil;
R13 je vodik, alkil, aril ili aralkil, i
jedan od X i Y predstavlja O, a drugi predstavlja O, S, (H,OH) ili (H,H); pod uvjetoma da ako R6 predstavlja metoksi, R5 i R5′ nisu metoksi;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive pro-lijekove ili farmaceutski prihvatljive soli kiselih spojeva formule I s bazama ili bazičnih spojeva formule I s kiselinama.
Spojevi formule I su anti-proliferativna sredstva koja se mogu upotrijebiti za liječenje ili suzbijanje raka, posebno za liječenje ili suzbijanje krutih tumora. Spojevi prema izumu posebno se mogu upotrijebiti za liječenje ili suzbijanje tumora dojke.
Kako se ovdje rabi, pojam "alkil", sam ili u kombinacijama, znači ravnu ili razgranatu alkilnu skupinu koja sadrži najviše 10, ponajprije najviše 5 ugljikovih atoma, kao metil, etil, propil, izopropil, butil, sek.butil, t-butil i pentil, koja nije supstituirana ili je supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine hidroksi, alkoksi, amino, halogen, tioalkil ili alkilsulfinil. Pojam walkoksi" označava skupinu u kojoj je alkilni ostatak definiran kao gore, na primjer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi i t-butoksi i slično. Haloalkilna skupina može nositi jedan ili više halogenih atoma, na primjer takove skupine kao klormetil ili trifluormetil. Pojam "acil", sam ili u kombinacijama, odnosi se na skupinu izvedenu od alkanske kiseline koji ima najviše 10, ponajprije najviše 5 ugljikovih atoma, na primjer acetil, propionil, butiril, ili od aromatske karbonske kiseline, na primjer benzoil. Primjeri supstituenata na alkanskoj kiselini uključuju jedan ili više od slijedećih: hidroksi, alkoksi, amino, halogen, tioalkil, karboksi, derivat karboksilne kiseline ili alkil sulfinil i slično. Primjeri supstituenata na aromatskoj karboksilnoj kiselini uključuju jedan ili više od slijedećih: halogen, alkil, hidroksi, benziloksi, alokoksi, haloalkil, nitro, amino, cijano i slično. Pojam "aril", sam ili u kombinacijama, znači nesupstituiranu fenilnu skupinu ili fenilnu skupinu koja nosi jedan ili više, ponajviše tri supstituenta čiji primjeri su halogen, alkil, hidroksi, benziloksi, alkoksi, haloalkil, nitro, amino i cijano. Pojam "halogen" znači fluor, klor, brom ili jod. Pojam "amino", sam ili u kombinacijama, znači nesupstituiranu amino skupinu ili amino skupinu supstituiranu s jedan ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine alkil, aril, acil, alkilsulfonil ili arilsulfonil. Pojam "alkenila" odnosi se na ugljikovodične skupine ravnog ili razgranatog lanca koje imaju 2 do 5 ugljikovih atoma i najmanje jednu dvostruku vezu. Prednosne su skupine s 3 do 5 ugljikovih atoma. Pojam "alkinil" odnosi se na ugljikovodične skupine ravnog ili razgranatog lanca koje imaju 2 do 5 ugljikovih atoma i najmanje jednu trostruku vezu. Prednosne su skupine s 3 do 5 ugljikovih atoma.
Pojam "amino zaštitne skupine" odnosi se na bilo koju uobičajenu amino zaštitnu skupinu kao alkil, ponajprije metil, supstituirani alkil, kao tritil i trialkilsililetil, acil i slično.
Pojam "farmaceutski prihvatljivog pro-lijeka", kako se ovdje rabi, znači spoj koji se pod fiziološkim uvjetima ili solvolizom može pretvoriti u spoj formule I ili u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U gornjoj formuli I R1 i R1′ ponajprije predstavljaju alkil. U izvedbi kojoj se daje posebnu prednost R1 i R1′ predstavljaju metil. R2 i R2′ predstavljaju ponajprije vodik.
Najmanje jedan od R4, R5, R6 i R7 i najmanje jedan od R4′, R5′, R6′ i R7′ predstavljaju ponajprije nitro, alkoksi, alkil, halogen, cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO, CON(R13)2, alkiltio ili araliloksi.
U izvedbi kojoj se daje prednost najmanje jedan od R4 R5, R6 i R7 i jedan od R4′, R5′, R6′ i R7′ predstavlja cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO, CON(R13)2.
U izvedbi kojoj se daje posebnu prednost najmanje jedan od R4, R5, R6 i R7 i jedan od R4' , R5' , R6' i R7' predstavlja nitro, alkoksi, alkil, halogen, cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO, CON(R13)2, alkiltio ili aralkiloksi, a preostali su vodik.
U izvedbi kojoj se daje posebnu prednost R6′ i R6′ neovisno predstavljaju nitro, alkoksi, alkil, halogen, cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, alkiltio, aralkiloksi,CHO ili CON(R13)2, a R4, R5, R7 i R4', R5' i R7' predstavljaju vodik.
R8 i R9 neovisno predstavljaju alkil, a s posebnom prednošću metil, R10 je vodik ili alkil, ponajprije metil, R11 i R12 predstavljaju vodik ili alkil, a R13 je vodik ili alkil.
Prednosni spojevi formule I su oni u kojima R1 i R1′ predstavljaju alkil, R2 i R2' predstavljaju vodik, najmanje jedan od R4, R5, R6 i R7 i jedan od R4' , R5' , R6' i R7' predstavlja nitro, alkoksi, alkil, halogen, cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO, CON(R13)2, alkiltio ili aralkiloksi, R8 i R9 predstavljaju alkil; R10 je alkil; R11 i R12 predstavljaju alkil, i R13 je alkil.
U izvedbi kojoj se daje posebnu prednost R1 i R1′ predstavljaju metil; R2 i R2' predstavljaju vodik, jedan od R4, R5, R6 i R7 i jedan od R4′, R5′, R6' i R7' predstavljaju nitro, alkoksi, alkil, halogen, cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, alkiltio, araliloksi, CH2NR11R12, CHO ili CON(R13)2, a preostali su vodik; R8 i R9 predstavljaju metil; R10 je metil; R11 i R12 predstavljaju metil; i R13 je metil.
U drugoj izvedbi kojoj se daje prednost R1 i R1′predstavljaju alkil, R2 i R2′ predstavljaju vodik, najmanje jedan od R4, R5, R6 i R7 je amino, acilamino, monoalkilamino ili dialkilamino.
U izvedbi kojoj se daje posebnu prednost R1 i R1′ predstavljaju alkil; R2 i R2′ predstavljaju vodik, R6 je amino, acilamino, monoalkilamino ili dialkilamino, a najmanje jedan od R4', R5' i R6' je CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO, CON(R13)2, halogen, cijano, aril, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, haloalkil, nitro, amino, aralkiloksi, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, tid, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfinil, azid, fosfat ili fosfonat.
U izvedbi kojoj se daje još veću prednost R1 i R1′ predstavljaju alkil; R2 i R2′ predstavljaju vodik, R6 je amino, acilamino, monoalkilamino ili dialkilamino, a R6′ je CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO, CON(R13)2, halogen, cijano, aril, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, haloalkil, nitro, amino, aralkiloksi, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, tio, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfinil, azid, fosfat ili fosfonat; R6′ je ponajprije alkoksi, halogen, cijano, alkiltio, alkil, nitro ili acilamino.
Spojevi formule I u kojima obadva, X i Y, predstavljaju O, proizvedeni su po slijedećim shemama 1-3.
SHEMA 1
[image]
u kojoj su R1, R2, R4, R5, R4, R6, R7 definirani kao gore; pod uvjetom da ako bilo koji od R1-R7 predstavlja supstituent koji reagira s kiselinskim kloridom, tj. ako na primjer, bilo koji od R1 – R7 predstavlja hidroksi, hidroksialkil, amino, monoalkilamino ili aminoalkil, takav supstituent je zaštićen s uobičajenom zaštitnom skupinom.
Kako je prikazano u shemi 1, spoj formule II, poznati spoj, ili spoj koji se može pripremiti poznatim metodama, reagira s NaH i CH3J u inertnom organskom otapalu, kao N,N-dimetilformamidu ili tetrahidrofuranu pri temperaturi od pribl. 0°C do 25°C, pri čemu se dobije odgovarajući spoj formule III.
Spoj formule III reagira s oksalil kloridom u otapalu kao dietil eteru (Et2O) ili diklormetanu (CH2Cl2) pri temperaturi od 0°C do 25°C, pri čemu se dobije odgovarajući spoj formule IV.
SHEMA 2
[image]
[image]
pri čemu R1, R2, R4, R5, R6, R7, R1' , R2' , R4' , R5' , R6' i R7' su kao gore opisani; pod uvjetom da ako bilo koji od R1 - R7 ili R1′ -R7′ predstavlja supstituent koji reagira s kiselinskim kloridom, tj. ako na primjer, bilo koji od R1 – R7 predstavlja hidroksi, hidroksialkil, amino, monoalkilamino ili aminoalkil, takav supstituent je zaštićen s uobičajenom zaštitnom skupinom.
Kako je prikazano u shemi 2, spoj formule V, poznati spoj, ili spoj koji se može pripremiti poznatim metodama, reagira s POCl3 u N, N-dimetilformamidu (DMF) pri temperaturi od pribl. 0°C do 60°C, pri čemu se dobije odgovarajući spoj formule VI.
Spoj formule VI reagira s NaH i CH3J u inertnom otapalu, kao dimetilformamidu ili tetrahidrofuranu pri čemu se dobije odgovarajući spoj formule VII.
Spoj formule VII reagira s kalijevim terc.-butoksidom (KOtBuO) i toluen-4-sulfonil-metil izocijanidom (TosMIC) u otapalu, kao što je etilen glikol-dimetil-eter (DME), pri temperaturi između -30° i -60°C, zatim se pomiješa s metanolom pri temperaturi od 65°C, pri čemu se dobije odgovarajući spoj formule VIII.
Spoj formule VIII reagira je s plinom HCl u izo-propanolu pri čemu se dobije odgovarajući spoj formule IX.
Spoj formule IX reagira sa spojem formule IV i Et3N u otapalu kao što je metilen klorid, pri temperaturi između 0° do 25°C. Dobiveni proizvod se zatim pomiješa s para-toluensulfonskom kiselinom (pTsOH) u otapalu kao što je toluen, pri temperaturi od 25°C, čime se dobije odgovarajući spoj formule I. Ako je tijekom reakcije IX i IV upotrijebljena zaštitna skupina, ona se odstranjuje u ovom stupnju po metodama poznatim u struci.
Alternativno i ponajprije, za pripravljanje spoja formule I, u kojoj R4, R5, R6, R7, R4', R5', R6' i R7' predstavljaju amino, alkilamino, dialkilamino ili acilamino, prekurzor bis-indolilmaleimid formule I u kojoj R4, R5, R6, R7, R4′, R5′, R6′ i R7′ predstavljaju nitro, reducira se metodama poznatim u struci tako da se dobije odgovarajući amino bis-indolilmaleimid. Zatim se amino skupinu modificira u željeni alkilamino, dialkil ili acilamino derivat metodama poznatim u struci.
Spojevi formule I, u kojoj R1, R2, R4, R5, R6 i R7 su jednaki kao R1′, R2′, R4′, R5′, R6′ i R7′, mogu se proizvesti po slijedećoj shemi 3.
SHEMA 3
[image]
gdje R predstavlja amino zaštitnu skupinu, W je halogen, a R1, R2, R4, R5, R6 i R7 su jednaki kao R1', R2', R4', R5', R6' i R7′ i definirani su kao gore.
Kako je prikazano u shemi 3, spoj formule XI, poznati spoj ili spoj koji se može proizvesti poznatim metodama, reagira sa spojem formule X, koji je također poznati spoj ili se može proizvesti poznatim metodama, i s bazom kao metil-magnezijevim jodidom, i bazom kao natrijevim hidridom u otapalu kao toluenu pri temperaturi između 25°C i temperature refluksa otapala, daje odgovarajući spoj formule XII.
Spoj formule XII reagira s bazom kao kalijevim karobatom i sa sredstvom za alkiliranje kao CH3J u otapalu kao N-metilpirolidonu pri sobnoj temperaturi, pri čemu se dobije odgovarajući spoj formule XIII.
Zaštitna skupina R odstranjuje se s odgovarajućeg spoja formule Ia uobičajenim metodama koje uključuju reakciju spoja formule XIII s kalijevim hidroksidom u otapalu kao etanolu, zatim obradu s mješavinom 1,1,1,3,3,3-heksa-metildisilazanom i metanolom u otapalu kao DMF-u pri sobnoj temperaturi.
Spojevi formule I u kojoj jedan od X i Y predstavlja O, a drugi je S, mogu se pripremiti reakcijom spoja formule I u kojoj obadva, X i Y, predstavljaju O, sa sredstvom za sulfuriranje.
Za provedbu sulfuriranja mogu se primijeniti uobičajeni postupci koji uključuju zaštitu supstituenata prije sulfuriranja i deprotekciju nakon sulfuriranja, što je stručnjacima poznato.
Sulfuriranje se obično provodi upotrebom fosfornog pentasulfida, Lawessonovog reagensa [2,4-bis(4-metoksi-fenil)-1,2-ditiokso-l,3,2,4-ditia-fosfetan: Buli. Soc. Chim. Belg. 87 (1978) 229-238] ili Davyevog reagensa [2,4-bis (metiltio)-1,3,2,4-ditia-difosfetan; Sulfur. Lett. 1983, 1, 167]. Ta se reakcija provodi naročito u inertnom organskom otapalu, kao alifatskom ili cikličkom eteru (na primjer dimetoksietanu) ili aromatskom ugljikovodiku koji može biti halogeniran (na primjer benzen, toluen ili klorbenzen) i pri povišenoj temperaturi, naročito pri temperaturi refluksa reakcijske smjese.
Spoj formule I, u kojoj jedan od X i Y predstavlja O, a drugi je (H,OH), pripravljen je redukcijom spoja formule I, u kojoj obadva, X i Y, predstavljaju O s kompleksnim metalnim hidridom.
Redukcija se može provesti na poznat način koji uključuje zaštitu supstituenata na indolnom prstenu prije redukcije i deprotekciju nakon redukcije u skladu s poznatim metodama. Kao kompleksan metalni hidrid može se upotrijebiti hidrid alkalijskog metala i aluminija, kao litij-aluminijev hidrid, iako se također mogu upotrijebiti i drugi hidridi, kao diizobutil-aluminijev hidrid i natrijev dihidro-bis(2-metoksi-etoksi)aluminat. Prikladna organska otapala, u kojima se može provesti redukciju, uključuju alifatske i cikličke etere, kao dietil eter ili tetrahidrofuran (THF) i ugljikovodike kao heksan, benzen i toluen. Redukcija se obično provodi pri sobnoj temperaturi.
Spojevi formule I, u kojoj jedan od X i Y predstavlja O, a drugi je (H,H), mogu se pripremiti katalitičkim hidrogeniranjem spoja formule I, u kojoj jedan od X i Y predstavlja O, a drugi je (H,OH).
Za provedbu katalitičkog hidrogeniranja obično se primjenjuju postupci koji uključuju protekciju i deprotekciju supstituenata na indolnom prstenu u skladu s poznatim postupcima. Tako se katalitičko hidrogeniranje može provesti u prisutnosti katalizatora na osnovi plemenitog metala, kao paladija ili platine, na primjer, paladij/ugljika (Pd/C), u inertnom organskom otapalu, kao alkanolu (na primjer u metanolu ili etanolu). Ovo katalitičko hidrogeniranje prikladno se provodi pri pribl. sobnoj temperaturi i pod atmosferskim tlakom.
Po želji, kiseli spoj formule I može se pretvoriti u farmaceutski prihvatljivu sol s bazom, ili bazični spoj formule I može se pretvoriti u farmaceutski prihvatljivu sol s kiselinom.
Pretvorba kiselog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol može se izvršiti s prikladnom bazom na poznat način. Prikladne soli su one koje se odvode ne samo od anorganskih baza, na primjer natrijeve, kalijeve ili kalcijeve soli, već također i od organskih baza kao etilendiamina, monoetanolamina ili dietanolamina. Pretvorba bazičnog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol može se provesti obradom s prikladnom kiselinom na poznat način. Prikladne soli su one koje se odvode ne samo od anorganskih kiselina, na primjer hidrokloridi, hidrobromidi, fosfati ili sulfati, već također i od organskih kiselina, na primjer acetati, citrati, fumarati, tartarati, maleati, metansulfonati ili p-toluensulfonati.
Piroli formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli inhibiraju celularne procese, na primjer staničnu proliferaciju, i stoga se oni mogu upotrijebiti za liječenje ili suzbijanje upalnih bolesti kao artritisa, imunoloških bolesti, te pri presađivanju organa i u onkologiji.
Stanična linija epitelnog raka dojke, MDA-MB435 nabavljena je od ATCC (American Type Culture Collection) i rasla je u mediju za kulture koji preporuča ATCC. Za analizu učinka različitih spojeva na rast tih stanica, stanice su stavljene na ploče za kulture tkiva s 96 jamica pri koncentraciji od 1500 stanica/jamici ("ispitna ploča"). Dan nakon stavljanja stanica na ploču, spojevi za analizu su otopljeni u 100% DMSO (dimetil sulfoksidu) za pripravu zalihe otopine od 10 mM. Svaki spoj razrijeđen je s H2O na 1 mM i dodan po tri puta u jamice u prvom nizu na glavnoj ploči s 96 jamica, koja je sadržavala medij, tako da se dobije konačnu koncentraciju od 40 μM. Zatim su spojevi serijski razrijeđeni u mediju u "glavnoj ploči". Razrijeđeni spojevi preneseni su na ispitne ploče koje su sadržavale stanice. Nizu velikih "kontrolnih stanica" dodan je DMSO. Konačna koncentracija DMSO u svakoj jamici bila je 0,1%. Pet dana nakon dodatka lijeka, ploča je analizirana je kako slijedi.
MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2, 5-difenil tetrazolijev bromid; tiazolll plafro) dodan je u svaku jamicu tako da je dobivena koncentracija od 1 mg/ml. Zatim je ploča inkubirana 2,5 do 3 sata pri 37°C. Zatim je odstranjen medij koji je sadržavao MTT i u svaku jamicu dodano je 50 μl 100%-tnog etanola da se otopi formazan. Zatim je apsorbancija očitana pomoću automatiziranog čitača ploča (Bio-tek microplate reader). Vrijednosti IC50 izračunate su pomoću Reedove i Munishove jednadžbe, vidi Am. J. Hvgiene Vol. 27 str. 493-497, 1938.
Rezultati su prikazani dolje u tablici Ia.
Tablica
[image]
gdje R1 i R1′ predstavljaju metil i
[image]
Nastavak:
[image]
Piroli formule I i njihove gore spomenute soli mogu se uporijebiti kao lijekovi, na primjer, u obliku farmaceutskih pripravaka, koji se mogu dati oralno, na primjer, u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula od tvrde ili meke želatine, otopina, emulzija ili suspenzija. Oni se također mogu dati rektalno, na primjer u obliku čepića, ili parenteralno, na primjer u obliku injekcijskih otopina.
Za proizvodnju farmaceutskih pripravaka ovi spojevi mogu se formulirati s terapeutski inertnim, anorganskim ili organskim nosačima. Kao takovi nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule od tvrde želatine mogu se upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli. Prikladni nosači za kapsule od meke želatine su biljna ulja, voskovi, masti, polukruti ili tekući polioli. Međutim, ovisno o prirodi aktivne tvari, u slučaju kapsula od meke želatine, općenito nije potreban nikakav nosač. Prikladni nosači za proizvodnju otopina i sirupa su voda, polioli, saharoza, invertni šećer, i glukoza. Prikladni nosači za injekcijske otopine su voda, alkoholi, polioli, glicerin i biljna ulja, voskovi, masti i polutekući polioli.
Farmaceutski pripravci također mogu sadržavati konzervanse, sredstva za pospješivanje otapanja, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emugatore, zasladivače, bojila, sredstva za korekciju okusa, soli za mijenjanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za prevlačenje ili antioksidante. Oni također mogu sadržavati i druge terapeutski dragocjene tvari.
Kako je gore spomenuto, piroli formule I i njihove gore spomenute soli mogu se upotrijebiti za liječenje ili suzbijanje onkoloških, upalnih, imunoloških, bronhopulmonalnih i kardiovaskularnih poremećaja. Doziranje može varirati u širokim granicama i podešava se naravno prema pojedinačnim potrebama u svakom pojedinom slučaju. Općenito, u slučaju oralnog davanja odraslim ljudima, trebala bi se primijeniti dnevna doza od pribl. 5 mg do 5000 mg, iako se gornju granicu može prekoračiti ako se čini uputnim. Dnevna doza se može dati u jednostrukoj dozi ili podijeljana na više manjih doza.
Slijedeći primjeri ilustriraju predloženi izum.
Primjer 1
3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion
a) Otopinu poznatog 6-nitro-1H-indola. (5 g, 31 mmol) u dimetilformamidu (DMF) (50 ml) ohladi se na 0°C i pomiješa se s NaH (1 g, 37 mmolova). Miješa se 2 sata pri 0°C, doda se CH3J (2,3 ml, 37 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa i pusti da preko noći dode na sobnu temperaturu. Prelije se u vodu (500 ml) , smjesu se ekstrahira s etil acetatom (EtOAc, 200 ml x 4). Sjedinjene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i ispare. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom u koloni dobije se 1-metil-6-nitro-1H-indol (5, 34 g, 97%).
b) Miješanu otopini 1-metil-6-nitro-1H-indola u dietil eteru (Et2O, 5 ml) ohladi se na 0°C i pomiješa se s oksalil kloridom (0,15 ml, 1,7 mM). Nakon miješanja preko noći pri sobnoj temperaturi krutu tvar se skupi, ispere s eterom i osuši. Dobije se (255 mg, 96%) (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida.
c) Mješavinu DMF-a (7 ml, 90 mM) i POCl3 (2,25 ml, 24,5 mmola) ohlađenu na 5°C pomiješa se s poznatim 6-metoksi-1H-indolom. Miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi, zatim se smjesu grije 1 sat pri 45°C i zatim se preko noći pusti ohladiti na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se prelije na led (100 ml) , miješa se 30 minuta tijekom čega se dodaje kap po kap otopinu KOH (9,6 g, 171 mmol) u vodi (20 ml). Miješa se 30 minuta, zatim se grije 1 sat pri 60°C, reakcijsku smjesu se ohladi na 30°C i s 1N HCl namjesti se pH na 7. Smjesu se ekstrahira s EtOAc (50 ml x 3), organske frakcije se sjedine, osuše preko MgSO4, filtriraju i ispare. Ostatak se očisti kristalizacijom iz metanola. Dobije se 6-metoksi-1H-indol-3-karboksaldehid (1,65 g, 69%).
d) Otopinu 6-metoksi-1H-indol-3-karboksaldehida (1/65 g, 9,4 mM) u dimetilformamidu (DMF) (10 ml) ohladi se na 0°C i pomiješa se s NaH (11,3 Mm). Miješa se 1 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se smjesu ohladi na 0°C, doda se CH3J (7 ml, 11,3 mM) i reakcijsku smjesu se pusti da preko noći dođe na sobnu temperaturu. Prelije se u vodu (200 ml), smjesu se zakiseli s HCl i ekstrahira s etil acetatom (EtOAc, 100 ml x 2). Sjedinjene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju i ispare. Dobije se 6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-karboksaldehid (1,78 g, 99%).
e) K suspenziji kalijevog terc.butoksida (KOtBu, 1,62 g, 14,4 mM) u dimetoksietanu (DME; 25 ml), ohlađenoj na -30°C, doda se otopinu toluen-4-sulfonilmetil izocijanida (TosMIC, 1,45 g, 7,4 mM) u DME (15 ml). Smjese se dalje ohladi na -60°C i polako se doda otopinu 6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-karboksaldehida (800 mg, 4,23 mM) i reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sata. Pomiješa se s metanolom (11 ml), smjesu se grije 15 minuta pri temperaturi refluksa i zatim se otapalo ispari. Ostatak se pomiješa s vodom (15 ml) koja sadrži octenu kiselinu (HOAc, 55 ml) i ekstrahira se sa CH2Cl2" (50 ml x 3). Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom NaHCO3 (50 ml), osuše preko MgSO4, filtriraju i ispare. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom u koloni dobije se (6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il) -acetonitril (0,6 g, 70%).
f) U suspenziju (6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-aceto-nitrila u izopropanolu (25 ml), ohlađenu na 0°C, uvodi se 3 sata plin HCl. Zatim se otapalo ispari i ostatak se ispari iz dietil etera (Et2O, 50 ml x 2). Žuto smeđi ostatak osuši se u visokom vakuumu i dobije se 2-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorid (1,6 g, 82%).
g) Suspenziju (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida (251 mg, 0,94 mM) i 2-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida (280 mg, 0,94 mM) u CH2Cl2 (25 ml) ohladi se na 0°C, pomiješa s Et3N (0,53 ml, 3,7 mM) i miješa se tako da se preko noći zagrije na sobnu temeraturu. Zatim se smjesu razrijedi sa CH2Cl2 (25 ml), ispere s vodom (20 ml) i 0,5 N HCl (20 ml). Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i ispare. Ostatak se pomiješa s toluenom (4 ml), ohladi na 0°C, pomiješa s pTsOH (197 mg, 1mM) i miješa se 3 sata. Istaloženu crvenu krutu tvar se skupi i podijeli između CH2Cl2 (50 ml) i vode (25 ml). Organsku frakciju se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3, osuši preko MgSO4, filtrira i ispari. Ostatak se ispere s tetrahidrofuranom (THF) i dobije se 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 308-310°C, s iskorištenjem od 31%.
Primjer 2
Na isti način, kako je opisano u primjeru 1g) , proizvedeni su slijedeći spojevi. Polazni materijali proizvedeni su analogno postupcima opisanim u lb) i lf).
a) 3-(6-benziloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 160-165°C, proizveden je iz (6-benziloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
b) 3-(6-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 300-302°C, proizveden je iz (6-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
c) 3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(6-metoksi-1-metil-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 240-245°C, proizveden je iz (6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
d) 3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 268-272°C, proizveden je iz (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
e) 3,4-bis-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 258-260°C, proizveden je iz (6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
f) 3-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 270-272°C, proizveden je iz (6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
g) 3,4-bis-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište >300°C, proizveden je iz (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
h) 3-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 255-257°C, proizveden je iz (6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
i) 3-(6-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 283-285°C, proizveden je iz (6-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
j) 1-metil-3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-6-karboksilna kiselina-metil ester, talište 294-296°C, proizveden je iz (1-metil-6-metoksikarbonil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
k) 1-metil-3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitril, talište 253-255°C (rasp.), proizveden je iz (6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
l) 3-[4-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-2, 5-diokso-2, 5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitril, talište 310-312°C, proizveden je iz (6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il) -okso-acetil klorida i 2-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
m) 3-[4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2, 5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-indol-6-karbonitril, talište 261-263°C, proizveden je iz (6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
n) 3-(1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 273-275°C, proizveden je iz (1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il) -okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
o) 3-(6-brom-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 319-321°C, proizveden je iz (6-brom-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
p) 3-(6-jod-1-metil-1H-indol-3-il)-4- (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 317-321°C, proizveden je iz (6-jod-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2- (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
q) 3-(6-azido-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion proizveden je iz (6-azido-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
r) 3-(4-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 290-292°C, proizveden je iz (4-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
s) 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(4-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 270-273°C, proizveden je iz (4-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il) -acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
t) 3-(4-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 283-285°C, proizveden je iz (4-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
u) 3-(4-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, proizveden je iz (4-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
v) 3- [4- (5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il) -2, 5-diokso-2, 5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-indol-6-karbonitril, talište 326-328°C, proizveden je iz (6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
w) 3-(6-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 298-292°C, proizveden je iz (6-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
x) 3-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-pirol-2, 5-dion, talište 261-264°C, proizveden je iz (1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
y) 3-(6-etoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 229-232°C, proizveden je iz (6-etoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
z) 3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(1,5-dimetil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 248-250°C, proizveden je iz (1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1,5-dimetil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
aa) 3-(5-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 247-249°C, proizveden je iz (5-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil'klorida i 2-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
bb) 3-[4-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2, 5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-5-karbonitril, talište 269-271°C, proizveden je iz (5-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
cc) 3-(1,5-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-pirol-3-il)-2,5-dion, talište 248-250°C, proizveden je iz (1,5-dimetil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
dd) 1metil-3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-5-karbonitril, talište 257-260°C, proizveden je iz (5-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
ee) 3-(5-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 301-303°C, proizveden je iz (5-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
ff) 3-(1-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 270°C, proizveden je iz (1-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
gg) 3-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(4-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 250-254°C, proizveden je iz (4-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
hh) 3,4-bis-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2, 5-dion, talište 236-238°C, proizveden je iz (5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
ii) 3-(1,5-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 217-220°C, proizveden je iz (1,5-dimetil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
jj) 3-(5-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 245-248°C, proizveden je iz (5-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
kk) 3-[4-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2, 5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-5-karbonitril, talište 252-255°C, proizveden je iz (5-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
ll) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-7-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, proizveden je iz (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-7-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
mm) 3-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-7-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, proizveden je iz (6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-7-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
nn) 3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-7-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 259-261°C, proizveden je iz (1-metil-7-nitro-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
oo) 3-(4-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-etoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište >280°C, proizveden je iz (4-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2- (6-etoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
pp) 3- (4-brom-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-etoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište >266°C, proizveden je iz (4-brom-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(6-etoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
qq) 3-(6-etoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 260°C, proizveden je iz (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(6-etoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
rr) 3-{6-[2-(2-etoksi-etoksi)-etoksi]-1-metil-1H-indol-3-il}-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 124°C, proizveden je iz {6-[2-(2-etoksi-etoksi)-etoksi]-1-metil-1H-indol-3-il}-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
ss) N-{1-metil-3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-3-il}-acetamid proizveden je iz (6-acetilamino-1-metil-1H-indol-3-il}-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
Primjer 3
3-(1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion
a) K otopini natrijevog metoksida, pripremljenoj od metalnog Na (8,65 g, 0,38 M) u metanolu (200 ml), pri 0-5°C, doda se otopinu 4-(metiltio)-benzaldehida (12,6 ml, 94,7 mM) i metil azidoacetata (44 g, 0, 382 M) u metanolu (30 ml). Miješa se 3 sata pri istoj temperaturi i zatim se suspenziju razrijedi s vodom (300 ml). Krutu tvar se odfiltrira, ispere s vodom i osuši pod vakuumom. Dobije se 19,4 g (82,0%) metil-2-azido-3-(4-metiltio-fenil) -propenoata kao žute krute tvari.
Otopinu metil-2-azido-3-(4-metiltio-fenil)-propenoata (20,6 g, 83 mM) u ksilenu (200 ml) doda se kap po kap kipućem ksilenu (250 ml) tijekom perioda od 2 sata. Reakcijsku smjesu se grije još 2 sata pod refluksom, zatim se polako ohladi i preko noći se odloži u frizeru.Krutu tvar se odfiltrira, ispere s malom količinom CH2Cl2/heksanu (1:3) i osuši. Dobije se 11,2 g (61,0%) metil-6-metilsulfanil-1H-indol-2-karboksilata.
Mješavinu metil-6-metilsulfanil-1H-indol-2-karboksilata (11,2 g, 51 mM) i 2N NaOH (125 ml) grije se 30 minuta pod refluksom. Bistru otopinu se ohladi i ekstrahira s EtOAc. Vodenu frakciju se zakiseli s koncentriranom HCl na pH 1 i nastali talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 6-metilsulfanil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (9,6 g, 91,0%).
Mješavinu 6-metilsulfanil-1H-indo1-2-karboksiIne kiseline (9,6 g, 46 mmolova), Cu praha (2,1 g, 33 mmola) i kinolina (100 ml) grije se 3 sata pri 215°C. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz celit i filtrat se razrijedi s vodom (500 ml). Ohlađenu otopinu se zakiseli s konc. HCl (pH = 1) i ekstrahira s EtOAc. Organsku frakciju se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4, filtrira i ispari. Nakon čišćenja vakuumskom kromatografijom dobije se 6-metil-sulfanil-1H-indola (6,8 g, 90%).
b) Na isti način kako je opisano u primjeru 1f) proizveden je 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorid iz (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrila.
c) Na isti način kako je opisano u primjeru 1g) proizveden je 3-(1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 273-275°C, iz (1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida i 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetamidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida.
Primjer 4
3,4-bis-(6-metoksi-1-metil-indol-3-il)-pirol-2,5-dion
a) Otopinu CH3MgJ (15 mmolova) u Et2O pomiješa se s otopinom 6-metoksi-1H-indola (2,21 g, 15 mmolova) u toluenu (20 ml). Miješa se 3,5 sata pri sobnoj temperaturi i k suspenziji se doda kap po kap otopinu 3,4-diklor-1-metilmaleimida (1,2 g, 6,5 mmolova) u toluenu (20 ml). Grije se 2 sata pod refluksom, zatim se smjesu ohladi na sobnu temperaturu i pomiješa s NaH (2 6 mM). Smjesu se grije 15 sati pri temperaturi refluksa, zatim se prelije u 20%-tnu vodenu otopinu limunske kiseline i. ekstrahira s EtOAc (100 ml x 3). Sjedinjene organske frakcije se isperu s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl i osuše preko MgSO4. Nakon filtracije i isparavanja otapala, ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom u koloni. Dobije se 3,4-bis-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-1-metilmaleimid (3,65 g, 70%).
b) Otopinu 3, 4-bis-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-1-metil-maleimida (0,97 g, 24 mmola) i N-metil pirolidinona (25 ml) pomiješa se s K2CO3 (5,8 g, 42 mmola) i CH3J (2,13 g, 15 mmolova). Miješa se 15 sati, hlapljive tekućine se odstrane i proizvod se istaloži dodatkom vode (50 ml) , skupi i ispere s vodom (20 ml) i heksanu (10 ml). Dobije se 3,4-bis-(6-metoksi-1-metil-indol-3-il)-1-metilmaleimid (1 g, 96%).
c) Suspenziju 3, 4-bis-(6-metoksi-1-metil-indol-3-il)-1-metil-maleimida (0,96 g, 2,23 mmola) u etanolu (30 ml) pomiješa se s 5N KOH (30 ml) i grije se pod refluksom sve dok TLC pokaže odsutnost polaznog materijala (približno 22 sata). Nakon odstranjivanja glavnine etanola pH otopine se namjesti "na 2 dodatkom 2N HCl. Krutu tvar skupi se filtracijom i ispere s vodom. Taj materijal (0,92 g) u DMF-u (16 ml) se pomiješa s prethodno pomiješanom otopinom 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana (4 g, 25 mmolova) i CH3OH (4 g, 12,5 mmolova). Otopinu se miješa 15 sati pri sobnoj temperaturi, doda se vodu (20 ml) i istaloženu krutu tvar se skupi filtracijom i dalje ispere s vodom. Dobije se 3,4-bis-(6-metoksi-1-metil-indol-3-il)-pirol-2, 5-dion, talište >350°C.
Primjer 5
U slijedeća tri primjera prikazana je metodologija redukcije nitro bis-indolilmaleimida u amino bis-indolilmaleimide.
a) 3-[4-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2, 5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-6-karbonitril
3-(6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (9,0 g, 21 mmol) suspendira se u etanolu (1,8 1) i pomiješa se s kositar (II) klorid-dihidratom (35 g, 156 mmolova). To se mehanički miješa 16 sati pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi i zgusne na volumen od 1 litre. To se prelije u mješavinu etil acetata (2 litre) i zasićene otopine natrijevog bikarbonata (1 litra) i dobro se promiješa. Organski sloj se dekantira i ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira, ispari i zatim se očisti vakuumskom kromatografijom u koloni (etil acetat). Proizvod se dalje očisti kristalizacijom iz tetrahidrofuran/heksana. Dobije se 6,5 g 3-[4-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-6-karbonitrila; talište 255-260°C.
b) 3,4-bis-(6-amihd-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion
3,4-bis-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (50 mg, 0,11 mmolova), pripremljen kako je opisano u primjeru 2g), otopi se u N,N-dimetilformamidu (10 ml), doda se katalitičku količinu aktiviranog Raneyevog nikla i reakcijsku smjesu se mućka 20 sati na Parrovom hidrogenatoru pod 45 psi. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz celitni filter s etil acetatom i zgusne. Proizvod se očisti prekristalizacijom iz acetona i heksana. Dobije se 3,4-bis-(1-metil-6-amino-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (35 mg).
c) 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion
K suspenziji od 1,0 g (2,39 mmola) 3-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona u 20 ml etanola i 10 ml tetrahidrofurana doda se 0,55 g 10%-tnog Pd/C i 0,54 ml 5%-tne solne kiseline. Smjesu se ohladi na ledenoj kupelji i tijekom 5 minuta doda se kap po kap 0,54 ml (14,34 mmolova) hidrazin hidrata (85%). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se dva sata. Katalizator se odstrani filtracijom preko celita. Filtrat se ispari i ostatak kristalizira iz etil acetat/tetrahidrofuran/heksana. Dobije se 708 mg (76%) 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona.
Primjer 6
Općim postupkom opisanim u primjeru 5 proizvedeni su slijedeći spojevi:
a) 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4- (6-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion proizveden je iz 3-(6-klor-1-metil-1H-indol-3-il) -4-(1-metil-6-nitro-1H-iridol-3-il) -pirol-2,5-diona primjenom postupka c) iz primjera 5.
b) 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-brom-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion proizveden je iz 3-(6-brom-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona primjenom postupka a) iz primjera 5.
c) 3-[4-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-indol-3-il]-1-metil-1H-indol-6-karboksilna kiselina-metil ester proizveden je iz 3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il] -1-metil-1H-indol-6-karboksilna kiselina-metil estera primjenom postupka a) iz primjera 5.
d) (6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-metil-sulfanil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion proizveden je iz 3-(1-metil-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona primjenom postupka a) iz primjera 5.
e) (6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-pirol-2, 5-dion proizveden je iz 3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona primjenom postupka c) iz primjera 5.
f) (6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion proizveden je iz 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2, 5-diona primjenom postupka b) iz primjera 5.
Primjer 7
Opći postupak za pripravljanje hidrokloridnih soli amino bis-indolilmaleimida:
3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2, 5-dion hidrokloridna sol
K mješavini od 75 mg (0,193 mmola) 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2, 5-diona u 2 ml acetonitrila doda se 10 ml vode, čime se istaloži kruta tvar. K toj smjesi doda se 0,64 ml (0,772 mmola) 1,2 M solne kiseline, pri čemu nastane bistra otopina. Nakon 10 minuta smjesu se zgusne do suhog. Ponovno se otopi u acetonitrilu i zgusne do suhog. Ostatak se otopi u 4 ml vode i liofiliziraju preko noći. Dobije se 80 mg (97%) 3-(6-amirio-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2, 5-dion hidrokloridne soli.
Na isti način pripravljene su hidrokloridne soli drugih amina.
Primjer 8
3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion
a) 5,29 g 1-metil-6-nitroindola i 7,5 g 10% Pd/C u 400 ml etanola pomiješa se s 30 ml 2N solne kiseline i 2,04 ml 85%-tnog hidrazin hidrata pri 0°C. To se miješa pri sobnoj temperaturi i pomiješa se u obrocima s 1 ml hidrazin hidrata. Smjesu se filtrira preko celita i ispere s etanolom. Filtrat se zgusne na 50 ml i ohladi na 0°C tijekom 1 sata. Fini igličasti kristali se odfiltriraju kao hidrazin hidroklorid. Filtrat se zgusne na 25 ml, ponovno se smrzne i filtrira da se odstrani još sporednog proizvoda. Filtrat se u obrocima pomiješa s hladnom 6N solnom kiselinom i zgusne na pribl. 25 ml, ohladi se i žuto smeđi proizvod se skupi. Filtrat se ponovno zgusne na pribl. 10 ml i ponovno se pomiješa s hladnom 6N solnom kiselinom, zgusne i ponovno otopi u 5 ml etanola i heksana za daljnju kristalizaciju proizvoda. Žuto smeđi kristali se skupe. Ukupno iskorištenje bilo je 2,80 g 6-amino-1-metilindol-hidroklorida.
b) 2,5 g 6-amino-1-metilindol-hidroklorida stavi se u 30 ml suhog piridina i pri 0°C pomiješa se s 1,93 ml anhidrida trifluoroctene kiseline. Odloži se preko noći u hladnjaku. Preuzme se u hladnu vodu i ekstrahira se s etil acetatom i ispere s hladnom fosfornom kiselinom i 5%-tnom zas. otopinom NaCl. Organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i zgusnuti sirov proizvod se dalje očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu. Proizvod kristalizira iz metilen klorid/heksana. Dobije se 1,1 g 1-metil-6-trifluoracetilaminoindola.
c) 200 mg 1-metil-6-trifluoracetilaminoindola stavi se u 5 ml etera i ohladi se na 0°C. Pomiješa se s 0,45 ml 2,0 M oksalil klorid/metilen diklorida i miješa se 2 sata pri 0°C. Žuti kristali se skupe, isperu s eterom i osuše u vakuumu. Dobije se 240 mg (6-trifluoracetilamino-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida.
d) 240 mg (6-trifluoracetilamino-1-metil-1H-indol-3-il) -okso-acetil klorida i 181 mg 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidroklorida miješa se u metilen kloridu sa 494 mg trietilamina 2 sata pri 0°C i zatim preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razrijedi se s metilenkloridom i ispere s hladnom 0,5N solnom smjesom i 5% zas. otopine NaCl. Ponovno se ekstrahira s metilen kloridom i organski estrakti se puste proći preko magnezijevog sulfata i zgusnu se. Sirov ostatak se preuzme u metilen klorid i miješa se s 244 mg p-toluensulfonske kiseline 5 sati pri sobnoj temperaturi. Razrijedi se s metilen kloridom i doda se nekoliko kapi metanola da se otopi. Ispere se s 10%-tnim natrijevim bikarbonatom i s vodom i ponovno se ekstrahira s metilen kloridom. Organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i zgusnu. Sirov materijal se dalje očisti pomoću prep. LC (20% etil acetat/metilen klorid) i dobije se 48 mg N-{1-metil-3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2, 5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-H-indol-3-il}-trifluoracet-amida kao- crveno-narančaste krute - tvari.
e) 120 mg N-{1-metil-3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-H-indol-3-il}-trifluoracetamida stavi se u 8 ml voda/metanola (1/1) i pomiješa se s 240 mg kalijevog karbonata i grije se 5 sati pri 45°C. Ohladi se na sobnu temperaturu i preuzme se u metilen klorid i ispere s vodom i ponovno se ekstrahira s metilen kloridom. Organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata, filtriraju i zgusnu skoro do suhog. Doda se 25 ml acetonitrila i to se zgusne na 5 ml, razrijedi s 25 ml acetonitril/vode (1/1) i zakiseli s 0,25 ml 1,0 N solne kiseline. Zgusne se da se odstrani acetonitril i liofilizira. Dobije se 50 mg 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona kao crveno-narančaste krute tvari.
Primjer 9
N-{1-metil-3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-H-indol-3-il}-acetamid
(6-acetilamino-1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorid pripravljen je iz 6-amino-1-metil-1H-indola primjenom istog postupka kako je opisano u primjeru 8b) i
c). Zatim je pretvoren u N-{1-metil-3-[4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-3-il}-acetamid primjenom istog postupka koji je opisan u primjeru 8d).
Primjer 10
3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[azido-3-jod-fenil)-2-okso-butil]-1-metil-1-H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion
3,4-bis-(1-metil-6-amino-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (40 mg, 0,1 mmoi) otopi se u tetrahidrofuranu (3 ml) i ohladi se na 0°C. Doda se 3-(4-azido-3-jod-fenil)-propionska smjesa (29,6 mg, 0,09 mmola) i zatim N-hidroksi-benztriazol (16 mg, 0,1 mmola) i diizopropilkarbodiimid (16 μl 0,1 mmol). Reakcijsku smjesu se miješa 5 sati pri 0°C, zatim se zgusne i očisti kromatografijom na koloni u 3% metanol/metilen kloridu i dobije se 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il) -4-[azido-3-jod-fenil)-2-okso-butil]-1-metil-1-H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (18,7 mg, 29%).
Primjer 11
Istovjetnim postupkom kako je opisano u primjeru 10 pripravljeni su slijedeći spojevi:
a) 3-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-[4-azido-3-jod-fenil)-2-okso-butil]-1-metil-1-H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion pripravljen je iz 3-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-amino-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona.
b) 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-[4-azido-3-jod-fenil)-2-okso-butil]-1-metil-1-H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion pripravljen je iz 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-amino-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona.
c) N-{3-[4-formilamino-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1-H-indol-6-il}-formamid pripravljen je iz 3,4-bis-(1-metil-6-amino-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona i mravlje kiseline.
d) N-{3-[4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1-H-indol-6-il}-formamid pripravljen je iz 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-amino-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona i mravlje kiseline.
Primjer 12
N-{3-[4-(6-acetilamino-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1-H-indol-6-il}-acetamid
3,4-bis-(1-metil-6-amino-1H-indol-3-il)-pirol-2, 5-dion (50 mg, 0,13 mmol) otopi se u tetrahidrofuranu (2,5 ml) i ohladi na 0°C. Doda se trietilamin (38,5 u.1,0,27 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta i zgusne. Ostatak se otopi u kloroformu, ispere s 0,1 N solnom kiselinom, organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira i zgusne. Proizvod se i očisti kromatografijom u koloni s 5% metanol/etil acetatom. Dobije se N-{3-[4-(6-acetilamino-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1-H-indol-6-il}-acetamid (14 mg, 23%).
Primjer 13
N-{3-[4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il] -1-metil-1H-indol-i-6-il}-acetamid
Na istovjetan način kako je opisano u primjeru 12, N-{3-[4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-6-il}-acetamid dobiven je iz 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-amino-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona.
Primjer 14
3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-metil-amino-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion
a) 6-aminoindol pripravljen je iz 6-nitroindola na isti način kako je opisano u primjeru 5b.
b) N-metil-(1-metil-1H-indol-6-il)-amin pripravljen je iz 6-amino indola na isti način kako je opisano u primjeru 1a.
c) Metil-(1-metil-1H-indol-6-il)-amin (50 mg, 0,31 mmola) otopi se u metilen kloridu (2 ml) i ohladi se na 0°C. Doda se trietilamin (55 μl, 0,39 mmola) i zatim benzilkloro-format (52 μl, 0,39 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispere s 0,1 N solnom kiselinom i organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira i zgusne. Proizvod se očisti kromatografijom na koloni u 25% etil acetat/heksanu. Dobije se metil-(1-metil-1H-indol-6-il)-karbaminska kiselina-benzil ester (67 mg, 73%).
d) (3-kloroksalil-1-metil-1H-indol-6-il)-metil-karbaminska kiselina-benzil ester pripravljen je iz metil-(1-metil-1H-indol-6-il)-karbaminska kiselina-benzil estera istim postupkom kako je opisano u primjeru 1b.
e) 2-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-6-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester, pripravljen postupkom opisanim u primjeru 1f, i 3-klorkarbonkarbonil-1-metil-1H-indol-6-il)-metil-karbaminska kiselina-benzil ester povezani su istim postupkom kako je opisano u primjeru 1g, čime je dobiven {3-[4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-6-il}-metil-karbaminska kiselina-benzil ester.
f) {3-[4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-6-il}-metil-karbaminska kiselina-benzil ester (26- mg, 0, 048 mmola) otopi se u toluenu (4 ml), doda se Pd/C (10 mg x 10%, 0,009 mmola) i reakcijsku smjesu se mućka 13 sati na Parrovom hidrogenatoru pod 50 psi. Sirov proizvod se filtrira kroz celit i zgusne. Dobije se 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-amino-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (16 mg, 81%).
Primjer 15
Formulacija za tablete
[image] *Spoj A predstavlja spoj izuma.
Proizvodni postupak:
1. Tvari navedene pod 1, 2 i 3 miješaju se u prikladnoj mješalici 15 minuta.
2. Praškasta smjesa iz stupnja 1 granulira se s 20%-tnom otopinom Povidona K30 (tvar 4).
3. Granulat iz stupnja 2 suši se pri 50°C.
4. Granulat iz stupnja 3 propusti se kroz odgovarajući mlin.
5. K smljevenom granulatu iz stupnja 4 doda se tvar 5 i miješa se 3 minute.
6. Granulat iz stupnja 5 preša se na prikladnoj preši. Primjer 10
Formulacija za kapsule
[image]
Proizvodni postupak:
1. Tvari navedene pod 1, 2 i 3 miješaju se 15 minuta u prikladnoj mješalici.
2. Dodaju se tvari navedene pod 4 i 5 i miješa se 3 minute.
3. Punjenje odgovarajućih kapsula.
Primjer 11
Priprava injekcijske otopine/emulzije
1. [image] Otapanje tvari 1 i 2.
2. Tvari 3, 4 i 5 dodaju se k 6 i miješa se dok se dobije disperziju, zatim se homogenizira.
3. Otopinu iz stupnja 1 doda se k mješavini iz stupnja 2 i homogenizira dok disperzija postane prozirna.
4. Filtrira se kroz sterilni filter 0,2 μm i puni u ampule.
Primjer 12
Priprava injekcijske otopine/emulzije
[image]
1. Otapanje tvari 1 i 2.
2. Tvari 3, 4 i 5 dodaju se k 6 i miješa se dok se dobije disperziju, zatim se homogenizira.
3. Otopinu iz stupnja 1 doda se mješavini iz stupnja 2 i homogenizira dok disperzija postane prozirna.
4. Filtrira se kroz sterilni filter 0,2 μm i puni u ampule.

Claims (39)

1. Spoj formule [image] naznačen time, da R1 i R1' neovisno predstavljaju alkil, aril, alkenil ili alkinil; R2 i R2' neovisno predstavljaju vodik ili alkil; svaki od R4, R5, R6, R7, R4′, R5′, R6′ i R7′ neovisno predstavlja vodik, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CHO, CH2NR11R12, CON(R13)2, halogen, cijano, aril, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, haloalkil, nitro, amino, aralkiloksi, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, tio, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfinil, azid, fosfat ili fosfonat, pod uvjetom da je najmanje jedan od R4, R5, R6 i R7 i najmanje jedan od R4′, R5′, R6′ i R7′ različit od vodika, i pod uvjetom da ako R6 predstavlja metoksi, R5 i R5' nisu metoksi; R8 je alkil ili aril; R9 je alkil ili aril; R10 je vodik, alkil ili aril; R11 i R12 neovisno predstavljaju vodik, alkil, aril, aralkil ili acil; R13 je vodik, alkil, aril ili aralkil, i jedan od X i Y predstavlja O, a drugi predstavlja O, S, (H,OH) ili (H,H); kao i njihovi farmaceutski prihvatljivi pro-lijekovi ili farmaceutski prihvatljive soli kiselih spojeva formule I s bazama ili bazičnih spojeva formule I s kiselinama.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 i R1' neovisno predstavljaju alkil.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R1 i R1' predstavljaju metil.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da svaki od R2i R2' predstavlja vodik.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da najmanje jedan od R4, R5, R6 i R7. i najmanje jedan od R4′, R5′, R6′ i R7′ neovisno predstavlja nitro, alkoksi, alkil, halogen, cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO, CON(R13)2, alkiltio ili aralkiloksi.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da najmanje jedan od R4, R5, R6 i R7 i jedan od R4′, R5′, R6′ i R7′ predstavljaju cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, CHO ili CON(R13)2.
7. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da jedan od od R4, R5, R6 i R7 i jedan od R4′, R5′, R6′ i R7′ predstavljaju nitro, alkoksi, alkil, halogen, cijano, CH2OC(O)R, CO2R, CH2OR10,- CH2NR11R12, CHO, alkiltio, aralkiloksi,- ili CON(R13)2, a preostali su vodik.
8. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da R1 i R1' predstavljaju alkil, a R2 i R2' predstavljaju vodik.
9. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da R8 predstavlja alkil, R9 je alkil, R10 je vodik ili alkil, R11 je alkil, R12 je alkil i R13 je alkil.
10. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da R1 i R1' predstavljaju alkil, a R2 i R2' predstavljaju vodik.
11. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, da R10 predstavlja alkil.
12. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, da R6 i R6′ predstavljaju nitro, alkoksi, alkil, halogen, cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, alkiltio, aralkiloksi, CHO ili CON(R13)2, a R4, R5, R7 i R4', R5' i R7' predstavljaju vodik.
13. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da R6 i R6' predstavljaju nitro, alkoksi, alkil, halogen, cijano, CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CH2NR11R12, alkiltio, aralkiloksi, CHO ili CON(R13)2, a R4, R5, R7 i R4', R5' i R7' predstavljaju vodik.
14. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da svaki od R2 i R2' predstavlja vodik, a najmanje jedan od R4, R5, R6 i R7 je amino, acilamino, monoalkilamino ili dialkilamino.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, da R6 predstavlja amino, acilamino, monoalkilamino ili dialkilamino, a najmanje jedan od R4, R5 i R6 predstavlja CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CHO, CH2NR11R12, CON(R13)2, halogen, cijano, aril, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, haloalkil, nitro, amino, aralkiloksi, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, tio, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfinil, azid, fosfat ili fosfonat.
16. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da R6 predstavlja amino, acilamino, monoalkilamino ili dialkilamino, a R6' je CH2OC(O)R8, CO2R9, CH2OR10, CHO, CH2NR11R12, CON(R13)2, halogen, cijano, aril, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, haloalkil, nitro, amino, aralkiloksi, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, tio, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfinil, azid, fosfat ili fosfonat.
17. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
18. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-brom-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
19. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
20. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il) -pirol-2,5-dion.
21. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-[4-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-6-karbonitril.
22. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
23. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-benziloksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
24. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-klor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
25. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(6-metoksi-1-metil-3-il) -pirol-2,5-dion.
26. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
27. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3,4-bis-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
28. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-fluor-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
29. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3,4-bis-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
30. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
31. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il) -pirol-2,5-dion.
32. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je N-{3-[4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1-H-indol-6-il}-acetamid.
33. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-metil-amino-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
34. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-[4-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-6-karbonitril.
35. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 3-(1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
36. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je 6-{6-[2-(2-etoksi-etoksi)-etoksi]-1-metil-1H-indol-3-il}-4- (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion.
37. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu spoja formule I, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog oblika pro-lijeka ili farmaceutski prihvatljive soli kiselog spoja formule I s bazom, ili bazičnog spoja formule I s kiselinon prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 36 i inertan nosač.
38. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 36, naznačena time, da se on koristi za inhibiciju stanične proliferacije ili za pripravljanje odgovarajućih lijekova.
39. Izum, naznačen time, da je u skladu s gore opisanim.
HR60/048,496A 1996-07-29 1997-07-25 Substituted pyrroles HRP970415A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2207896P 1996-07-29 1996-07-29
US4849697P 1997-06-03 1997-06-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970415A2 true HRP970415A2 (en) 1998-08-31

Family

ID=26695475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/048,496A HRP970415A2 (en) 1996-07-29 1997-07-25 Substituted pyrroles

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6228877B1 (hr)
EP (1) EP0915870B1 (hr)
JP (1) JP2000516588A (hr)
KR (1) KR20000029640A (hr)
CN (1) CN1077571C (hr)
AR (1) AR007969A1 (hr)
AT (1) ATE224889T1 (hr)
AU (1) AU740011B2 (hr)
BR (1) BR9711607A (hr)
CA (1) CA2262089A1 (hr)
CO (1) CO4900054A1 (hr)
DE (1) DE69715870T2 (hr)
DK (1) DK0915870T3 (hr)
ES (1) ES2183163T3 (hr)
HR (1) HRP970415A2 (hr)
MA (1) MA24354A1 (hr)
PE (1) PE91598A1 (hr)
PT (1) PT915870E (hr)
TR (1) TR199900186T2 (hr)
WO (1) WO1998004551A1 (hr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE243693T1 (de) * 1998-03-17 2003-07-15 Hoffmann La Roche Substituierte bisindolylmaleimide zur inhibierung der zellproliferation
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
MXPA02003667A (es) * 1999-10-12 2002-08-30 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos como agentes antiproliferativos para tratamiento del cancer.
US6559164B1 (en) 1999-10-12 2003-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles suitable for continuous infusion
US6313143B1 (en) 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US6281356B1 (en) * 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US6326501B1 (en) * 2000-04-19 2001-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate
US7129250B2 (en) * 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
CA2308994A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
TW201041580A (en) 2001-09-27 2010-12-01 Alcon Inc Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma
AU2002342193B2 (en) * 2001-10-29 2006-10-26 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of protein kinase C inhibitors
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
RU2409579C2 (ru) 2005-02-09 2011-01-20 Аркьюл, Инк. Композиции и способы лечения рака
CN101558062A (zh) * 2006-12-19 2009-10-14 诺瓦提斯公司 作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
JP5425060B2 (ja) * 2007-06-22 2014-02-26 アークル インコーポレイテッド ピロリジノン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピロリジンおよびチオスクシンイミド誘導体、癌の治療のための組成物および方法
EP2173748B1 (en) 2007-06-22 2011-08-31 ArQule, Inc. Indolyl pyrrolidines for the treatment of cancer
EP2173724B1 (en) 2007-06-22 2012-12-05 ArQule, Inc. Quinazolinone compounds and methods of use thereof
GB201111427D0 (en) * 2011-07-05 2011-08-17 Amakem Nv Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors
EP3741375A1 (en) 2014-07-17 2020-11-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating neuromuscular junction-related diseases
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN105777751B (zh) * 2016-04-26 2018-12-11 浙江工业大学 一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN107973785B (zh) * 2017-11-27 2019-12-31 浙江工业大学上虞研究院有限公司 一种用于检测银离子的荧光探针及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ227850A (en) 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders
US5380746A (en) 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA2015996C (en) * 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
JPH0539289A (ja) 1991-02-15 1993-02-19 Masahiro Irie 無水マレイン酸誘導体およびその製造方法
WO1993018765A1 (en) 1992-03-20 1993-09-30 The Wellcome Foundation Limited Indole derivatives with antiviral activity
DE4217964A1 (de) 1992-05-30 1993-12-02 Goedecke Ag Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0915870A1 (en) 1999-05-19
KR20000029640A (ko) 2000-05-25
MA24354A1 (fr) 1998-07-01
CN1226248A (zh) 1999-08-18
AU4296397A (en) 1998-02-20
CO4900054A1 (es) 2000-03-27
DK0915870T3 (da) 2003-02-03
ATE224889T1 (de) 2002-10-15
AU740011B2 (en) 2001-10-25
CN1077571C (zh) 2002-01-09
WO1998004551A1 (en) 1998-02-05
PT915870E (pt) 2003-01-31
DE69715870D1 (de) 2002-10-31
BR9711607A (pt) 1999-08-24
JP2000516588A (ja) 2000-12-12
ES2183163T3 (es) 2003-03-16
AR007969A1 (es) 1999-11-24
PE91598A1 (es) 1998-12-24
TR199900186T2 (xx) 1999-03-22
EP0915870B1 (en) 2002-09-25
US6228877B1 (en) 2001-05-08
DE69715870T2 (de) 2003-06-18
CA2262089A1 (en) 1998-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970415A2 (en) Substituted pyrroles
HRP970414A2 (en) Substituted pyrroles
EP0328026B1 (de) Substituierte Pyrrole
EP0024852B1 (en) 2,3-dihydro-1h-indole derivatives and intermediates therefor, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these derivatives and their preparation
US8598179B2 (en) Pyrazole-carboxamide derivatives as P2Y12 antagonists
EP2485728B1 (en) Wnt pathway antagonists
Bell et al. 3-Substituted 1, 4-benzodiazepin-2-ones
HU195220B (en) Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
ITTO991009A1 (it) Antagonisti iii del recettore ccr-3.
IL100449A (en) History of N-Noble -1-) 4-Aminophenyl (-7 8-Methylenedioxy-H2-5 3-Benzodiazepine Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
US6143762A (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use
KR100891439B1 (ko) 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 및 이를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물
KR20130120517A (ko) 암을 치료하기 위한 hdac 억제제로서 4-아미노-n-하이드록시-벤즈아미드
EP0539057A1 (en) Benzimidazole phosphono-amino acids
HRP970417A2 (en) Substituted pyrroles
HUT76787A (en) Pyrrole ring containing tetracyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2091688A1 (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
CN114478522B (zh) 一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法与应用
CA1117525A (en) 2,3-polymethylene-4-oxo-4h-pyrido /1,2-a/ pyrimidines and process for the preparation thereof
DE68910593T2 (de) Chinolinoncarbonsäuren.
HRP20020536A2 (en) Substituted pyrroles
MXPA99001027A (en) Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation
MXPA99000961A (en) Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation
JPS61233688A (ja) ベンゼン縮合複素環化合物
MXPA00008923A (en) Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODBC Application rejected