CN1267290A - 新的法呢基－蛋白转移酶的三环磺酰胺抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了为酶,即法呢基蛋白转移酶抑制剂的新的式(1.0)三环磺酰胺化合物和药用组合物。也公开了抑制Ras功能,因而抑制细胞异常生长的方法。该方法包括给予生物系统所述新的磺酰胺化合物。具体地说,所述方法抑制哺乳动物,例如人的细胞异常生长。

Description

新的法呢基-蛋白转移酶的三环磺酰胺抑制剂
背景
在专利合作条约(PCT)下(1995年1月5日)公开的专利申请WO95/00497描述抑制酶，即法呢基-蛋白转移酶(FTase)，并因此抑制癌基因蛋白Ras法呢基化的化合物。癌基因频繁编码信号转导途径的蛋白成分，导致对细胞生长和有丝分裂发生的刺激。在培养细胞中癌基因的表达导致细胞的转化，其特征为细胞在软琼脂中的生长能力和缺乏非转化细胞表现的接触抑制的细胞密集灶性生长。一些癌基因的突变和/或过度表达往往与人类的癌症有关。
为获得转化能力，Ras癌蛋白质的前体必须经受位于羧基末端四肽中的半胱氨酸残基的法呢化作用。因而，催化这种改变的酶(即法呢基蛋白转移酶)的抑制剂已表明为某些肿瘤(即其中Ras对转化起作用的肿瘤)的抗癌剂。Ras的突变的、癌基因形式常常发现于许多人类癌症中，最引人注目的是在超过50％的结肠癌中和胰腺癌中(Kohl等，Science，第260卷，第1834-1837页，1993)。
鉴于法呢基蛋白转移酶抑制剂的现实意义，对本领域的一个宝贵贡献将是用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的另一些化合物。本发明即提供了此种贡献。
本发明概述
通过本发明的三环类化合物抑制法呢基蛋白转移酶在此之前尚未有报道。因此，本发明提供使用本发明的三环类化合物抑制法呢基蛋白转移酶的方法，所述化合物：(i)在体外有效地抑制法呢基蛋白转移酶，但不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶I；(ii)阻断为法呢基受体的转化Ras形式诱导的表型改变，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式诱导的表型改变；(iii)阻断为法呢基受体的Ras的细胞内加工，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；及(iv)阻断由转化Ras诱导的细胞在培养基中的异常生长。
本发明提供通过给予有效量的本发明化合物抑制细胞(包括转化的细胞)异常生长的方法。细胞的异常生长指不依赖于正常调节机制(如接触抑制的丧失)的细胞生长。这包括下列的异常生长：(1)表达激活的Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞；及(3)其中出现异常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。
在所要求的方法中所用的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物由式1.0表示：
Figure A9880818600051
其中：A表示N或N-氧化物；X表示N、CH或C，这样当X为N或CH时，有一单键连接于碳原子11上，如实线所表示；或者当X为C时，有一双键连接于碳原子11上，如实线和虚线所表示；X1和X2独立选自溴代、碘代或氯代，X3和X4独立选自溴代、碘代、氯代、氟代或氢，前提是X3或X4只有一个为氢；R5、R6、R7和R8各自独立表示氢、烷基、芳基或-CONR20R21，其中R20和R21独立表示氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，且其中R5可以与R6结合以表示＝O或＝S和/或R7可以与R8结合以表示＝O或＝S；R可以代表烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或-NR10R11，其中R10和R11可以独立表示氢、链烯基、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。
优选在式(1.0)化合物中，在碳原子11上有一单键；X为CH；R5、R6、R7和R8为氢；X1、X2和X3为溴代或氯代和X4为氢；R为烷基、三氟甲基、链烯基、芳基、杂芳基或-NR10R11，其中R10和R11可以独立选自氢和烷基。当R为烷基时，该烷基上的任选取代基可以为三氟甲基。当R为杂芳基时，该杂芳基上的任选取代基可以包括烷基或杂芳基。优选的化合物包括实施例1、3、4、5、6、9、10、11和13的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制细胞异常生长的药用组合物，它包含有效量的化合物(1.0)和药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制细胞(包括转化细胞)异常生长的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物(如人)有效量的化合物(1.0)。细胞的异常生长指不依赖于正常调节机制(如接触抑制的丧失)的细胞生长。这包括下列的异常生长：(1)表达激活的Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞；(3)其中出现异常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和恶性细胞，及(4)由非Ras蛋白的机制激活的良性或恶性细胞。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以通过阻断G-蛋白异戊二烯化而抑制G-蛋白(如ras p21)的功能而起作用，从而使它们用于治疗增生性疾病如肿瘤生长和癌症，或者通过抑制ras法呢基蛋白转移酶而起作用，从而使它们具有抑制ras转化细胞的抗增生活性。
被抑制的细胞可以是表达激活的ras癌基因的肿瘤细胞。例如，可被抑制的细胞类型包括胰肿瘤细胞、肺癌细胞、骨髓性白血病肿瘤细胞、甲状腺滤泡肿瘤细胞、脊髓发育不良肿瘤细胞、表皮癌肿瘤细胞、膀胱癌肿瘤细胞、前列腺肿瘤细胞、乳腺肿瘤细胞或结肠肿瘤细胞。通过用化合物(1.0)处理以抑制ras法呢基蛋白转移酶从而可以抑制细胞的异常生长。对其中所述Ras蛋白因非Ras基因的基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞也有抑制作用。此外，化合物(1.0)还可以抑制由非Ras蛋白的蛋白激活的肿瘤细胞。
本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)有效量的化合物(1.0)抑制肿瘤生长的方法。具体地讲，本发明提供通过给予有效量的上述化合物来抑制表达激活的Ras癌基因的肿瘤生长的方法。可被抑制的肿瘤的例子包括(但不限于)肺癌(如肺腺癌)、胰癌(如胰腺癌像外分泌性的胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌像结肠腺癌和结肠腺瘤)、骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、前列腺癌和乳腺癌以及表皮癌。
相信本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)本文所述的有效量的N-取代的脲化合物(1.0)抑制良性和恶性增生性疾病的方法，在这些增生性疾病中，Ras蛋白因其它基因的致癌突变而被异常激活，即所述Ras基因本身不被突变所激活为致癌形式。例如，通过N-取代的脲化合物(1.0)可以抑制良性增生性疾病神经纤维瘤病或其中Ras因酪氨酸激酶癌基因(如neu、src、abl、lck和fyn)突变或过度表达而被激活的肿瘤。
在另一实施方案中，本发明涉及通过给予哺乳动物，尤其是人有效量的化合物(1.0)抑制ras法呢基蛋白转移酶和癌基因蛋白Ras的法呢基化作用的方法。给予患者本发明化合物以抑制法呢基蛋白转移酶可用于治疗上述癌症。本发明详述如在此所用，除特别指明外，使用如下定义的术语：M+-代表质谱中分子的分子离子；MH+-代表质谱中分子的分子离子加氢；Bu-代表丁基；Et-代表乙基；Me-代表甲基；Ph-代表苯基；苯并三唑-1-基氧基表示
Figure A9880818600081
1-甲基-四唑-5-基硫代表示
Figure A9880818600082
烷基-(包括烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的烷基部分)-表示含有1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)的直和分支碳链；例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、己基等；其中所述烷基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12可独立表示氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
链烯基-代表具有至少一个碳-碳双键且含有2-12个碳原子(优选2-6个碳原子，并最优选3-6个碳原子)的直和分支碳链；其中所述链烯基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧基、苯氧基、-OCF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；
烷氧基-通过氧原子与邻近的结构元素共价连接的1-20个碳原子的烷基部分，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等；其中所述烷氧基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；
芳基(包括芳烷基的芳基部分)-表示含有6-15个碳原子且具有至少一个芳环的碳环基团(如，芳基为苯基)，其中所述芳基任选与芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环稠合；且其中所述芳基和/或所述稠环上的任何可被取代的碳原子和氮原子可任选和独立地被一个、二个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；
芳烷基-代表如上定义的烷基，其中所述烷基部分的一个或多个氢原子已由一个或多个芳基取代；其中所述芳烷基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；
芳氧基-表示如上定义的芳基基团，其中所述芳基通过氧原子以共价键连接于邻近的结构元素上，例如苯氧基，其中所述芳基任选与芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环稠合；且其中所述芳氧基和/或所述稠环上的任何可被取代的碳原子和氮原子可任选和独立地被一个、二个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；
环烷基-代表3-20个碳原子，优选3-7个碳原子的支链或非支链的饱和碳环，其中所述环烷基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R10、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；
环烷基烷基-代表如上定义的烷基，其中所述烷基部分的一个或多个氢原子已由一个或多个环烷基取代，其中所述环烷基烷基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；
卤代-代表氟代、氯代、溴代和碘代；
杂烷基-代表被1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子间断的含有1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)的直和分支碳链，其中所述杂烷基链上任何可取代的碳和氮原子可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；
杂芳基-代表具有至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的环基，所述杂原子间断碳环结构且具有足够的离域pi电子数以提供芳族特性，所述芳族杂环基含有2-14个碳原子，其中所述杂芳基可任选与一个或多个芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环稠合；且其中所述杂芳基和/或所述稠合环上的任何可取代的碳原子或氮原子可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；
代表性的杂芳基可以包括，例如呋喃基、咪唑基、嘧啶基、三唑基、2-、3-或4-吡啶基或2-、3-或4-吡啶基N-氧化物，其中吡啶基N-氧化物可表示为：
杂芳烷基-代表如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子由一个或多个杂芳基取代；其中所述杂芳基烷基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义；
杂环烷基-代表含有3-15个碳原子，优选4-6个碳原子的饱和、支链或非支链的碳环，所述碳环被1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子间断，其中所述环可任选含有一个或两个不赋予该环芳族特性的不饱和键，及其中所述环上的任何可取代的碳原子和氮原子可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义。代表性的杂环烷基可包括2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、1-、2-或3-哌嗪基、2-或4-二氧六环基、吗啉基、
Figure A9880818600121
或
Figure A9880818600122
其中R10如上所定义和t是0、1或2。
杂环烷基烷基-代表如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子已由一个或多个杂环烷基取代，其中所述环可任选含有一个或两个不赋予该环芳族特性的不饱和键，及其中所述杂环烷基烷基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、-CF3、氧代(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、杂环烷基、杂芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定义。
下列溶剂和试剂用缩写表示：四氢呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羟基苯并三唑(HOBT)；间-氯代过苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；氯代甲酸乙酯(ClCO2Et)以及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)。
所述取代基X1、X2、X3及X4的位置基于下面的编号环结构进行参照：
Figure A9880818600131
部分本发明的化合物可以以不同的立体异构体(如对映体、非对映异构体和阻转异构体)形式存在。本发明意欲包括所有此类纯形式和混合物的立体异构体，包括外消旋混合物。例如C-11位的碳原子可以为S或R立体构型。
某些三环化合物具有酸性，例如那些具有羧基或酚羟基的三环化合物。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。此类盐的实例可包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。也包括与药学上可接受的胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
某些碱性的三环化合物也可形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶-氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物也可与弱酸形成盐。适合形成盐的酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域熟知的无机酸和羧酸。常规的方法为使游离碱形式与足量的所需酸接触产生盐来制备所述盐。通过用适当的稀碱水溶液，如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液处理所述盐可以再生所述游离碱形式。这些游离碱的形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面与它们各自的盐形式有些不同，但对于本发明的目的而言，所述酸和碱的盐与它们各自的游离碱形式却是等同的。
所有这些酸和碱的盐可用作本发明范围内的药学上可接受的盐，且对于本发明的目的而言，认为所有的酸和碱的盐与相应化合物的游离形式是等同的。
本发明化合物可以根据以下流程1制备：
                        流程1
Figure A9880818600141
其中X、X1、X2、X3、X4、R、R5、R6、R7、R8，及实线和虚线如上文所定义。
参考流程1，在0℃-100℃温度范围内，或在反应混合物的回流温度下，通过使式(5.0，5.01，6.0或10.9)化合物与相应的式(2.6)的磺酰氯试剂及与碱和非质子传递溶剂，例如THF、二氧六环、甲苯、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙腈或DMF反应可以制备式(1.0)化合物。磺酰氯(2.6)的量可以在每摩尔式(5.0，5.01，6.0或10.9)化合物为1-约10摩尔范围内。
在可替代的方法中，在碱的存在下，在上述非质子传递溶剂中，通过式(5.0，5.01，6.0或10.9)化合物与亚硫酰氯的反应，接着在0℃-100℃温度范围内，或在反应混合物的回流温度下，在非质子传递溶剂中，与其中R10和R11如上文所定义的式HNR10R11(2.8)的胺反应可以制备其中R为-NR10R11的式(1.0)化合物。亚硫酰氯或胺(2.8)的量可以在每摩尔式(5.0，5.01，6.0或10.9)化合物为约1-约10摩尔范围内。
在另一个可替代的方法中，在50℃-100℃温度范围内，在质子溶剂，例如水中，通过化合物(2.0)与磺酰胺SO(NH2)2的反应可以制备其中R为-NH2的式(1.0)化合物。
用常规的方法例如像用有机溶剂从水中萃取反应混合物、蒸发有机溶剂、接着经硅胶或其它适当的层析介质层析，可以从反应混合物中分离式(1.0)的化合物。或者，可将式(1.0)化合物溶于水-可溶混的溶剂，例如甲醇中，将甲醇溶液加入水中以沉淀该化合物，并通过过滤或离心分离沉淀物。
通过采用包括酶催化的酯基转移的方法可以制备具有高度对映体选择性的式(5.0，6.0和10.9)化合物的(+)-异构体，其中X为CH。优选使式(5.0，6.0和10.9)的外消旋化合物(其中X为C，R3不是H且存在双键)与酶如Toyobo LIP-300和酰化剂如异丁酸三氟乙酯反应；然后，将所得的(+)-酰胺通过与酸，例如硫酸回流水解，得到其中X为CH和R3不是H的相应的以(+)-异构体为主的旋光性产物。或者，首先将式(5.0，6.0和10.9)的外消旋化合物(其中X为C，R3不是H且存在双键)还原为相应的式(5.0，6.0和10.9)的外消旋化合物(其中X为CH)，然后用酶(Toyobo LIP-300)和如上所述的酰化剂处理，获得(+)-酰胺，将其水解得到以(+)-异构体为主的旋光性产物。
用下面的实施例来示范说明用于本发明中的化合物及其制备的原料，这些实施例不应构成对本公开范围的限制。
实施例1  (+)-4-(3-溴代-8，10-二氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶
Figure A9880818600161
将干燥的无水碳酸钾(0.23g，1.7mmol)悬浮于6ml无水甲苯中。向该混合物中加入制备实施例10的标题化合物(0.2g，0.47mmol)、甲磺酰氯(0.055g，40μl，0.47mmol)并于室温下搅拌约72小时。过滤该反应混合物并用二氯甲烷洗涤。用饱和碳酸氢钠洗涤滤液，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，提供0.23g为白色固体的标题化合物：mp＝160-163℃，FAB-MS：MH+＝505(收率97％)，COS IC50＝0.420(μM)。
实施例2  (+)-4-(3-溴代-8，10-二氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-N-N-二甲基-1-哌啶磺酰胺
根据与实施例1所述基本相同的方法制备标题化合物，但用N，N-二甲基磺酰氯代替甲磺酰氯，得到一固体，FAB-MS：MH+＝534，mp＝202-203℃；(收率65％)。
实施例3  (+)-4-(3-溴代-8，10-二氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(氨基磺酰基)哌啶
Figure A9880818600171
将制备实施例10的标题化合物(0.2g，0.47mmol)和磺酰胺(0.45g，4.7mmol)溶于7ml水中并将该反应混合物加热至回流72小时。然后冷却该反应混合物并过滤。用二氯甲烷提取滤液，用硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶快速层析纯化，用5％甲醇(用氨饱和)-二氯甲烷洗脱，得到0.035g(收率15％)标题化合物，为白色固体。FAB-MS：MH+＝506，mp＝133-134℃。
实施例4  (+)-4-(3，10-二溴代-8-氟代-11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶
Figure A9880818600172
根据与实施例1所述基本相同的方法制备标题化合物，但用制备实施例3的标题化合物(+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶)代替(+)-4-(3-溴代-8，10-二氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶，得到为固体的标题化合物，FAB-MS：MH+＝549，mp＝216-217℃；收率74％，COS IC50＝0.015(μM)。
实施例5  (+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(乙基磺酰基)哌啶
根据与实施例4所述基本相同的方法制备标题化合物，但用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，得到一固体，FAB-MS：MH+＝563，mp＝202-203℃(收率90％)。
实施例6  (+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶
Figure A9880818600182
根据与实施例4所述基本相同的方法制备标题化合物，但用丙磺酰氯代替甲磺酰氯，得到一固体，FAB-MS：MH+＝577，mp＝97-98℃(收率95％)。
实施例7  (+)-4-(3，10-二溴代-8-氟代-11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(异丙基磺酰基)哌啶
Figure A9880818600191
根据与实施例4所述基本相同的方法制备标题化合物，但用异丙磺酰氯代替甲磺酰氯，得到一固体，FAB-MS：MH+＝577，mp＝203-205℃(收率65％)。
实施例8  (+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(丁基磺酰基)哌啶
Figure A9880818600192
根据与实施例4所述基本相同的方法制备标题化合物，但用丁磺酰氯代替甲磺酰氯，得到一固体，FAB-MS：MH+＝591，mp＝73-74℃；收率28％。
实施例9  (+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(三氟甲基磺酰基)哌啶
Figure A9880818600201
根据与实施例4所述基本相同的方法制备标题化合物，但用三氟甲磺酰氯代替甲磺酰氯，得到一固体，FAB-MS：MH+＝603，mp＝111-112℃；收率47％。
实施例10  (+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(三氟乙基磺酰基)哌啶
Figure A9880818600202
根据与实施例4所述基本相同的方法制备标题化合物，但用三氟乙磺酰氯代替甲磺酰氯，得到一固体，FAB-MS：MH+＝617，mp＝174-175℃；收率46％。
实施例11  (+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(乙烯基磺酰基)哌啶
根据与实施例4所述基本相同的方法制备标题化合物，但用2-氯代-乙磺酰氯代替甲磺酰氟，得到一固体，FAB-MS：MH+＝514，mp＝129-130℃；收率35％。
实施例12  (+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-(苯磺酰基)哌啶
Figure A9880818600212
向溶于无水二氯甲烷(10ml)中的制备实施例3的标题化合物(0.05g，0.11mmol)和三乙胺(0.015ml，1.5eq)中加入苯磺酰氯(0.015ml，1.1eq)。于室温下搅拌过夜后，用二氯甲烷稀释该溶液。用1M盐酸洗涤，然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.064g，产率99％，mp 124.3-129℃)。
实施例13  (+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]哌啶
Figure A9880818600221
向溶于无水二氟甲烷(10ml)中的制备实施例3的标题化合物(0.05g，0.11mmol)和三乙胺(0.015ml，1.5eq)中加入1-甲基咪唑-4-磺酰氯(0.021g，1.1eq)。于室温下搅拌过夜后，用二氯甲烷稀释该溶液，用1M盐酸洗涤，然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.054g，产率82％，mp 157.5-161.2℃)。
实施例14  (+)-4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-[(5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基)磺酰基]哌啶
Figure A9880818600222
向溶于无水二氯甲烷(10ml)中的制备实施例3的标题化合物(0.05g，0.11mmol)和三乙胺(0.015ml，1.5eq)中加入5-(异噁唑-3-基)噻吩-2-磺酰氯(0.029g，1.1eq)。于室温下搅拌过夜后，用二氯甲烷稀释该溶液。用1M盐酸洗涤，然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.069g，94％，mp 131.7-134.8℃)。
原料的制备
通过以下制备性的实施例来示范说明用于制备本发明化合物的原料，这些例子不应构成对本公开范围的限制。用作原料的三环化合物，例如化合物(11.0)，无机碱和有机碱，及醇可以用本领域已知的方法，如见J.K.Wong等的Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(第3卷，第6期，第1073-1078页，(1993))，U.S.专利5089496、5151423、4454143、4355036，PCT/US94/11390(WO95/10514)、PCT/US94/11391(WO95/10515)、PCT/US94/11392(WO95/10516)，Stanley R.Sandler和Wolf Karo的Organic Functional GroupPreparations(第2版，Academic Press，Inc.，San Diego，California，第1-3卷，(1983))和J.March的Advanced Organic Chemistry，Reactions &Mechanisms，and Structure(第3版，John Wiley & Sons，New York，第1346页.(1985))等的方法制备。本发明范围内的其它机理途径和类似结构对本领域技术人员来说是显而易见的。
用于制备本发明化合物的原料描述于流程IV中：流程IV
Figure A9880818600241
其中对于流程IV而言，A、X、X1、X2、X3、R、Z、R5、R6、R7和R8、实线和虚线如上所定义；而R15可表示如上定义的R10或R12的任何定义。
在步骤A(流程IV)中，通过式(11.0)化合物与硝化剂和/或任选的质子溶剂或非质子传递溶剂(例如，上文所述的那些溶剂)反应可以制备式(10.0)化合物。在第一种方法中，在约-20℃-+5℃的温度范围内，式(11.0)化合物可以与约等摩尔量的硝酸盐，如硝酸钾，及酸如硫酸反应。在第二种方法中，在溶剂如三氟甲磺酸中，用含有约2当量三氟甲磺酸和约1当量硝酸的混合物处理式(11.0)化合物。在第三种方法中，在溶剂如硝基甲烷中，用含有约1当量的发烟硝酸和约10当量三氟甲磺酸酐的混合物处理式(11.0)化合物。在第四种方法中，在溶剂如四氢噻吩砜中，用硝鎓盐，例如四氟硼酸硝鎓处理式(11.0)化合物。在第五种方法中，在约-20℃-+50℃的温度范围内，用发烟硝酸处理式(11.0)化合物。
在步骤B(流程IV)中，通过式(10.0)化合物与还原剂反应可以制备式(9.0)化合物。在第一种方法中，在约0℃-+80℃的温度范围内，在盐如氯化钙存在下，在溶剂如乙醇中，化合物(10.0)可以与约10当量的金属，例如铁反应。在第二种方法中，在约0℃-+80℃的温度范围内，在酸如乙酸存在下，在溶剂如乙醇中，化合物(10.0)可以与约10当量的金属，例如锌反应。在第三种方法中，在溶剂如乙酸乙酯中，化合物(10.0)可以与约5当量的氯化亚锡水合物反应。在第四种方法中，在酸如盐酸存在下，在溶剂如乙醇中，化合物(10.0)可以与约10当量的金属，例如锡反应。
在步骤C(流程IV)中，通过式(9.0)化合物与卤化剂反应可以制备式(8.0)化合物。在第一种方法中，在约0℃-20℃的温度范围内，在适合的溶剂如乙酸中，化合物(9.0)可以与过量的卤元素，例如溴反应。在第二种方法中，在约0℃-+40℃的温度范围内，在溶剂如THF中，化合物(9.0)可以与盐，例如溴化吡啶鎓过溴化物反应。在第三种方法中，在Lewis酸，例如氯化铁(III)存在下，在适合的溶剂如二氯甲烷中，化合物(9.0)可以与卤素如氟反应。
在步骤D(流程IV)中，通过式(8.0)化合物与氧化剂反应，接着与还原剂反应可以制备式(7.0)化合物，或者，在氢原子源的存在下，通过式(8.0)化合物与氧化剂反应可以制备式(7.0)化合物。在第一种方法中，在约0℃-+100℃的温度范围内，在溶剂和氢原子源，例如DMF中，化合物(8.0)可以与重氮化剂，例如亚硝酸叔丁酯反应。在第二种方法中，在约-15℃-+50℃的温度范围内，化合物(8.0)可以与重氮化剂如亚硝酸钠、酸如盐酸，及还原剂如次磷酸反应。在第三种方法中，化合物(8.0)可以与重氮化剂如亚硝酸钠、酸如硫酸水溶液反应，接着用金属如铜处理。在第四种方法中，化合物(8.0)可以与重氮化剂如亚硝酸钠、酸如氟硼酸反应，接着用还原剂如硼氢化钠处理。
在步骤E(流程IV)中，在水解条件下，通过式(7.0)化合物的反应可以制备式(6.0)化合物。在第一种方法中，在约20℃-+90℃的温度范围内，化合物(7.0)可以与酸如盐酸反应。在第二种方法中，在约20℃-+90℃的温度范围内，在合适的溶剂如乙醇中，化合物(7.0)可以与碱如氢氧化钠水溶液反应。在第三种方法中，在约20℃-+90℃的温度范围内，在溶剂如乙醇，及任选的碱如氢氧化钠中，化合物(7.0)可以与亲核试剂如肼水合物反应。在第四种方法中，在约0℃至回流温度下，在溶剂如THF或二氯甲烷中，化合物(7.0)可以与甲硅烷基氯如三甲基硅烷基氯反应。在第五种方法中，在非质子传递溶剂如二氯甲烷中，化合物(7.0)可以与酸如三氟乙酸反应。
在步骤F(流程IV)中，在还原条件下，通过式(6.0)化合物的反应可以制备其中X＝CH的式(5.0)化合物。在约0℃-+90℃的温度范围内，在溶剂如甲苯或THF中，化合物(6.0)可以与烷基-金属氢化物如二异丁基铝氢化物或氢化铝锂(LAH)反应。
在步骤G(流程IV)中，式(1.0)化合物可以如上流程1中所述制备。
在步骤K(流程IV)中，根据步骤A(流程IV)中所述方法，通过式(5.9)化合物与硝化剂和/或任选的质子溶剂或非质子传递溶剂的反应可以制备式(6.1)化合物。
在步骤L(流程IV)中，根据步骤B(流程IV)中所述方法，通过式(6.1)化合物与还原剂反应可以制备式(6.2)化合物。
在步骤M(流程IV)中，根据步骤C(流程IV)中所述方法，通过式(6.2)化合物与卤化剂反应可以制备式(6.31)化合物。
在步骤N(流程IV)中，通过式(6.31)化合物与氧化剂，接着与还原剂反应可以制备式(6.3)化合物，或者，根据步骤D(流程IV)中所述方法，在氢原子源存在下，通过式(6.31)化合物与氧化剂反应可以制备式(6.3)化合物。
在步骤O(流程IV)中，在溶剂如乙醇/甲苯中，通过式(6.3)化合物与硼氢化钠(NaBH4)在回流条件下反应10分钟或于约25℃的温度下反应2小时或2小时以上可以制备式(6.5)化合物。
在步骤P(流程IV)中，在溶剂如二氯甲烷中，通过式(6.5)化合物与SOCl2在约25℃的温度下反应约4小时或4小时以上可以制备式(6.7)化合物。
在步骤Q(流程IV)中，在溶剂如THF中，通过化合物(6.7)与过量的式(6.9)哌嗪化合物于25℃或回流温度下反应1小时或1小时以上可以制备其中X＝N的式(5.0)化合物。
可用于制备本发明化合物的其它原料描述于流程V中。流程V
Figure A9880818600281
在步骤A(流程V)中，采用流程IV步骤A中所述方法，可以由式(11.0)化合物制备式(10.0)化合物。
在步骤AA(流程V)中，在酸如三氟甲磺酸或硫酸中。通过式(10.0)化合物与1，3-二溴代-5，5-二甲基乙内酰脲于25℃反应约24小时或更长的时间可以制备式(10.3)化合物。
在步骤BB(流程V)中，采用流程IV步骤B中所述方法，通过用还原剂处理式(10.3)化合物可以制备式(10.5)化合物。
在步骤CC(流程V)中，在浓盐酸水溶液中，通过式(10.5)化合物与亚硝酸钠(NaNO2)在约-10℃-0℃的温度范围内反应2小时或2小时以上，然后用亚磷酸(H3PO2)于0℃处理该反应混合物4小时或4小时以上，可以制备式(10.7)化合物。
在步骤DD(流程V)中，通过式(10.7)化合物与浓盐酸水溶液于约85℃反应约18小时或18小时以上可以制备式(10.9)化合物。采用流程IV中所述处理化合物(5.0)和化合物(6.0)及其随后的中间体的相同方法，可以制备式(10.9)化合物，以获得所需的式(1.0)化合物。
在步骤EE(流程V)中，在乙腈和水中，通过式(10.7)化合物与NaIO4和RuO2于25℃反应约18-24小时或更长的时间可以制备式(10.8)化合物。
在步骤FF(流程V)中，在还原条件下，通过式(10.9)化合物的反应可以制备其中X＝CH的式(5.01)化合物。在约0℃-+90℃的温度范围内，在溶剂如甲苯中，化合物(10.9)可以与烷基-金属氢化物如二异丁基铝氢化物反应。
在步骤GG(流程V)中，式(1.0)化合物可以如上流程1中所述方法制备。
在步骤OO(流程V)中，在溶剂如乙醇/甲苯中，通过式(10.8)化合物与硼氢化钠(NaBH4)在回流条件下反应10分钟或于25℃的温度下反应2小时或2小时以上可以制备式(6.51)化合物。
在步骤PP(流程V)中，在溶剂如二氯甲烷中，通过式(6.51)化合物与SOCl2在约25℃的温度下反应约4小时或4小时以上可以制备式(6.71)化合物。
在步骤QQ(流程V)中，在溶剂如THF中，通过化合物(6.71)与过量的式(6.9)哌嗪化合物于约25℃或回流温度下反应1小时或1小时以上可以制备其中X＝N的式(5.01)化合物。
至于流程IV和V，除非另外注明，温度可在0-100℃范围内，或为反应混合物的回流温度，所述试剂(如化合物2.6)的量可在每摩尔反应物(如化合物5.0或6.0)为1-约10摩尔范围内。
意欲用下面的制备实施例来示范说明经选择的原料用于制备本发明中的化合物。制备实施例1步骤A：
Figure A9880818600302
于-5℃，将15g(38.5mmol)的4-(8-氯代-3-溴代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯(如PCT/US94/11392的制备实施例47所述制备)和150ml浓硫酸混合，然后加入3.89g(38.5mmol)硝酸钾并搅拌4小时。将该混合物倾入3L冰中并用50％氢氧化钠(水溶液)碱化。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩至残留物。将残留物从丙酮中重结晶得到6.69g产物。步骤B：
Figure A9880818600311
将6.69g(13.1mmol)步骤A的产物和100ml的85％乙醇/水混合，然后加入0.66g(5.9mmol)的氯化钙和6.56g(117.9mmol)铁并将该混合物于回流下加热过夜。通过Celite过滤热的反应混合物并用热乙醇漂洗滤饼。真空浓缩滤液得到7.72g产物。步骤C：
将7.70g步骤B的产物和35ml乙酸混合，然后加入45ml溴的乙酸溶液并于室温下搅拌该混合物过夜。加入300ml的1N氢氧化钠(水溶液)，然后加入75ml的50％氢氧化钠(水溶液)，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥萃取物，并真空浓缩至残留物。残留物经层析(硅胶，20％-30％乙酸乙酯/己烷)得到3.47g产物(伴有另外1.28g部分纯化的产物)。步骤D：
Figure A9880818600321
将0.557g(5.4mmol)亚硝酸叔丁酯和3ml DMF混合，将该混合物加热至60℃-70℃。缓慢加入(滴加)2.00g(3.6mmol)步骤C的产物和4ml DMF的混合物，然后将该混合物冷却至室温。于40℃加入另外的0.64ml亚硝酸叔丁酯并再次将该混合物加热至60℃-70℃达0.5小时。冷却该混合物至室温并将该混合物倾入150ml水中。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥萃取物并真空浓缩至残留物。残留物经层析(硅胶，10％-20％乙酸乙酯/己烷)得到0.74g产物。步骤E：
将0.70g(1.4mmol)步骤D的产物和8ml浓盐酸(水溶液)混合并于回流下加热该混合物过夜。加入30ml的1N氢氧化钠(水溶液)，然后加入5ml 50％氢氧化钠(水溶液)并用二氟甲烷萃取。经硫酸镁干燥萃取物并真空浓缩得到0.59g目标化合物。制备实施例2
Figure A9880818600331
                [外消旋及(+)-和(-)-异构体]
制备8.1g来自制备实施例7的目标化合物的甲苯溶液并加入17.3ml的1M DIBAL(二异丁基氢化铝)的甲苯溶液。于回流下加热该混合物并用40分钟缓慢加入(滴加)另外的21ml的1M DIBAL/甲苯溶液。冷却该反应混合物至约0℃并加入700ml的1M盐酸(水溶液)。分离并弃去有机相。用二氯甲烷洗涤含水相，弃去萃取物，然后通过加入50％氢氧化钠(水溶液)碱化水相。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥萃取物并真空浓缩，得到7.30g目标化合物，其为对映体的外消旋混合物。制备实施例3-对映体的分离
用制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，用20％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离制备实施例1的外消旋的目标化合物，得到目标化合物的(+)-异构体和(-)-异构体。或者通过与氨基酸，例如N-乙酰基苯丙氨酸结晶来分离该对映体。制备实施例6
Figure A9880818600341
[外消旋体及(+)-和(-)-对映体]步骤A：
将40.0g(0.124mol)原料酮(如PCT/US 94/11392的制备实施例20所述制备)和200ml硫酸混合并冷却至0℃。用1.5小时缓慢加入13.78g(0.136mol)硝酸钾，然后温热至室温并搅拌过夜。采用与制备实施例4步骤A中所述基本相同的方法处理该反应物。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷的20％、30％、40％、50％的梯度液，然后100％乙酸乙酯)得到28g的9-硝基产物，伴有少量7-硝基产物以及19g 7-硝基和9-硝基化合物的混合物。MH+(9-硝基)＝367。步骤B
Figure A9880818600351
于50℃，使28g(76.2mmol)步骤A的9-硝基产物、400ml 85％乙醇/水、3.8g(34.3mmol)氯化钙和38.28g(0.685mol)铁反应。于回流下加热该混合物过夜，通过Celite过滤并用2×200ml热的乙醇洗涤滤饼。合并滤液和洗液，真空浓缩至残留物。用600ml二氯甲烷提取残留物，用300ml水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩至残留物，然后层析(硅胶，30％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到24g产物。步骤C
Figure A9880818600352
将13g(38.5mmol)步骤B的产物、140ml乙酸混合并用20分钟缓慢加入2.95ml(57.8mmol)溴在10ml乙酸中的溶液。于室温下搅拌该反应混合物，然后真空浓缩至残留物。加入二氯甲烷和水，然后，用50％氢氧化钠(水溶液)调节至pH＝8-9。用水洗涤有机相，然后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空浓缩得到11.3g产物。步骤D
Figure A9880818600353
将100ml浓盐酸(水溶液)冷却至0℃，然后加入5.61g(81.4mmol)亚硝酸钠并搅拌10分钟。缓慢加入(分次)11.3g(27.1mmol)步骤C的产物并于0-3℃搅拌该混合物2.25小时。缓慢加入(滴加)180ml 50％H3PO2(水溶液)并于0℃使该混合物静置过夜。用30分钟缓慢加入(滴加)150ml 50％的氢氧化钠，调节至pH＝9，然后用二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取物，然后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空浓缩至残留物并层析(硅胶，2％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到8.6g产物。步骤E
Figure A9880818600361
将8.6g(21.4mmol)步骤D的产物和300ml甲醇混合并冷却至0℃-2℃。加入1.21g(32.1mmol)硼氢化钠并于约0℃搅拌该混合物1小时。加入另外0.121g(3.21mmol)硼氢化钠，于0℃搅拌2小时，然后于0℃静置过夜。真空浓缩至残留物，然后使残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机相并真空(50℃)浓缩得到8.2g产物。步骤F
将8.2g(20.3mmol)步骤E的产物和160ml二氯甲烷混合，冷却至0℃，然后用30分钟缓慢加入(滴加)14.8ml(203mmol)SOCl2。将该混合物温热至室温并搅拌4.5小时，然后真空浓缩至残留物，加入二氯甲烷并用1N氢氧化钠(水溶液)和盐水顺序洗涤并经硫酸钠干燥。真空浓缩至残留物，然后加入干燥THF和8.7g(101mmol)哌嗪并于室温下搅拌过夜。真空浓缩至残留物，加入二氯甲烷，并用0.25 N氢氧化钠(水溶液)、水和盐水顺序洗涤。经硫酸钠干燥并真空浓缩得到9.46g粗产物。层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷+氨)得到为外消旋体的目标化合物3.59g。步骤G-对映体的分离：
用30％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺，通过制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，流速100ml/min)纯化得自步骤F的外消旋的目标化合物(5.7g)，得到目标化合物的2.88g R-(+)-对映体和2.77g S-(-)-对映体。制备实施例7步骤A：
于-5℃，将25.86g(55.9mmol)的4-(8-氯代-3-溴代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和250ml浓硫酸混合，然后加入4.8g(56.4mmol)硝酸钠并搅拌2小时。将该混合物倾入600g冰中并用浓氢氧化铵(水溶液)碱化。过滤该混合物，用300ml水洗涤，然后用500ml二氯甲烷萃取。用200ml水洗涤萃取物，经硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩至残留物。残留物经层析(硅胶，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到24.4g(收率86％)产物。m.p.＝165-167℃，步骤B：
Figure A9880818600382
于20℃，将20g(40.5mmol)步骤A的产物和200ml浓硫酸混合，然后冷却该混合物至0℃。将7.12g(24.89mmol)1，3-二溴代-5，5-二甲基-乙内酰脲加入该混合物中并于20℃搅拌3小时。冷却至0℃，加入另外的1.0g(3.5mmol)二溴代乙内酰脲并于20℃搅拌2小时。将该混合物倾入400g冰中并于0℃用浓氢氧化铵(水溶液)碱化，过滤收集生成的固体。用300ml水洗涤该固体，在200ml丙酮中制成淤浆，过滤提供19.79g(收率85.6％)的产物。步骤C：
于50℃，将25g(447mmol)铁屑、10g(90mmol)氯化钙和20g(34.19mmol)步骤B的产物在700ml的90∶10乙醇/水中的悬浮液混合。于回流下加热该混合物过夜，通过Celite过滤并用2×200ml的热乙醇洗涤滤饼。合并滤液和洗液，真空浓缩至残留物。用600ml二氯甲烷萃取残留物，用300ml水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩至残留物，然后层析(硅胶，30％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到11.4g(收率60％)产物。步骤D：
Figure A9880818600392
于-10℃，将20g(35.9mmol)步骤C的产物缓慢(分次)加入8g(116mmol)亚硝酸钠在120ml浓盐酸(水溶液)的溶液中。于0℃搅拌生成的混合物2小时，然后于0℃用1小时缓慢加入(滴加)150ml(1.44mol)的50％ H3PO2。于0℃搅拌3小时，然后倾入600g冰中并用浓氢氧化铵(水溶液)碱化。用2×300ml二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥萃取物，然后过滤并真空浓缩至残留物。残留物经层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)得到13.67g(收率70％)产物。步骤E：
Figure A9880818600401
将6.8g(12.59mmol)步骤D的产物和100ml浓盐酸(水溶液)混合并于85℃搅拌过夜。冷却该混合物，将其倾入300g冰中并用浓氢氧化铵(水溶液)碱化。用2×300ml二氯甲烷萃取，然后经硫酸镁干燥萃取物。过滤并真空浓缩至残留物，然后层析(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯+2％氢氧化铵(水溶液))得到5.4g(收率92％)目标化合物。制备实施例8[外消旋体及(+)-和(-)-对映体]步骤A：
将16.6g(0.03mol)的制备实施例7步骤D的产物与3∶1的CH3CN和水的溶液(212.65ml CH3CN和70.8ml水)混合并将生成的淤浆于室温下搅拌过夜。加入32.833g(0.153mol)的NaIO4，然后加入0.31g(2.30mmol)的RuO2并于室温下搅拌(加入RuO2伴随着放热反应且温度从20℃升至30℃)。搅拌该混合物1.3小时(约30分钟后温度降至25℃)，然后过滤除去固体，并用二氯甲烷洗涤该固体。真空浓缩滤液至残留物并将残留物溶于二氯甲烷中。过滤除去不溶的固体并用二氯甲烷洗涤该固体。用水洗涤滤液，浓缩至约200ml体积，用漂白粉液洗涤，然后用水洗涤。用6N盐酸(水溶液)萃取，冷却该萃取物水溶液至0℃并缓慢加入50％氢氧化钠(水溶液)以调节pH＝4，同时维持温度＜30℃。用二氯甲烷萃取两次，经硫酸镁干燥并真空浓缩至残留物。将该残留物在20ml乙醇中制成淤浆并冷却至0℃。过滤收集生成的固体并真空干燥该固体，得到7.95g产物。步骤B：
Figure A9880818600412
将21.58g(53.75mmol)步骤A的产物与500ml的乙醇和甲苯的1∶1的无水混合物混合，加入1.43g(37.8mmol)的NaBH4并将该混合物于回流下加热10分钟。将该混合物冷却至0℃，加入100ml水，用1M盐酸(水溶液)调节pH至约4-5，同时维持温度＜10℃。加入250ml乙酸乙酯并分离各层。用盐水(3×50ml)洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩至残留物(24.01g)并将该残留物层析(硅胶，30％己烷/二氯甲烷)得到产物。再经层析纯化不纯的部分。得到总量18.57g的产物。步骤C：
Figure A9880818600421
将18.57g(46.02mmol)步骤B的产物和500ml氟仿混合，然后加入6.70ml(91.2mmol)的SOCl2，于室温下搅拌该混合物4小时。用5分钟加入在800ml THF中的35.6g(0.413mol)哌嗪溶液，并于室温下搅拌该混合物1小时。于回流下加热该混合物过夜，然后冷却至室温并用1L二氯甲烷稀释该混合物。用水(5×200ml)洗涤，并用氯仿(3×100ml)萃取含水洗液。合并所有的有机溶液，用盐水(3×200ml)洗涤并经硫酸镁干燥。真空浓缩至残留物并层析(硅胶，5％、7.5％、10％的甲醇/二氯甲烷梯度液+氢氧化铵)得到18.49g为外消旋混合物的目标化合物。步骤D：对映体的分离
Figure A9880818600431
用制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，流速100ml/min.，20％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离步骤C的外消旋的目标化合物，得到9.14g(+)-对映体和9.30g(-)-对映体。制备实施例9[外消旋及(+)-和(-)-对映体]步骤A：
Figure A9880818600441
于20℃，将13g(33.3mmol)得自制备实施例7的目标化合物和300ml甲苯混合，然后加入32.5ml(32.5mmol)的1M DIBAL的甲苯溶液。于回流下加热该混合物1小时，冷却至20℃，加入另外的32.5ml的1M DIBAL溶液，于回流下加热1小时。冷却该混合物至20℃并倾入400g冰、500ml乙酸乙酯和300ml 10％氢氧化钠(水溶液)的混合物中。用二氯甲烷(3×200ml)萃取水层，经硫酸镁干燥有机层，然后真空浓缩至残留物。层析(硅胶，12％甲醇/二氯甲烷+4％氢氧化铵)得到为外消旋体的目标化合物10.4g。步骤B-对映体的分离：
Figure A9880818600442
用制备性手性层析(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，用5％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离步骤A的外消旋的目标化合物，得到目标化合物的(+)-对映体和(-)-对映体。制备实施例10
Figure A9880818600451
步骤A：
于-5℃，将15g(38.5mmol)的4-(8-氯代-3-溴代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和150ml浓硫酸混合，然后加入3.89g(38.5mmol)硝酸钾并搅拌4小时。将该混合物倾入3L冰中并用50％氢氧化钠(水溶液)碱化。用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩至残留物。将残留物从丙酮中重结晶得到6.69g产物。步骤B：
将6.69g(13.1mmol)步骤A的产物和100ml的85％乙醇/水混合，然后加入0.66g(5.9mmol)的氯化钙和6.56g(117.9mmol)铁并将该混合物于回流下加热过夜。通过Celite过滤热的反应混合物并用热乙醇漂洗滤饼。真空浓缩滤液得到7.72g产物。步骤C：
将9.90g(18.9mmol)步骤B的产物溶解在150ml二氯甲烷和200ml乙腈中并加热至60℃。加入2.77g(20.8mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺并加热至回流3小时，通过TLC(30％乙酸乙酯/水)监测该反应。加入另外的2.35g(10.4mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺并回流另外45分钟。将该反应混合物冷却至室温并用1N氢氧化钠和二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并经快速层析纯化(1200ml正相硅胶，用30％乙酸乙酯/水洗脱)得到6.24g所需产物。M.p.193-195.4℃。步骤D：
Figure A9880818600462
于-10℃将2.07g(30.1mmol)亚硝酸钠加入160ml浓盐酸中并搅拌10分钟。加入5.18g(10.1mmol)步骤A的产物并将该反应混合物由-10℃温热至0℃ 2小时。冷却该反应物至-10℃，加入100ml H3PO2并静置过夜。为萃取该反应混合物，将其倾入碎冰中并用50％氢氧化钠/二氯甲烷碱化。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩至干。经快速层析纯化(600ml正相硅胶，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到3.98g产物。步骤E：
Figure A9880818600471
将3.9g步骤B的产物溶于100ml浓盐酸中并回流过夜。冷却该混合物，用50％w/w氢氧化钠碱化并用二氯甲烷萃取生成的混合物。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，蒸发溶剂并减压干燥，得到3.09g所需产物。步骤F：
Figure A9880818600472
采用制备实施例8所述的类似方法，得到1.73g所需产物。m.p.169.6-170.1℃；[a]D 25＝+48.2°(c＝1，甲醇)。MH+＝425。
测定
1.体外酶测定：根据WO/10515或WO 95/10516公开的方法测定FPT IC50(法呢基蛋白转移酶的抑制，体外酶测定)。所得数据证明本发明的化合物为经部分纯化的大鼠脑法呢基蛋白转移酶(FPT)所Ras-CVLS法呢基化的抑制剂。数据也表明本发明的化合物为经部分纯化的大鼠脑FPT所Ras-CVLS法呢基化的有效抑制剂(IC50＜10μM)。
2.细胞基测定：根据WO/10515或WO 95/10516公开的方法测定涉及Ras加工的COS细胞活性抑制的COS IC50值。
  实施例号     H-ras FPTIC50(μM)
    1     0.0080
    2     0.1640
    3     0.0260
    4     0.0070
    5     0.0154
    6     0.0320
    7     0.1100
    8     0.3200
    9     0.0340
    10     0.0890
    11     0.0320
    12     0.1790
    13     0.0850
    14     0.2760
在由本发明所述的化合物制备药用组合物时，惰性的、药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可含有约5-约70％的活性组分。适当的固体载体是本领域已知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂为适合口服给药的固体剂型。
制备栓剂时，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，搅拌下将活性组分均匀分散其中。然后将融化的均匀混合物倾入方便大小的模中，使其冷却并因此固化。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。适合胃肠外注射的实例为水或水-丙二醇溶液。
液体制剂也可以包括供鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾制剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体混合。
也包括在临使用前将其转化为供口服或胃肠外给药的液体制剂的固体形式制剂。此类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。
也可以将本发明的化合物透皮给药。透皮组合物可以为膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂，包括为此目的的本领域常用的基质型或储库型的透皮贴剂。
优选该化合物口服给药。
优选该药用制剂为单位剂型。为此类剂型时，该制剂可以分成含有适当量(如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。
制剂的单位剂量中活性化合物的量可以根据具体的使用情况在约0.1mg-1000mg、更优选在约1mg-300mg之间变化或调整。
根据病人的需要和待治疗疾病的严重程度可以改变使用的实际剂量。本领域技术人员可以容易地决定具体情况下的合适剂量。一般而言，治疗以比该化合物的最佳剂量稍低的较低剂量开始。此后，逐渐增加剂量至在特定情况下达到最佳效果。为方便起见，可以将每日总剂量分开，并根据需要在全天中分次给药。
在考虑了各种因素如病人的年龄、身体状况和身高体重以及治疗的症状的严重程度后，根据医师的判断调整本发明的化合物及其药学上可接受的盐的给药量和给药频率。一般口服给药的推荐剂量方案为每天10mg-2000mg、优选每天10-1000mg，在全天分2-4次给药以阻断肿瘤生长。当在该剂量范围内给药时，所述化合物是无毒性的。
下列为含有本发明化合物的药用剂型的实施例。本发明的药用组合物方面的范围不受所提供的实施例的限制。
                         药物剂型实施例
                          实施例A-片剂
序号     成分   mg/片   mg/片
  1 活性化合物     100     500
  2 乳糖USP     122     113
  3 玉米淀粉，食用级，为纯水中10％的糊     30     40
  4 玉米淀粉，食用级     45     40
  5 硬脂酸镁     3     7
    合计     300     700
制备方法
将序号1和2的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。将该混合物与序号3成分一起制粒。如果需要可通过粗筛(如1/4”，0.63cm)磨碎湿颗粒。干燥湿颗粒。如果需要，过筛干燥的颗粒并使其与序号4的成分混合10-15分钟。加入序号5的成分并混合1-3分钟。在合适的压片机上将该混合物压片成适当的大小和重量。
                    实施例B-胶囊
序号     成分  mg/胶囊  mg/胶囊
  1 活性化合物     100     500
  2 乳糖USP     106     123
  3 玉米淀粉，食用级     40     70
  4 硬脂酸镁NF     7     7
    合计     253     700
制备方法
将序号1、2和3的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。加入序号4的成分并混合1-3分钟。在合适的装胶囊机上将该混合物填入合适的两节-硬明胶胶囊中。
尽管结合以上提出的具体的实施方案介绍了本发明，它的许多另外的改变、修改和变化对本领域普通技术人员来说应是显而易见的。所有这些改变、修改和变化都将认为是在本发明的精神和范围内。

Claims (14)

1.下式的化合物：
Figure A9880818600021
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：A表示N或N-氧化物；X表示N、CH或C；这样当X为N或CH时，有一单键连接于碳原子11上，如实线所表示；或者当X为C时，有一双键连接于碳原子11上，如实线和虚线所表示；X1和X2独立选自溴代、碘代或氯代，X3和X4独立选自溴代、碘代、氯代、氟代或氢，前提是X3或X4只有一个为氢；R5、R6、R7和R8各自独立表示氢、烷基、芳基或-CONR20R21，其中R20和R21独立表示氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，且其中R5可以与R6结合以表示＝O或＝S和/或R7可以与R8结合以表示＝O或＝S；R可以代表烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或-NR10R11，其中R10和R11可以独立表示氢、链烯基、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。
2.权利要求1的化合物，其中在碳原子11上有一单键，X为CH和R5、R6、R7和R8为氢。
3.权利要求2的化合物，其中X1、X2和X3为溴代或氯代和X4为氢。
4.权利要求3的化合物，其中R为烷基、三氟甲基、链烯基、芳基、杂芳基或-NR10R11，其中R10和R11可以独立选自氢和烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R为烷基且该烷基被三氟甲基取代。
6.权利要求4的化合物，其中R为杂芳基且该杂芳基被烷基或杂芳基取代。
7.权利要求1的化合物选自实施例1-14中任一实施例。
8.权利要求1的化合物选自实施例1、3、4、5、6、9、10、11和13。
9.抑制细胞异常生长的药用组合物，它包含有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
10.抑制细胞异常生长的方法，它包括给予有效量的权利要求1的化合物。
11.权利要求10的方法，其中所抑制的细胞为表达被激活的ras致癌基因的肿瘤细胞。
12.权利要求10的方法，其中所抑制的细胞为胰肿瘤细胞、肺癌细胞、骨髓性白血病肿瘤细胞、甲状腺滤泡肿瘤细胞、脊髓发育不良肿瘤细胞、表皮癌肿瘤细胞、膀胱癌肿瘤细胞或前列腺肿瘤细胞、乳腺肿瘤细胞或结肠肿瘤细胞。
13.权利要求10的方法，其中所述细胞异常生长的抑制通过抑制ras法呢基蛋白转移酶而产生。
14.权利要求10的方法，其中所述抑制为对其中所述Ras蛋白因非Ras基因的基因致癌突变而被激活的肿瘤细胞的抑制。
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