DE69715870T2

DE69715870T2 - Substituierte bisindolylmaleimide zur inhibierung der zellproliferation

Info

Publication number: DE69715870T2
Application number: DE69715870T
Authority: DE
Inventors: Hooda Dhingra; Mary Huryn; Dalton Keith
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1996-07-29
Filing date: 1997-07-19
Publication date: 2003-06-18
Anticipated expiration: 2017-07-20
Also published as: US6228877B1; CN1077571C; CA2262089A1; BR9711607A; WO1998004551A1; EP0915870A1; EP0915870B1; AU740011B2; DE69715870D1; AR007969A1; AU4296397A; CO4900054A1; KR20000029640A; PT915870E; ES2183163T3; TR199900186T2; CN1226248A; HRP970415A2; ATE224889T1; JP2000516588A

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Pyrrole. Insbesondere betrifft die Erfindung substituierte Pyrrole der Formel
wobei
R¹ und R¹' unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl sind,
R&sup6; Amino, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoylamino, Benzoylamino, mono-C&sub1;&submin;&sub5;-Alklamino oder di-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylamino ist und
R6' CH&sub2;OC(O)R&sup8;, CO&sub2;R&sup9;, CH&sub2;OR¹&sup0;, CHO, CH&sub2;NR¹¹R¹², CON(R¹³)&sub2;, Halogen, Cyano, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, Phenyloxy, Halogen-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Nitro, Benzyloxy, C&sub1;&submin;&sub5;- Alkanoylamino, Benzoylamino, mono-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylamino oder di-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylamino, Thio, C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylthio oder Azid ist;
R&sup8; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl ist;
R&sup9; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl ist;
R¹&sup0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl ist;
R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoyl oder Benzoyl sind,
R13 Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, und
eine Gruppe aus X oder Y für O und die andere für O, S, (H, OH) oder (H, H) steht, oder pharmazeutisch vertragliche Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen und/oder basischen Verbindungen der Formel I mit Sauren.
Im Stand der Technik, EP 0397060, werden biologische Daten für eine einzelne Verbindung, das 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)maleinimid, offenbart. Diese Verbindung wird als ein starker Inhibitor für Proteinkinase C beschrieben 0,14 umol/l 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(1- methyl-1H-indol-3-yl)maleinimid (Verbindung aus Dokument (A)) sind erforderlich, um 50% der Proteinkinase C zu inhibieren (EP 0397060, Seite 8, Zeile 33).
Die Verbindungen der Erfindung sind antiproliferative Mittei, die zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs, insbesondere zur Behandlung oder Kontrolle von festen Tumoren, verwendbar sind. Die Verbindungen der Erfindung sind besonders zur Behandlung oder Kontrolle von Brusttumoren verwendbar.
Der hier verwendete Begriff "Alkyl" bedeutet alleine oder in Kombination einen gerad- oder verzweigtkertigen Alkylrest, der maximal 10, vorzugsweise maximal 5, Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, t-Butyl und Pentyl, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, Amino, Halogen, Thioalkyl oder Alkylsulfinyl, substituiert ist. Der Begriff "Alkoxy" bedeutet einen Rest, in dem der Alkylrest die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy und dergleichen. Ein Halogenalhylrest kann eines oder mehrere Halogenatome tragen, wobei Chlormethyl und Trifluormethyl Beispiele für derartige Reste sind. Der Begriff "Acyl" bedeutet alleine oder in Kombination einen Rest, der sich ableitet von einer Alkansäure, die maximal 10, vorzugsweise maximal 5, Kohlenstoffatome enthält, zum Beispiel Acetyl, Propionyl oder Butyryl, oder einer aromatischen Carbonsäure, zum Beispiel Benzoyl. Beispiele für Substituenten an Alkansäuren schließen einen oder mehrere der folgenden ein: Hydroxy, Alkoxy, Amino, Halogen, Thioalkyl, Carboxy, Carbonsäurederivat oder Alkylsulfinyl und dergleichen. Beispiele für Substituenten an aromatischen Carbonsäuren schließen einen oder mehrere der folgenden ein: Halogen, Alkyl, Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Cyano und dergleichen. Der Begriff "Aryl" alleine oder in Kombination bedeutet eine unsubstituierte Phenylgruppe oder einen Phenylrest, der einen oder mehrere, vorzugsweise einen bis drei, Substituenten trägt, wobei Beispiele dafür Halogen, Alkyl, Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino und Cyano sind. Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Begriff "Amino" bedeutet alleine oder in Kombination eine unsubstituierte Aminogruppe oder einen Aminorest, der substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Aryl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl. Der Begriff "Alkenyl" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung. Reste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt. Der Begriff "Alkinyl" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Dreifachbindung. Reste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
Der Begriff "Aminoschutzgruppe" bedeutet jede herkömmliche Aminoschutzgruppe, wie Alkyl, vorzugsweise Methyl, substituiertes Alkyl, wie Trityl und Trialkylsilylethyl, Acyl und dergleichen.
Der hier verwendete Begriff "pharmazeutisch vertragliches Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die unter physiologischen Bedingungen oder durch Solvolyse in eine Verbindung der Formel I oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umgewandelt werden kann.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind R¹ und R1' Methyl.
Vorzugsweise sind R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, besonders bevorzugt wird Methyl R¹&sup0; ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl vorzugsweise Methyl, R¹¹ und R¹² sind Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl und R¹³ ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub5;-Akyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R6' C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthio, C&sub1;&submin; &sub5;-Alkyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoylamino oder Benzoylamino.
Die Verbindungen der Formel I, in denen X und Y beide für O stehen, werden mittels der folgenden Schemata 1-3 hergestellt. Schema 1
wobei R¹ und R&sup6; die vorstehend angegebene Bedeutung haben; mit der Maßgabe dass, wenn R&sup6; ein Substituent ist, der mit Säurechloriden umgesetzt wird, zum Beispiel wenn R&sup6; Amino, mono- C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylamino oder C&sub1;&submin;&sub5;-Aminoalkyl ist, ein derartiger Substituent durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird.
Wie in Schema 1 dargestellt, wird eine Verbindung der Formel II, eine bekannte Verbindung oder eine mittels bekannter Verfahren hergestellte Verbindung, mit NaH und CH&sub3;I in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 25ºC umgesetzt, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel III erzeugt wird.
Eine Verbindung der Formel III wird mit Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Diethylether (Et&sub2;O) oder Dichlormethan (CH&sub2;Cl&sub2;), bei einer Temperatur von 0ºC bis 25ºC umgesetzt, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel IV erzeugt wird. Schema 2
wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R1', R2', R4', R5', R6' und R7' die vorstehend angegebene Bedeutung haben; mit der Maßgabe, dass, wenn irgendeiner der Reste R¹-R&sup7; oder R1'-R7' ein Substituent ist, der sich mit Säurechloriden umsetzt, zum Beispiel wenn irgendeiner der Reste R&sup6; oder R6' Hydroxy, Hydroxyalkyl, Amino, mono-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylamino oder C&sub1;&submin;&sub5;-Aminoalkyl ist, ein derartiger Substituent durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt wird.
Wie in Schema 2 dargestellt, wird eine Verbindung der Formel V, eine bekannte Verbindung oder eine mittels bekannter Verfahren hergestellte Verbindung, mit POCl&sub3; in N,N- Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur von 0ºC bis 60ºC umgesetzt, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel VI erzeugt wird.
Eine Verbindung der Formel VI wird mit NaH und CH&sub3;I in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder THF umgesetzt, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel VII erzeugt wird.
Eine Verbindung der Formel VII wird mit Kalium-tert-butoxid (KOtBu) und Toluol-4- sulfonylmethylisocyanid (TosMIC) in einem Lösungsmittel, wie Ethylenglykoldimethylether (DME) bei einer Temperatur zwischen -30ºC und -60ºC umgesetzt und dann mit Methanol bei einer Temperatur von 65ºC behandelt, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel VIII erzeugt wird.
Eine Verbindung der Formel VIII wird mit HCl-Gas in Isopropanol umgesetzt, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel IX erzeugt wird.
Eine Verbindung der Formel IX wird mit einer Verbindung der Formel IV und Et&sub3;N in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird dann mit para-Toluolsulfonsäure (pTsOH) in einem Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von etwa 25ºC umgesetzt, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel I erzeugt wird. Wenn während der Umsetzung von IX und IV eine Schutzgruppe verwendet wurde, wird sie an diesem Punkt unter Verwendung auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren entfernt.
Alternativ und vorzugsweise wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei R&sup6;, R6' Amino, mono-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylamino, di-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylamino oder Benzoylamino sind, ein bis-Indolylmaleimid-Vorläufer der Formel I, wobei R6' Nitro ist, mittels auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren reduziert, wobei ein entsprechendes Amino-bis-indolylmaleimid erzeugt wird. Die Aminogruppe wird dann mittels auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren zum gewünschten Alkylamino-, Dialkyl- oder Acylaminoderivat modifiziert.
Eine Verbindung der Formel 1, wobei eine Gruppe aus X oder Y für O und die andere für S steht, wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, wobei X und Y beide für O stehen, mit einem Sulfurierungsmittel hergestellt.
Herkömmliche Verfahren können zur Durchführung der Sulfurierung verwendet werden, einschließlich des Schutzes von Substituenten vor der Sulfurierung und des Entfernens der Schutzgruppen nach der Sulfurierung, was dem Fachmann bekannt sein dürfte.
Die Sulfurierung wird einfach unter Verwendung von Phosphorpentasulfid, Lawessons Reagenz [2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,2-dithioxo-1,3,2,4-dithiaphosphetan; Bull. Soc. Chim. Belg. 87 (1978) 229-238] oder Davy-Reagenz [2,4-bis(Methylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan; Sulfur Lett. 1983, 1, 167] durchgeführt. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen oder zyklischen Ether (zum Beispiel Dimethoxyethan) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff der halogeniert sein kann (zum Beispiel Benzol, Toluol oder Chlorbenzol), und bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel I, wobei eine Gruppe aus X oder Y für O und die andere für (H, OH) steht, wird durch Reduzieren einer Verbindung der Formel I, wobei X und Y beide für O stehen, mit einem komplexen Metallhydrid hergestellt.
Die Reduktion kann auf bekannte Weise durchgeführt werden, einschließlich des Schutzes von Substituenten am Indolring vor der Reduktion und des Entfernens der Schutzgruppen nach der Reduktion mittels bekannter Verfahren. Ein Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, wird vorzugsweise als komplexes Metallhydrid verwendet, obwohl andere Hydride, wie Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat, ebenfalls verwendet werden können. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, in denen diese Reduktion durchgeführt werden kann, schließen aliphatische und zyklische Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran (THF), und Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol und Toluol, ein. Günstigerweise wird diese Umsetzung bei etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel I, wobei eine Gruppe aus X oder Y für O und die andere für (H, H) steht, wird durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel I, wobei eine Gruppe aus X oder Y für O und die andere für (H, OH) steht, durchgeführt.
Herkömmliche Verfahren können zur Durchführung der katalytischen Hydrierung verwendet werden, einschließlich des Schutzes und des Entfernens der Schutzgruppen von Substituenten am Indolring gemäß bekannter Verfahren. So kann die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, zum Beispiel Palladium/Kohlenstoff (Pd/C), und eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Alkanols (zum Beispiel Methanol oder Ethanol), durchgeführt werden. Die katalytische Hydrierung wird zweckmäßigerweise bei etwa Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck durchgeführt.
Falls gewünscht, kann eine saure Verbindung der Formel I mit einer Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umgewandelt werden, oder eine basische Verbindung der Formel I kann mit einer Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umgewandelt werden.
Die Umwandlung einer sauren Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base auf bekannte Weise durchgeführt werden. Geeignete Salze sind nicht nur diejenigen, die sich von anorganischen Basen ableiten, zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, sondern auch diejenigen, die sich von organischen Basen, wie Ethylendiamin, Monoethanolamin oder Diethanolamin, ableiten. Die Umwandlung einer basischen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann durch Behandlung mit einer geeigneten Säure in bekannter Weise durchgeführt werden. Geeignete Basen sind nicht nur diejenigen, die sich von anorganischen Säuren ableiten, zum Beispiel Chlorwasserstoffsalze, Bromwasserstoffsalze, Phosphate oder Sulfate, sondern auch diejenigen, die sich von organischen Säuren ableiten, zum Beispiel Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate, Maleate, Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate.
Die Pyrrole der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon inhibieren zelluläre Prozesse, zum Beispiel die Zellvermehrung, und können zur Behandlung oder Bekämpfung von entzündlichen Störungen, wie Arthritis, Immunoerkrankungen, in Verbindung mit Organtransplantationen und in der Onkologie verwendet werden.
Die Epithel-Brustkarzinomzellinie (MDAMB-435) wurde von ATCC (American Type Cell Culture Collection) eingekauft und in einem von ATCC empfohlenen Kulturmedium gezüchtet. Zur Analyse der Wirkung verschiedener Verbindungen auf das Wachstum dieser Zeilen wurden die Zellen in einer Konzentration von 100 Zellen/Loch in eine 96-Loch Gewebekulturplatte (Testplatte) verpflanzt. Am Tag nach dem Verpflanzen der Zellen wurden die zu analysierenden Verbindungen in 100% DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst, wobei eine 10 mM Stammlösung erhalten wurde. Jede Verbindung wurde in H&sub2;O zu 1 mM verdünnt und zu drei Löchern in der ersten Reihe einer 96-Loch Master-Platte, die Medium enthielt, um eine endgültige Konzentration von 40 uM zu ergeben, zugegeben. Die Verbindungen wurden dann der Reihe nach im Medium in der "Master-Platte" verdünnt. Die verdünnte(n) Verbindung(en) wurde(n) dann auf Zellen enthaltende Testplatten übertragen. Eine Reihe von Vehikel-"Kontrollzellen" erhielt DMSO. Die endgültige Konzentration von DMSO in jedem Loch betrug 0,1%. Fünf Tage nach der Arzneimittelzugabe wurde die Platte wie folgt analysiert:
MTT (3-(4-5-Methylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid; Thiazolylblau) wurde zu jedem Loch zugegeben, um eine endgültige Konzentration von 1 mg/ml zu ergeben. Die Platte wurde dann 2 ¹/&sub2;-3 Stunden bei 37ºC inkubiert. Das MTT enthaltende Medium wurde dann entfernt, und 50 ul 100%-iger Ethanol wurden zu jedem Loch zugegeben, um das Formazan zu lösen. Die Extinktionen wurden dann unter Verwendung eines automatischen Plattenauswertegerätes (Bio-tek microplate reader) ausgewertet. IC&sub5;&sub0;-Werte wurden unter Verwendung der Reed und Munsch Gleichung, siehe Am. J. Hygiene, Bd. 27, S. 493-497, 1938, berechnet.
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle für Verbindungen der Formel Ia bereitgestellt. Tabelle
wobei R¹ und R1' Methyl sind und Fortsetzung
Die Pyrrole der Formel I und ihre vorstehend erwähnten Salze können als Medikamente verwendet werden, zum Beispiel in Form von Arzneimitteln, die oral, zum Beispiel in Form von Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden können. Sie können auch rektal, zum Beispiel in Form von Zäpfchen, oder parenteral, zum Beispiel in Form von Injektionslösungen, verabreicht werden.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können diese Verbindungen mit therapeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zubereitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder Salze davon können als derartige Träger für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole. Abhängig von der Art des Wirkstoffes sind jedoch im Falle Weichgelatinekapseln im allgemeinen keine Träger erforderlich. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirupen sind Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose. Geeignete Träger für Injektionslösungen sind Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin und Pflanzenöle. Geeignete Träger für Zäpfchen sind natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige Polyole.
Die Arzneimittel können auch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Netzmittel. Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbmittel, Geschmackstoffe, Salze zur Variation des osmotischen Druckes, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Wie vorstehend erwähnt, können die Pyrrole der Formel I und ihre vorstehend erwähnten Salze zur Behandlung oder Kontrolle von onkologischen, entzündlichen, immunologischen, bronchopulmonalen und cardiovaskulären Störungen verwendet werden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird natürlich den individuellen Anforderungen in jedem besonderen Fall angepasst. Im allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung an erwachsene Menschen eine tägliche Dosierung von etwa 5 mg bis 5000 mg angemessen sein, obwohl die Obergrenze ausgedehnt werden kann, wenn dies als zweckmäßig erachtet wird. Die tägliche Dosierung kann als Einzeldosis oder in getrennten Dosen verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung:

Beispiel 1

3-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion

a) Eine Lösung von bekanntem 6-Nitro-1H-indol (5 g, 31 mM) in Dimethylformamid (DMF) (50 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und mit NaH (1 g, 37 mM) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei 0ºC wurde CH&sub3;I (2,3 ml, 37 mM) zugegeben, und die Umsetzung wurde über Nacht gerührt, während sie sich auf Raumtemperatur erwärmte. Nachdem es in H&sub2;O (500 ml) gegossen wurde, wurde das Gemisch mit Ethylacetat (EtOAc, 200 ml · 4) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie ergab das 1-Methyl-6- nitro-1H-indol (5,34 g, 97%).
b) Eine Lösung von 1-Methyl-6-nitro-1H-indol in Diethylether (Et&sub2;O, 5 ml) wurde unter Rühren auf 0ºC gekühlt und mit Oxalylchlorid (0,15 ml, 1,7 mM) behandelt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden die Feststoffe gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei (255 mg, 96%) (1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-oxo-acetylchlorid erhalten wurde.
c) Ein auf 5ºC gekühltes Gemisch aus DMF (7 ml, 90 mM) und POCl&sub3; (2,25 ml, 24,5 mM) wurde mit bekanntem 6-Methoxy-1H-indol behandelt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch 1 Stunde auf 45ºC erwärmt und dann über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis (100 ml) gegossen und 30 Minuten gerührt, währenddessen eine Lösung von KOH (9,6 g, 171 mM) in H&sub2;O (20 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Nach 30-minütigem Rühren und anschließendem einstündigen Erwärmen bei 60ºC wurde die Umsetzung auf 30ºC gekühlt und der pH-Wert mit 1 N HCl auf 7 eingestellt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (50 ml · 3) extrahiert, die organischen Fraktionen wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, wobei 6-Methoxy-1H- indol-3-carboxaldehyd (1,65 g, 69%) erhalten wurde.
d) Eine Lösung von 6-Mehoxy-1H-indol-3-carboxaldehyd (1,65 g, 9,4 mM) in DMF (10 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und mit NaH (11,3 mM) behandelt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 0ºC gekühlt, mit CH&sub3;I (0,7 ml, 11,3 mM) behandelt und konnte sich dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Nach dem Gießen in H&sub2;O (200 ml) wurde das Gemisch mit HCl angesäuert und mit EtOAc (100 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-carboxaldehyd (1,78 g, 99 %) erhalten wurde.
e) Zu einer gekühlten (-30ºC) Suspension von Kalium-tert-butoxid (KOtBu, 1,62 g, 14,4 mM) in Dimethoxyethan (DME, 25 ml) wurde eine Lösung von Toluol-4-sulfonylmethylisocyanid (TosMIC, 1,45 g, 7,4 mM) in DME (15 ml) zugegeben. Nach weiterem Kühlen des Gemisches auf -60ºC wurde eine Lösung von 6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3- carboxaldehyd (800 mg, 4,23 mM) langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden gerührt. Nach der Behandlung mit Methanol (11 ml) wurde das Gemisch 15 Minuten auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit HGO (15 ml), das Essigsäure (HOAc, 55 ml) enthielt, behandelt und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie ergab 6-Methoxy-1- methyl-1H-indol-3-yl-acetonitril (0,6 g, 70%).
f) HCl-Gas wurde in eine auf 0ºC gekühlte Suspension von (6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3- yl)-acetonitril in Isopropanol (25 ml) geblubbert. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Diethylether (Et&sub2;O, 50 ml · 2) eingedampft. Der gelbbraune Rückstand wurde im Hochvakuum weiter getrocknet, wobei 2-(6-Methoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid (1,6 g, 82%) erhalten wurde.
g) Eine Suspension von (1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid (251 mg, 0,94 mM) und 2-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid (280 mg, 0,94 mM) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) wurde auf 0ºC gekühlt, mit Et&sub3;N (0,53 ml, 3,7 mM) behandelt, bei Raumtemperatur gerührt und konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) verdünnt und mit H&sub2;O (20 ml) und 0,5 N HCl (20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit Toluol (4 ml) vereinigt, auf 0ºC gekühlt, mit pTsOH (197 mg, 1 mM) behandelt und 3 Stunden gerührt. Der ausgefallene rote Feststoff wurde gesammelt und zwischen CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) und H&sub2;O (25 ml) verteilt. Die organische Fraktion wurde mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (25 ml) gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft Waschen des Rückstandes mit Tetrahydrofuran (THF) ergab 3-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro- 1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 308-310ºC, mit 31% Ausbeute.

Beispiel 2

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1g) beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Ausgangsmaterialien wurden auf analoge Weise wie in 1b) und 1f) beschrieben hergestellt.
a) 3-(6-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 160-165ºC wurde aus (6-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchiorid und 2- (1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
b) 3-(6-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 300-302ºC, wurde aus (6-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1- Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
c) 3-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 240-245ºC, wurde aus (6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)axoacetylchlorid und 2-(1,6- Dimethyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt
d) 3-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 268-272ºC, wurde aus (1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1,6- Dimethyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
e) 3,4-bis-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 258-260ºC, wurde aus (6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(6-Methoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
f) 3-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 270-272ºC, wurde aus (6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl- 6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
g) 3,4-bis-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. > 360ºC, wurde aus (1- Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3- yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
h) 3-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 255-257ºC, wurde aus (6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(6- Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
i) 3-(6-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 283-285ºC, wurde aus (6-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(6- Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
j) 1-Methyl-3-[4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yli-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H- indol-6-carbonsäuremethylester, Smp. 294-296ºC, wurde aus (1-Methyl-6-methoxycarbonyl- 1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
k) 1-Methyl-3-[4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H- indol-6-carbonitril, Smp. 253-255ºC (Zers.), wurde aus (6-Cyano-1-methyl-1H-indol-3- yl)oxoacetylchlorid und 2 -(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
l) 3-[4-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl-1H- indol-6-carbonitril, Smp. 310-312ºC, wurde aus (6-Cyano-1-methyl-1H-indol-3- yl)oxoacetylchlorid und 2-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
m) 3-[4-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methylindol-6-carbonitril, Smp. 261-263ºC, wurde aus (6-Cyano-1-methyl-1H-indol-3- yl)oxoacetylchlorid und 2-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
n) 3-(1-Methyl-6-methylsulfanyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5- dion, Smp. 273-275ºC, wurde aus (1-Methyl-6-methylsulfanyl-1H-indol-3- yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
o) 3-(6-Brom-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 319-321ºC, wurde aus (6-Brom-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1- Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
p) 3-(6-Iod-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 317-321ºC, wurde aus (6-Iod-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-6- nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
d) 3-(6-Azido-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion wurde aus (6-Azido-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(6-Methoxy-1-methyl- 1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
r) 3-(4-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 290-292ºC, wurde aus (4-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1- Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
s) 3-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(4-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5- dion, Smp. 270-273ºC, wurde aus (4-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
t) 3-(4-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 283-285ºC, wurde aus (4-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(6- Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
u) 3-(4-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion wurde aus (4-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-6-nitro-1H- indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
v) 3-[4-(5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl- 1H-indol-6-carbonitril, Smp. 326-328ºC, wurde aus (6-Cyano-1-methyl-1H-indol-3- yl)oxoacetylchlorid und 2-(5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
w) 3-(6-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 289-292ºC, wurde aus (6-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(5- Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
x) 3-(5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-methylsulfanyl-1H-indol-3-yl)pyrrol- 2,5-dion, Smp. 261-264ºC, wurde aus (1-Methyl-6-methylsulfanyl-1H-indol-3- yl)oxoacetylchlorid und 2-(5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
y) 3-(6-Ethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 229-232ºC, wurde aus (6-Ethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchiortd und 2-(5- Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
z) 3-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1,5-dimethyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 248- 25 0ºC, wurde aus (1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(5-Dimethyl-1H- indol-3-yl)acetimidsaureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
aa) 3-(5-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1,6-dimethyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 247-249ºC, wurde aus (5-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1,6- Dimethyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
bb) 3-[4-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl-1H- indol-5-carbonitril, Smp. 269-271ºC, wurde aus (5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3- yl)oxoacetylchlorid und 2-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)acetimidsaureisopropylesterhydrochlorid hergestellt
cc) 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 248-250ºC, wurde aus (15-Dimethyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-6- nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsaureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
dd) 1-Methyl-3-[4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H- indol-5-carbonitrd, Smp. 257-260ºC, wurde aus (5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3- yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsaureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
ee) 3-(5-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 301-303ºC, wurde aus (5-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1- Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsaureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
ff) 3-(1-Methyl-5-nitro-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 270ºC, wurde aus (1-Methyl-5-nitro-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-6- nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsaureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
gg) 3-(5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(4-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5- dion, Smp. 250-254ºC, wurde aus (4-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
hh) 3,4-bis-(5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion, Smp. 236-238ºC, wurde aus (5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(5-Methoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
ii) 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-4-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 217-220ºC, wurde aus (1,5-Dimethyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(5-Methoxy-1- methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
jj) 3-(5-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 245-248ºC, wurde aus (5-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(5- Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
kk) 3-[4-(5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl- 1H-indol-5-carbonitril, Smp. 252-955ºC, wurde aus (5-Cyano-1-methyl-1H-indol-3- yl)oxoacetylchlorid und 2-(5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
ll) 3-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-7-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion wurde aus (1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-7-nitro-1H-indol-3- yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
mm) 3-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-7-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion wurde aus (6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-7-nitro-1H- indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
nn) 3-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-7-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 259-261ºC, wurde aus (1-Methyl-7-nitro-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1,6- Dimethyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
oo) 3-(4-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-ethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. > 280ºC, wurde aus (4-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(6- Ethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
pp) 3-(4-Brom-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-ethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. > 266ºC, wurde aus (4-Brom-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(6- Ethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
qq) 3-(6-Ethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 260ºC, wurde aus (1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(6-Ethoxy- 1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
rr) 3-{6-[2-(2-Ethoxyethoxy)-ethoxy]-1-methyl-1H-indol-3-yl}-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3- yl)-pyrrol-2,5-dion, Smp. 124ºC, wurde aus {6-[2-(2-Ethoxyethox)-ethoxy]-1-methyl-1H- indol-3-yl}oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsaureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.
ss) N-{1-Methyl-3-[4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]- 1H-indol-3-yl}-acetamid wurde aus (6-Acetylamino-1-methyl-1H-indol-3- yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsaureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.

Beispiel 3

3-(1-Methyl-6-methylsulfanyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion

a) Zu einer Losung von Natriummethoxid, hergestellt aus Na-Metall (8,65 g, 0,38 M) in Methanol (200 ml) bei 0-5ºC, wurde eine Losung von 4-(Methylthio)-benzaldehyd (12,6 ml, 94,7 mM) und Methylazidoacetat (44 g, 0,382 M) in Methanol (30 ml) zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei gleicher Temperatur wurde die Suspension mit H&sub2;O (300 ml) verdünnt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 19,4 g (82,0%) Methyl-2-azido-3-(4-methylthiophenyl)propenoat als gelber Feststoff erhalten wurden.
Eine Losung von Methyl-2-azido-3-(4-methylthiophenyl)propenoat (20,6 g, 83 mM) m Xylol (200 ml) wurde tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden zu kochendem Xylol (250 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflusstemperatur weitere 2 Stunden erwärmt, dann langsam abgekühlt und über Nacht in ein Gefriergerät gestellt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit einer geringen Menge CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan (1 : 3) gewaschen und getrocknet, wobei 11,2 g (61,0%) Methyl-6-methylsulfanyl-1H-indol-2-carboxylat erhalten wurden.
Ein Gemisch aus Methyl-6-methylsulfanyl-1H-indol-2-carboxylat (11,2 g, 51 mM) und 2 N NaOH (125 ml) wurde 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die klare Lösung wurde abgekühlt und mit EtOAc extrahiert. Die wässrige Fraktion wurde mit konzentrierter HCl auf pH = 1 angesäuert, und der erzeugte Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 6-Methylsulfanyl-1H-indol-2-carbonsäure (9,6 g, 91,0%) erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 6-Methylsulfanyl-1H-indol-2-carbonsäure (9,6 g, 46 mM), Cu-Pulver (2,1 g, 33 mM) und Chinolin (100 ml) wurde 3 Stunden bei 215ºC erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Celite filtriert und das Filtrat mit 1-120 (500 ml) verdünnt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit konzentrierter HCl auf pH = 1 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Fraktion wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei nach Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie 6-Methyl-sulfanyl-1H-indol (6,8 g, 90%) erhalten wurde.
b) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1f) wurde 2-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)- acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid aus (1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetonitril hergestellt.
c) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1g) wurde 3-(1-Methyl-6-methylsulfanyl-1H-indol-3-yl)- 4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. 273-275ºC, aus (1-Methyl-6- methylsulfanyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 2-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)- acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid hergestellt.

Beispiel 4

3,4-bis-(6-Methoxy-1-methyl-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion

a) Eine Lösung von CH&sub3;MgI (15 mM in Et&sub2;O) wurde mit einer Lösung von 6-Methoxy-1H- indol (2,21 g, 15 mM) in Toluol (200 ml) behandelt. Nach 3,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 3,4-Dichlor-1-methylmaleimid (1,2 g, 6,5 mM) in Toluol (20 ml) tropfenweise zur Suspension zugegeben. Nach 2-stündigem Erwärmen bei Rückflusstemperatur wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit NaH (26 mM) behandelt. Nach 15-stündigem Erwärmen des Gemisches bei Rückflusstemperatur wurde das Gemisch in 20%-ige wässrige Zitronensäurelösung gegossen und mit EtOAc (100 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit H&sub2;O und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 3,4-bis-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)-1-methylmaleimid (3,65 g, 70%) erhalten wurde.
b) Eine Lösung von 3,4-bis-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)-1-methylmaleimid (0,97 g, 24 mM) und N-Methylpyrrolidinon (25 ml) wurde mit K&sub2;CO&sub3; (5,8 g, 42 mM) und CH&sub3;I (2,13 g, 15 mM) behandelt. Nach 15-stündigem Rühren wurden die flüchtigen Flüssigkeiten entfernt und das Produkt durch Zugabe von H&sub2;O (50 ml) ausgefällt, gesammelt und mit H&sub2;O (20 ml) und Hexan (10 ml) gewaschen, wobei 3,4-bis-(6-Methoxy-1-methyl-indol-3-yl)-1- methylmaleimid (1 g, 96%) erhalten wurde.
c) Eine Suspension von 3,4-bis-(6-Methoxy-1-methyl-indol-3-yl)-1-methylmaleimid (0,96 g, 2,23 mM) in Ethanol (30 ml) wurde mit 5 N KOH (30 ml) behandelt und auf Rückflusstemperatur erwärmt, bis die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von Ausgangsmaterial anzeigte (etwa 22 Stunden). Nach dem Entfernen des meisten Ethanols wurde der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2 N HCl auf 2 eingestellt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit H&sub2;O gewaschen. Dieses Material (0,92 g) in DMF (16 ml) wurde mit einer vorgemischten Lösung von 1,1,1,3,33-Hexamethyldisilazan (4 g, 25 mM) und CH&sub3;OH (4 g, 12,5 mM) behandelt. Nach 15-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde 1120 (20 ml) zugegeben, und die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und weiter mit 1120 gewaschen, wobei 3,4-bis-(6- Methoxy-1-methyl-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, Smp. > 350ºC, erhalten wurde.

Beispiel 5

Die folgenden drei Verfahren geben beispielhaft die Methodik zur Reduktion von Nitro-bis- indolylmaleimiden zu Amino-bis-indolylmaleimiden an.

a) 3-[4-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl- 1H-indol-6-carbonitril

3-(6-Cyano-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (9,0 g, 21 mM) wurde in Ethanol (1,8 l) suspendiert und mit Zinn(II)chloriddihydrat (35 g, 156 mM) behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss mechanisch gerührt. Die Umsetzung wurde abgekühlt und auf ein Volumen von 1 l eingeengt. Es wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat (2 l) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 l) gegossen und gut vermischt. Die organische Schicht wurde dekantiert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und dann mittels Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Tetrahydrofuran/Hexan weiter gereinigt, wobei 6,5 g 3-[4-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl- 1H-indol-6-carbonitril, Smp. 255-260ºC, erhalten wurden.

b) 3,4-bis-(6-Amino-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion

3,4-bis-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (50 mg, 0,11 mM), hergestellt wie in Beispiel 2 g, wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, eine katalytische Menge aktiviertes Raney-Nickel wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde auf einem Parr- Hydrogenator bei 45 psi 20 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat durch ein Celitebett filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Aceton und Hexan gereinigt, wobei 3,4-bis-(1-Methyl-6-amino-1H- indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (35 g) erhalten wurde.

c) 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion

Zu einer Suspension von 1,0 g (2,39 mM) 3-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl- 6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion in 20 ml Ethanol und 10 ml Tetrahydrofuran wurden 0,55 g 10%-iges Pd/C und 0,54 ml 5%-ige Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und 0,54 ml (14,34 mM) Hydrazinhydrat (85%) wurden tropfenweise innerhalb von 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich unter 2-stündigem Rühren auf Raumtemperatur. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat/Tetrahydrofuran/Hexan kristallisiert, wobei 708 mg (76%) 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-fluor-1- methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion erhalten wurden.

Beispiel 6

Gemäß dem in Beispiel 5 dargestellten allgemeinen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
a) 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion wurde unter Verwendung von Verfahren c) in Beispiel 5 aus 3-(6-Chlor-1-methyl-1H-indol- 3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion hergestellt.
b) 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-brom-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion wurde unter Verwendung von Verfahren a) in Beispiel 5 aus 3-(6-Brom-1-methyl-1H-indol- 3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion hergestellt.
c) 3-[4-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl- 1H-indol-6-carbonsäuremethylester wurde unter Verwendung von Verfahren a) in Beispiel 5 aus 3-[4-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl- 1H-indol-6-carbonsäuremethylester hergestellt.
d) 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-methylsulfanyl-1H-indol-3-yl)pyrrol- 2,5-dion wurde unter Verwendung von Verfahren a) in Beispiel 5 aus 3-(1-Methyl-6- methylsulfanyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion hergestellt.
e) 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1,6-dimethyl-1H-indol-3-yllpyrrol-2,5-dion wurde unter Verwendung von Verfahren c) in Beispiel 5 aus 3-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1- methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion hergestellt.
f) 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion wurde unter Verwendung von Verfahren b) in Beispiel 5 aus 3-(6-Methoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion hergestellt.

Beispiel 7

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Hydrochloridsalzen von Aminobisindolylmaleimiden:

3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5- dionhydrochloridsalz

Zu einem Gemisch von 75 mg (0,193 mM) 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-fluor-1- methyl-1H-1-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion in 2 ml Acetonitril wurden 10 ml Wasser zugegeben, wobei Feststoff ausfiel. Zu diesem Gemisch wurden 0,64 ml (0,772 mM) 1,2 M Salzsäure zugegeben, wobei eine klare Losung erzeugt wurde flach 10 min wurde das Gemisch zur Trockene eingeengt. Es wurde in Acetonitril weder gelost und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 4 ml Wasser gelost und über Nacht gefriergetrocknet, wobei 80 mg (97%) 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5- dionhydrochloridsalz erhalten wurden.
Auf ähnliche Weise wurden die Hydrochloridsalze der anderen Amme hergestellt.

Beispiel 8

3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion

a) 5,29 g 1-Methyl-6-nitroindol und 7,5 g 10%-iges Pd/C m 400 ml Ethanol wurden mit 30 ml 2 N Salzsäure und 2,04 ml 85%-igem Hydrazinhydrat bei 0ºC behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und portionsweise mit 1 ml Hydrazinhydrat behandelt. Das Gemisch wurde über ein Celitebett filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde auf 50 ml eingeengt und 1 Stunde auf 0ºC gekühlt. Feine Kristallnadeln aus Hydrazinhydrochlorid wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde auf 25 ml eingeengt, gekühlt und filtriert, um mehr Nebenprodukt abzufiltrieren. Das Filtrat wurde portionsweise mit kalter 6 N Salzsäure behandelt und auf etwa 25 ml eingeengt, gekühlt, und es wurden gelbbraune Produkt-Kristalle gesammelt. Das Filtrat wurde weder auf etwa 10 ml eingeengt und wieder mit kalter 6 N Salzsäure behandelt, eingeengt und m 5 ml Ethanol und Hexan wieder gelost, um weiteres Produkt zu kristallisieren. Die gelbbraunen Kristalle wurden gesammelt, und die vereinigte Ausbeute betrug 2,80 g 6-Amino-1-methylindolhydrochlorid.
b) 2,5 g 6-Amino-1-methylindolhydrochlorid wurden in 30 ml trockenem Pyridin aufgenommen und mit 1,93 ml Trifluoressigsäureanhydrid bei 0ºC behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Es wurde in kaltes Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert und mit kalter 5%-iger Phosphorsaure und 5%-iger Salzlosung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das konzentrierte Rohprodukt wurde mittels Flash-Silica-Chromatographie weiter gereinigt. Das Produkt wurde aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert, wobei 1,1 g 1-Methyl-6- trifluoracetylaminoindol erhalten wurden.
c) 200 mg 1-Methyl-6-trifluoracetylaminoindol wurden m 5 ml Ether aufgenommen und auf 0ºC gekühlt. Das Gemisch wurde mit 0,485 ml 2,0 M Oxalylchlorid/Methylenchlorid behandelt und 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Die gelben Kristalle wurden gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 240 mg (6-Trifluoracetylamino-1-methyl-1H- indol-3-yl)-oxo-acetylchlorid erhalten wurden.
d) 240 mg (6-Trifluoracetylamino-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid und 181 mg 2-(1- Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid wurden mit 494 mg Triethylamin 2 Stunden bei 0ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur in Methylenchlorid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit kalter 0,5 N Salzsäure und 5%-iger Salzlosung gewaschen. Es wurde mit Methylenchlorid rückextrahiert, und die organischen Extrakte wurden über einen Magnesiumsulfatpfropf gegossen und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde m Methylenchlorid aufgenommen und mit 244 mg p-Toluolsulfonsaure 5 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Er wurde mit Methylenchlorid verdünnt, und einige Tropfen Methanol wurden zum Losen zugegeben. Das Gemisch wurde mit 10%-igem Natrimbicarbonat und Wasser gewaschen und mit Methylenchlorid rückextrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohmaterial wurde weiter mittels präparativer Flüssigkeitschromatographie (20% Ethylacetat/Methylenchlorid) gereinigt, wobei 48 mg N-{1-Methyl-3-[4-(1-methyl-6-nitro- 1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H-indol-3-yl}trifluoracetamid als rotoranger Feststoff erhalten wurden.
e) 120 mg N-{1-Methyl-3-[4-(1-methyl-6-nitro-1H--indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- pyrrol-3-yl]-1H-indol-3-yl}trifluoracetamid wurden m 8 ml Wasser/Methanol (1/1) aufgenommen, mit 240 mg Kaliumcarbonat behandelt und 5 Stunden auf 45ºC erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, m Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Methylenchlorid rückextrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und fast bis zur Trockene eingeengt 25 ml Acetonitril wurden zugegeben, und das Gemisch wurde auf 5 ml eingeengt, mit 25 ml Acetonitril/Wasser (1/1) verdünnt und mit 0,25 ml 10 N Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde eingeengt, um Acetonitril zu entfernen und gefriergetrocknet, wobei 50 mg 3-(6- Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion als rotoranger Feststoff erhalten wurden.

Beispiel 9

N-{1-Methyl-3-[4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H- indol-3-yl}acetamid

(6-Acetylamin-1-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetylchlorid wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren, wie in Beispiel 8b) und c) beschrieben, aus 2-Amino-1-methyl-1H-indol hergestellt. Es wurde dann unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 8d) beschriebenen, in N-{1-Methyl-3-[4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-pyrrol-3-yl]-1H-indol-3-yl}acetamid umgewandelt.

Beispiel 10

3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-[4-azido-3-iod-phenyl)-2-oxobutyl]-1-methyl-1H- indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion

3,4-bis-(1-Methyl-6-amino-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (40 mg, 0,1 mM) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelost und auf 0ºC gekühlt 3-(4-Azido-3-iod-phenyl)propionsäure (29,6 mg, 0,09 mM) wurde zugegeben, gefolgt von N-Hydroxybenztriazol (16 mg, 0,1 mM) und Diisopropylcarbodiimid (16 ul, 0,1 mM) Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 0ºC gerührt, dann eingeengt und durch Säulenchromatographie in 3% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-[4-azido-3-iodphenyl)-2-oxobutyl]- 1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (18,7 mg, 29%) erhalten wurde.

Beispiel 11

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 3-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-[4-azido-3-iod-phenyl)-2-oxo-butyl]-1-methyl-1H- indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion wurde aus 3-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6- amino-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion hergestellt.
b) 3-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-[4-azido-3-iod-phenyl)-2-oxo-butyl]-1-methyl- 1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion wurde aus 3-(6-Methoxy-1-methxyl-1H-indol-3-yl)-4-(1- methyl-6-amino-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion hergestellt.
c) N-{3-[4-(6-Formylamino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1- methyl-1H-indol-6-yl)formamid wurde aus 3,4-bis-(1-Methyl-6-amino-1H-indol-3-yl)- pyrrol-2,5-dion und Ameisensäure hergestellt.
d) N-{3-[4-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1- methyl-1H-indol-6-yl}formamid wurde aus 3-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1- methyl-6-amino-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion und Ameisensäure hergestellt.

Beispiel 12

N-{3-[4-(6-Acetylamino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1- methyl-1H-indol-6-yl}acetamid

3,4-bis-(1-Methyl-6-amino-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (50 mg, 0,13 mM) wurde in Tetrahydrofuran (2,5 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Triethylamin (38,5 ul, 0,27 mM) wurde zugegeben, gefolgt von Acetylchlorid (19,4 ul, 0,27 mM). Die Umsetzung wurde 30 min gerührt und dann eingeengt. Das Reaktionsgemisch wurde in Chloroform gelöst, mit 0,1 N Salzsäure gewaschen, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie in 5% Methanol/Ethylacetar gereinigt, wobei N-{3-[4-(6-Acetylamino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- pyrrol-3-yl]-1-methyl-1H-indol-6-yl}acetamid (14 mg, 23%) erhalten wurde.

Beispiel 13

N-{3-[4-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl- 1H-indol-6-yl}acetamid

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 beschrieben wurde N-{3-[4-(6-Methoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl-1H-indol-6-yl]acetamid aus 3-(6- Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-amino-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion erhalten.

Beispiel 14

3-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-methylamino-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5- dion

a) 6-Aminoindol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5b beschrieben aus 6-Nitrolndol hergestellt.
b) Methyl-(1-methyl-1H-indol-6-yl)amin wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1a beschrieben aus 6-Aminoindol hergestellt.
c) Methyl-(1-methyl-1H-indol-6-yl)amin (50 mg, 0,31 mM) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Triethylamin (55 ul, 0,39 mM) wurde zugegeben, geloht von Benzylchloroformat (52 ul, 0,39 mM). Die Umsetzung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,1 N Salzsäure gewaschen, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie in 25% Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei Methyl-(1- methyl-1H-indol-6-yl)carbamidsäurebenzylester (67 mg, 73%) erhalten wurde.
d) (3-Chloroxalyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)methylcarbamidsäurebenzylester wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1b beschrieben aus Methyl-(1-methyl-1H-indol-6-yl)- carbamidsäurebenzylester hergestellt.
e) 2-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)acetimidsäureisopropylesterhydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 1f, und (3-Chlorcarboncarbonyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)methylcarbamidsäurebenzylester wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1g beschrieben gekuppelt, wobei {3-[4-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1- methyl-1H-indol-6-yl}methylcarbamidsäurebenzylester erhalten wurde
f) {3-[4-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1- methyl-1H-indol-3-yl}-methylcarbamidsäurebenzylester (26 mg, 0,048 mM) wurde in Toluol (4 ml) gelöst. Pd/C (10 mg · 10%, 0,009 mM) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf einem Parr-Hydrogenator bei 50 psi 13 Stunden geschüttelt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch ein Celitebett filtriert und eingeengt, wobei 3-(6-Methoxy-1- methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-methylamino-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (16 mg, 81%) erhalten wurde. Beispiel 15 Tablettenformulierung
Verbindung A ist eine erfindungsgemäße Verbindung

Herstellungsverfahren:

1. Vermische Element 1, Element 2 und Element 3 in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten.
2. Granuliere das Pulvergemisch aus Schritt 1 mit 20% Povidon K30-Lösung (Element 4).
3. Trockne die Granula aus Schritt 2 bei 50ºC.
4. Passiere die Granula aus Schritt 3 durch eine geeignete Mahleinrichtung.
5. Gebe Element 5 zu den gemahlenen Granula aus Schritt 4 und hinzu und mische für 3 Minuten.
6. Presse die Granula aus Schritt S in einer geeigneten Presse. Beispiel 16 Kapselformulierung

Herstellungsverfahren:

1. Vermische Element 1, Element 2 und Element 3 in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten.
2. Gebe Element 4 und 5 zu und mische für 3 Minuten.
3. Fülle in eine geeignete Kapsel. Beispiel 17 Herstellung einer Injektionslösungs-/Emulsionszubereitung

Herstellungsverfahren:

1. Löse von Element 1 in Element 2.
2. Gebe Element 3, 4 und 5 zu Element 6 zu und vermische bis zum Dispergieren, danach homogenisiere.
3. Gebe die Lösung aus Schritt 1 zum Gemisch aus Schritt 2 zu und homogenisiere bis die Dispersion durchscheinend ist.
4. Sterilfiltriere durch ein 0,2 um Filter und fülle in Phiolen ab Beispiel 18 Herstellung einer Injektionslösungs-/Emulsionszubereitung

Herstellungsverfahren:

1. Löse Element 1 in Element 2.
2. Gebe Element 3, 4 und 5 zu Element 6 zu und vermische bis zum Dispergieren, danach homogenisiere.
3. Gebe die Lösung aus Schritt 1 zum Gemisch aus Schritt 2 zu und homogenisiere bis die Dispersion durchscheinend ist.
4. Sterifiltriere durch ein 0,2 um Filter und fülle in Phiolen ab.

Claims

1. Verbindung der Formel

wobei

R¹ und R1' unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl sind,

R&sup6; Amino, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoylamino, Benzoylamino, mono-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylamino oder di-C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylamino ist und R6' CH&sub2;OC(O)R&sup8;, CO&sub2;R&sup9;, CH&sub2;OR¹&sup0;, CHO, CH&sub2;NR¹¹R¹², CON(R¹³)&sub2;, Halogen, Cyano, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, Phenyloxy, Halogen-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Nitro, Benzyloxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoylamino, Benzoylamino, mono-C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylamino, di-C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylamino, Thio, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthio oder Azid ist,

R&sup8; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl ist;

R&sup9; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl ist;

R¹&sup0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl ist;

R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Phenyl, Benzyl, oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoyl oder Benzoyl sind;

R¹³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist; und

eine Gruppe aus X oder Y für O und die andere für O, S, (H, OH) oder (H, H) steht; oder pharmazeutisch verträgliche Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen oder basischen Verbindungen der Formel I mit Säuren.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R6' C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, Halogen, Cyano, C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoylamino oder Benzoylamino ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X und Y beide O sind.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6- fluoro-1-methyl-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6- brom-1-methyl-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(6- methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1- methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

8. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-[4-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5- dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl-1H-indol-6-carbonitril ist.

9. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1- methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

10. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(6-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1- methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

11. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(6-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1- methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

12. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-4-(6-methoxy- 1-methyl-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

13. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6- nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

14. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3,4-bis-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)- pyrrol-2,5-dion ist.

15. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1- methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

16. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3,4-bis-(1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)- pyrrol-2,5-dion ist.

17. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1- merhyl-6-methylsulfanyl-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

18. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1,6- dimethyl-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

19. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche N-{3-[4-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)- 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl-1H-indol-6-yl}-acetamid ist.

20. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(6-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1- methylamino-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

21. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-[4-(1,6-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo- 2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1-methyl-1H-indol-6-carbonitril ist.

22. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(1-Methyl-6-methylsulfanyl-1H-indol-3-yl)- 4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

23. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-{6-[2-(2-Ethoxyethoxy)-ethoxy]-1-methyl- 1H-indol-3-yl}-4-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion ist.

24. Arzneimittel, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer sauren Verbindung der Formel I mit einer Base oder einer basischen Verbindung der Formel I mit einer Säure nach einem der Ansprüche 1 bis 23 und einen inerten Träger.

25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung eines Medikaments.