CN1927862A - 一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该藤黄酸衍生物的结构式为通式(II)、(III)或(IV)，其中R1、R2相同或不同，各自独立代表H、烃基。该藤黄酸衍生物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型藤黄酸衍生物及其制备方法和该藤黄酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
天然化合物藤黄酸首次从Garcinia属植物的藤黄树脂中分离发现，藤黄酸(Gambogic acid)是藤黄抗肿瘤的重要有效成分。藤黄酸能选择性的有效杀死肿瘤细胞，而对正常的造血系统和免疫功能没有影响，研究证明藤黄酸及其衍生物是半胱天冬蛋白酶的激动剂和细胞凋亡的诱导剂，可作为一种有效的针对多种肿瘤系的细胞凋亡诱导剂。天然产物藤黄酸能选择性的有效杀死肿瘤细胞，而对正常的造血系统和免疫功能没有影响。
由于藤黄酸和及其衍生化合物具有较显著的细胞毒性，为了寻找到生物活性更优的化合物，学者们对藤黄酸衍生物的合成及其相关结构部位的化学修饰表现了浓厚的兴趣，美国圣地亚哥Marxim药物研究所CAISUI XIONG研究小组(US2003078292、WO0044216)，在天然产物藤黄酸的结构改造修饰方面进行了研究，所涉及的藤黄酸结构改造修饰工作主要集中在C-30、C-8、C-6、C-12、C-9，10位。
在藤黄酸代谢产物研究中最新发现藤黄酸的体内代谢过程主要是氧化代谢，一般来说氧化代谢产物主要有羟基化、环氧化物以及胺基的N-脱烷基化、N-氧化产物等的存在。有效代谢物极有可能成为新发现的先导物，成为新药发现与设计的重要途径。本发明绕开前述思路，以此为依据寻找高效低毒的藤黄酸衍生物作为新型抗肿瘤药物，从药物的代谢产物、水溶性角度进行藤黄酸衍生物的化学结构设计合成，并对其进行抗肿瘤生物活性研究，希望得到结构更优化，疗效更显著、特异的抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题提供一种基于药物的代谢产物、改善水溶性、提高抗肿瘤生物活性，应用药物设计的基本原理而设计的一系列新型的具有良好抗肿瘤活性的藤黄酸衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述藤黄酸衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述藤黄酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
一种藤黄酸衍生物，其结构式为通式(II)、(III)或(IV)：
其中R1、R2相同或不同，各自独立代表H、烃基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2各自独立代表的烃基是C1-5的饱和烷烃或C2-5的不饱和烃基。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2各自独立代表的饱和烷烃基是甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基；R1、R2各自独立代表的不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、异戊烯或2-戊烯。
所述的藤黄酸衍生物，其中R1、R2各自独立代表的烃基是甲基、乙基或烯丙基。
一种藤黄酸衍生物，该衍生物是通式(V)所示的化合物：
其中：
R1独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n苯基OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n苯基O-(间，或对)，n＝0～4；R2代表苯基、苯磺酰基；
(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基。
一种藤黄酸衍生物，该衍生物是通式(VI)所示的化合物：
其中：
R1独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n苯基OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n-苯基-O-(间，或对)，n＝0～4；R2代表苯基、苯磺酰基。
所述藤黄酸衍生物的制备方法，其制备步骤如下：
i)以通式(D)化合物为起始原料，与二氧化硒、过氧叔丁醇在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，得到通式(II)化合物；或者
ii)以通式(D)化合物为起始原料，与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，得到通式(III)化合物；或者
iii)以通式(E)化合物为起始原料，与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，得到通式(IV)化合物；
其中，通式(D)、(E)化合物是6位、30位取代的氯化转位藤黄酸衍生物或氯化转位藤黄酸，
通式(D)、(E)中，R1和R2相同或不同，各自独立代表H、烃基。
所述的制备方法，其中烃基为C1-5的饱和烷烃或C2-5的不饱和烃基；所述C1-5的饱和烷烃是甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基；C2-5的不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、异戊烯、2-戊烯。
所述的制备方法，其中通式(II)化合物的制备采用以下步骤：将通式(D)化合物与二氧化硒、t-BuOOH在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至75℃之间，制备得到R1、R2相同或不同，各自独立代表H或烃基的通式(II)化合物；所述烃基为C1-5的饱和烷烃或C2-5的不饱和烃基，其中C1-5的饱和烷烃是甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基；C2-5的不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、异戊烯、2-戊烯。
所述的制备方法，其中通式(III)化合物的制备采用以下步骤：将通式(D)化合物与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至60℃之间，制备得到R1、R2相同或不同，各自独立代表H或烃基的通式(III)化合物；所述烃基为甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基。
所述的制备方法，其中通式(IV)化合物的制备采用以下步骤：将通式(E)化合物与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至60℃之间，制备得到R1、R2相同或不同，各自独立代表H或烃基的通式(IV)化合物；所述烃基为甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基。
所述的藤黄酸衍生物的制备方法，该方法以藤黄酸经化学转化而来的氯化转位藤黄酸(4)或(6)为原料，其合成过程如下：
或者
其中R1独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n苯基OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n苯基O-(间，或对)，n＝0～4；R2代表苯基、苯磺酰基；(37，38)位、(38，40)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基。
所述的藤黄酸衍生物的制备方法，该方法以藤黄酸经化学转化而来的氯化转位藤黄酸衍生物(5)为原料，其合成过程如下：
其中R1独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n苯基OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n苯基-O-(间，或对)，n＝0～4；R2代表苯基、苯磺酰基。
上述藤黄酸衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
以下对各藤黄酸衍生物的合成过程采用化学反应式进一步描述。
本发明涉及的通式(II)类型藤黄酸衍生物由通式(D)化合物与二氧化硒、过氧叔丁醇在二氯甲烷中反应得到，合成过程如化学反应式1所示：
化学反应式1
上述化学反应式1中，化合物(D)同前所述，R1、R2相同或不同，各自独立代表H或烃基；所述烃基为C1-5的饱和烷烃或C2-5的不饱和烃基，其中C1-5的饱和烷烃是甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基；C2-5的不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、异戊烯、2-戊烯。
本发明涉及的通式(III)类型藤黄酸衍生物可由通式(D)化合物与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应得到，合成过程如化学反应式2所示：
化学反应式2
上述化学反应式2中，化合物(D)同前所述，R1、R2相同或不同，各自独立代表H或烃基；所述烃基为甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基。
本发明涉及的通式(IV)类型藤黄酸衍生物由通式(E)化合物与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应得到，合成过程如化学反应式3所示：
化学反应式3
上述化学反应式3中，化合物(E)同前所述，R1、R2相同或不同，各自独立代表H或烃基；所述烃基为甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基。
本发明涉及的通式(V)类型藤黄酸衍生物的制备如下化学反应式4或5表示：
化学反应式4：
化学反应式5：
其中R1独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4，-CH(CH3)CH2CH2O-，-(CH2)n苯基OCH2-(间，或对)，-(CH2)n苯基O-(间，或对)，n＝0～4；R2代表苯基，苯磺酰基；(37，38)位、(38，40)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基。
本发明涉及的通式(VI)类型藤黄酸衍生物的制备如下化学反应式6表示：
化学反应式6：
其中R1独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4，-CH(CH3)CH2CH2O-，-(CH2)n-苯基-OCH2-(间，或对)，-(CH2)n-苯基-O-(间，或对)，n＝0～4；R2代表苯基，苯磺酰基。
本发明中涉及的英文缩写含义如下：
SeO2(二氧化硒)，t-BuOOH(过氧叔丁醇)，m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)，
DMAP(4-N，N-二甲基氨基吡啶)，DCC(二环己基碳二亚胺)。
本发明的有益效果：
目前，抗肿瘤化合物的活性筛选按常规是以化合物的细胞毒活性来体现的，实验数据表明，本发明化合物对体外人肺癌细胞(A549)、结肠癌细胞(HT-29)、人胃癌细胞(BGC823)、人肝癌细胞(Bel7402)和人卵巢癌细胞(SKOV3)有较显著的细胞毒作用(详见实施例实验数据)。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但不以任何方式限制本发明。
实施例中所用试剂均为市售。所涉及的柱层析步骤采用青岛海洋化工厂生产的100-200目硅胶装填的硅胶柱进行层析。
实施例1：36-羰基-(38，40)-二氢-氯化转位藤黄酸(II)的制备。
将SeO2 17mg(0.15mmol)和75％ t-BuOOH 405mg(0.45mmol)混合于10ml二氯甲烷中，室温搅拌30min后，滴加浓度为0.2M的氯化转位藤黄酸二氯甲烷溶液5ml，室温下反应11小时。停止反应，蒸除二氯甲烷，乙醚稀释剩余反应物，有机相依次用水、饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得黄色粘稠状固体(II)240mg，mp：155-157℃.产率25％。
IR(KBr)：ν＝3474，2973，2929，1735，1688，1634，1589，1452，1432，1379，1328，1257，1230，1157，1049cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ13.46(1H，s，6-OH)，7.54(1H，d，J＝6.81Hz，H-10)，6.01(1H，t，H-27)，4.67(1H，d，J＝11.7Hz，H-37)，4.30(1H，t，H-20)，3.78(1H，d，J＝11.7Hz，H-4)，3.48(1H，t，H-11)，3.02(1H，d，J＝7.3Hz，H-26)，2.70(2H，m，H-31)，2.45(1H，m，H-38)，2.47(2H，m，H-22)，2.30(1H，m，H-21a)，2.13(1H，m，H-3a)，1.87(2H，m，H-32)，1.82(3H，s，H-25)，1.84(3H，s，H-34)，1.70(3H，s，H-29)，1.64(1H，m，H-36)，1.63(3H，s，H-35)，1.45(3H，m，H-39)，1.41(1H，m，H-21b)，1.38(3H，s，H-19)，1.42(3H，s，H-24)，1.29(3H，m，H-40)。
ESI-MS 681[M+H]+，703[M+Na]+。
HRMS(M+H)m/z 681.2815(calcd for C38H46O9Cl 681.2830)。
实施例2：(38，40)-环氧-氯化转位藤黄酸(III)的制备。
0℃下，在50ml的烧瓶中加入CH2Cl2 10ml，然后加入氯化转位藤黄酸332mg(0.5mmol)及间氯过氧苯甲酸109mg(0.6mmol)，自然升温，室温下搅拌7.5小时，将反应液用二氯甲烷稀释，少量水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得黄色胶状物，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得化合物(III)40mg，Mp：146-150℃，收率为40％。
IR(KBr)：ν＝3452，2969，2927，1737，1691，1633，1534，1460，1226，1159cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ12.98(1H，s，6-OH)，7.52(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，5.991H，t，J＝7.35Hz，H-27)，3.48(2H，m，H-11，H-4)，3.08(1H，s，H-40)，2.99(2H，m，H-26)，2.70(2H，m，H-31)，2.44(1H，brd，J＝9.3Hz，H-22)，2.31(1H，dd，J＝13.7Hz，4.9Hz，H-21a)，1.35(1H，m，H-21b)，2.16(1H，d，J＝12.3Hz，H-37)，1.83(1H，m，H-3a)，1.76(1H，m，H-3b)，1.74(3H，s，H-39)，1.87(1H，m，H-20a)，1.58(1H，m，H-20b)，1.36(3H，s，H-19)，1.35(3H，s，H-24)，1.75(3H，s，H-25)，1.70(3H，s，H-29)，1.85(2H，m，H-32)，1.63(3H，s，H-35)，1.84(3H，s，H-34)，1.45(2H，m，H-36)。
ESI-MS 681[M+H]+，703[M+Na]+，719[M+K]+。
HRMS(M+Na)m/z 703.2674(calcd for C38H45O9Na 703.2650)。
实施例3：3-(4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯酚(a)的制备。
将3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物3.46g(18.02mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，0℃下依次加吡啶3.34ml(41.4mmol)、二氯亚砜3.4ml(46.8mmol)，反应液为淡黄色透明，室温搅拌，室温反应16小时结束。反应液用二氯甲烷稀释，然后用水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，得橙黄色油状3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物3.44g，产率约90％。
将3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物820mg(3.9mmol)溶解于乙腈15ml中，室温下依次加入间苯二酚451mg(4.1mmol)、无水碳酸钾809mg(5.8mmol)、碘化钾130mg(0.78mmol)，反应液为淡黄色混浊，室温搅拌，室温反应12小时停止，反应液为咖啡色混浊。将反应液中乙腈蒸除，用乙酸乙酯稀释残留物，用水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得淡黄色粉末(a)580mg，收率约53％。Mp：110-112℃。
实施例4：2-(4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯酚(b)的制备。
参照化合物(a)的制备方法，由化合物2-氯甲基-4-苯基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物580mg(2.76mmol)、与邻苯二酚320mg(2.9mmol)、无水碳酸钾572mg(4.14mmol)、碘化钾92mg(0.55mmol)反应，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得黄色粉末(b)420mg，收率54％。Mp：113-115℃。
实施例5：2’-(3’-苯磺酰基-1’，2’，5’-恶二唑-2’-氧化物)氧乙醇(c)的制备。
将硫酚5.0g(51mmol)、氢氧化钠2.04g(51mmol)溶解于乙醇30ml中，搅拌，反应液呈黄绿色，室温下加入由氯乙酸4.3g(45.9mmol)、碳酸钠2.97g(0.55mmol)配成的混合液，搅拌，反应液由黄绿色变为白色混浊，室温反应3小时，回流1小时，冷却至室温，减压蒸除乙醇，用6N盐酸调pH＝2，白色沉淀析出，抽滤得苯硫基乙酸白色固体6.87g，Mp：60-62℃，收率89％。
继续将苯硫基乙酸3.0g(17.8mmol)与冰醋酸50ml混合，搅拌，室温下，滴加含4.03g(35.7mmol)的30％过氧化氢水溶液，然后室温搅拌三小时，溶液呈无色透明，然后冰浴下缓缓滴加发烟硝酸6.9ml(160.2mmol)，保持反应液温度低于60℃，约半小时滴加完毕，伴随着大量红棕色气体冒出，温度升至100度，搅拌五小时停止反应，冷却至室温，反应液呈淡黄色透明溶液，蒸除部分酸液后放置冰箱冷却，白色固体3，4-二苯磺酰基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物析出2.1g，Mp：123-125℃，收率70％。
将3，4-二苯磺酰基-1，2，5-恶二唑-2-氧化物570mg(1.56mmol)溶解于四氢呋喃30ml中，搅拌，室温下加入乙二醇968.3mg(0.87ml)、反应液呈无色透明，室温下滴加25％氢氧化钠水溶液68.6mg(1.72mmol)，搅拌，反应液变为白色混浊，室温反应8小时，停止静置。上层为淡黄色澄清液，下层为白色絮状物。然后将反应液倒入20ml水中，用乙酸乙酯提取三次，有机相水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得白色固体(c)110mg，M.p.160-162℃，产率约51％。
实施例6：(37，38)-烯键-30-{2’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)}氯化转位藤黄酸苯酚酯(V-1)的制备。
将(37，38)-烯键-30-氯化转位藤黄酸100mg(0.16mmol)与化合物(b)80mg(0.28mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶19mg(0.16mmol)、二环己基碳二酰亚胺40mg(0.19mmol)搅拌，室温反应3小时，反应液用二氯甲烷稀释，水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得淡黄色固体(V-1)90mg，产率约63％。Mp：106-108℃。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ12.83(1H，s，6-OH)，7.47(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，7.75(2H，dd，J＝1.4Hz，1.6Hz，Ar-H)，7.48(4H，dd，J＝7.2Hz，3.5Hz，Ar-H)，7.13(2H，m，Ar-H)，7.03(1H，m，Ar-H)，6.8(1H，m，H-36)，6.27(1H，m，H-27)，5.02(2H，s，-O-CH2-)，3.50(1H，m，H-4)，3.38(1H，m，H-11)，2.92(2H，d，J＝7.4Hz，H-26)，2.73(2H，m，H-31)，2.49(1H，m，H-22)，2.30(1H，dd，J＝13.6Hz，4.9Hz，H-21a)，1.36(1H，m，H-21b)，1.83(3H，s，H-34)，1.61(3H，s，H-35)，1.39(2H，m，H-36)，1.34(3H，s，H-19)，1.32(3H，s，H-24)，1.75(3H，s，H-25)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz，H-39)，1.83(1H，m，H-3a)，1.77(1H，m，H-3b)，1.89(1H，m，H-20a)，1.47(1H，m，H-20b)，1.80(2H，m，H-32)，1.93(1H，m，H-38)，0.88(3H，d，J＝8.9Hz，H-40)。
ESI-MS 931[M+H]+，953[M+Na]+，969[M+K]+。
元素分析：C53H57ClN2O11 Found C 68.05％，H 6.15％，Cl 3.78％，N 3.03％，O 18.82％；Calcd C 68.19％，H 6.15％，Cl 3.80％，N 3.00％，O 18.85％。
实施例7：36-羰基-(38，40)-二氢-氯化转位藤黄酸-30-{3’-(4”-苯基-1”，2”，5”-恶二唑-2”-甲氧基)}氯化转位藤黄酸苯酚酯(VI)的制备。
将36-羰基-(38，40)-二氢-氯化转位藤黄酸65mg(0.1mmol)与化合物(a)28mg(0.1mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶12.3mg(0.1mmol)、二环己基碳二酰亚胺28.4mg(0.12mmol)搅拌，室温反应3小时，反应液用二氯甲烷稀释，水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得淡黄色固体(VI)60mg，产率66％。Mp：192-194℃。
IR(KBr)：ν＝3464，3418，3328，2927，2850，1734，1627，1578，1534，1445，1379，1314，1244，1134，1088，1047cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ7.83(2H，m，Ar-H)，7.54(5H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，H-10)，6.60(2H，m，Ar-H)，6.28(1H，m，H-27)，7.54(1H，d，J＝6.81Hz，H-10)，5.07(3H，m，-OCH2，H-37)，4.30(1H，t，H-20)，3.49(2H，m，H-4，H-11)，2.97(1H，d，J＝7.3Hz，H-26)，2.49(2H，m，H-22)，2.33(1H，m，H-21a)，1.41(1H，m，H-21b)，1.38(3H，s，H-19)，1.61(3H，s，H-24)，2.70(2H，m，H-31)，2.45(1H，m，H-38)，1.70(3H，s，H-29)，1.82(3H，s，H-25)，1.84(3H，s，H-34)，1.63(3H，s，H-35)，1.59(3H，m，H-39)，1.29(3H，m，H-40)，1.91(2H，m，H-32)，2.13(1H，m，H-3a)，1.62(1H，m，H-36)。
ESI-MS 945[M-H]+.
元素分析：C53H57ClN2O12 Found C 67.05％，H 6.05％，Cl 3.75％N 2.93％，O 20.18％；Calcd C 67.04％，H 6.05％，Cl 3.73％，N 2.95％，O 20.22％。
实施例8：(37，38)-烯-氯化转位藤黄酸-30-{2’-(3’-苯磺酰基-1’，2’，5’-恶二唑-2’-氧化物)}氧乙酯(V-2)的制备。
将氯化转位藤黄酸116mg(0.18mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，室温下依次加入化合物(c)60mg(0.21mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶21.4mg(0.18mmol)、二环己基碳二酰亚胺43.3mg(0.21mmol)，搅拌，室温反应6小时，反应液用二氯甲烷稀释，水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，蒸出溶剂，柱层析石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得黄色稠状物(V-2)50mg，产率31％。
IR(KBr)：ν＝3456，3419，2928，2851，1735，1628，1588，1448，1378，1327，1161，1088，1048，595cm-1。
1HNMR(300M，CDCl3)：δ12.80(1H，s，6-OH)，8.02(2H，d，J＝1.2Hz，Ar-H)，7.99(1H，m，Ar-H)，7.57(2H，m，Ar-H)，6.81(1H，m，H-36)，6.25(1H，m，H-27)，4.46(2H，m，-COOCH2-)，4.25(2H，m，-OCH2CH2-)，3.50(1H，m，H-4)，3.40(1H，m，H-11)，2.92(2H，d，J＝7.4Hz，H-26)，2.73(2H，m，H-31)，2.47(1H，m，H-22)，2.31(1H，dd，J＝13.6Hz，4.9Hz，H-21a)，1.93(1H，m，H-38)，1.89(1H，m，H-20a)，1.83(1H，m，H-3a)，1.80(2H，m，H-32)，1.77(1H，m，H-3b)，1.83(3H，s，H-34)，1.75(3H，s，H-25)，1.36(1H，m，H-21b)，1.61(3H，s，H-35)，1.47(1H，m，H-20b)，1.39(2H，m，H-36)，1.34(3H，s，H-19)，1.32(3H，s，H-24)，，0.88(3H，d，J＝8.9Hz，H-40)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz，H-39)。
ESI-MS：933[M+H]+，955[M+Na]+。
元素分析：C49H59N2O13SCl，Found：C 61.81％，H 6.23％，N 2.92％，O 21.88％，Cl 3.72％，S 3.38％；Calcd：C 61.85％，H 6.25％，Cl 3.73％，N 2.94％，O 21.86％，S 3.37％。
实施例9：实施例中目标化合物的细胞毒活性数据。
本测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，即用胰酶消化肿瘤细胞，以含10％小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为10000细胞/ml，取对数生长期细胞培养于96孔培养板内，每孔100μl(含1000～1200个肿瘤细胞)。次日，给药组加入含有不同浓度化合物，每药设4～5个剂量组，每组至少设3个平行孔。对照组加入与化合物等体积的溶剂。置5％CO2温箱中于37℃培养，4天后弃去培养液，每孔加入200μl 0.2％MTT溶液(RPMI1640配制)。37℃保温4小时，弃去上清，每孔加入DMSO 150μl溶解甲簪颗粒，轻度振荡后，用酶标仪，在参考波长450nm、检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并计算IC50。
试剂来源：
MTT：溴化四氮唑蓝(Thiazolyl Blue Tetrazolum Bromide)，Sigma公司进口；
RPMI1640培养基：GIBCO公司产品；
胰酶(Trypsin)：GIBCO公司产品
DMSO：二甲基亚砜，北京化工厂生产；
小牛血清：军区兽医防治中心
表1中的实验数据表明本发明化合物对人肺癌细胞(A549)、结肠癌细胞(HT-29)、人胃癌细胞(BGC823)、人肝癌细胞(Bel7402)和人卵巢癌细胞(SKOV3)有强的细胞毒作用。其中大部分化合物的细胞毒活性明显强于阳性对照药藤黄酸(GA)或与其细胞毒活性相当。因为按常规抗肿瘤化合物的筛选是以化合物的细胞毒活性来体现的，所以本发明化合物具有抗肿瘤活性，可以与药用载体混合，制备抗肿瘤药物。
表1、本发明藤黄酸衍生物MTT筛选结果
| 样品 | IC50(M) | ||||
| A549 | BGC823 | SKOV3 | HT-29 | Bel7402 | |
| GAIIIIIIVV-1V-2VI | 5.81E-062.76E-062.84E-062.83E-065.58E-053.46E-063.44E-06 | 4.51E-062.93E-060.19E-060.18E-066.58E-063.83E-063.13E-06 | 3.06E-062.26E-060.61E-060.62E-064.84E-064.04E-062.75E-06 | 5.61E-065.6E-061.11E-061.12E-069.63E-054.31E-064.16E-06 | 3.31E-064.12E-060.30E-060.34E-067.48E-052.24E-065.97E-06 |
Claims (14)
1、一种藤黄酸衍生物，其结构式为通式(II)、(III)或(IV)：
其中R1、R2相同或不同，各自独立代表H、烃基。
2、根据权利要求1所述的藤黄酸衍生物，其特征在于：R1、R2各自独立代表的烃基是C1-5的饱和烷烃或C2-5的不饱和烃基。
3、根据权利要求2所述的藤黄酸衍生物，其特征在于：其中R1、R2各自独立代表的C1-5饱和烷烃基是甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基；R1、R2各自独立代表的C2-5不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、异戊烯或2-戊烯。
4、根据权利要求3所述的藤黄酸衍生物，其特征在于：R1、R2各自独立代表甲基、乙基或烯丙基。
5、一种藤黄酸衍生物，其特征在于该衍生物是通式(V)所示的化合物：
其中：
R1独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n苯基OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n苯基O-(间，或对)，n＝0～4；R2代表苯基、苯磺酰基；
(37，38)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基。
6、一种藤黄酸衍生物，其特征在于该衍生物是通式(VI)所示的化合物：
其中：
R1独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n苯基OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n-苯基-O-(间，或对)，n＝0～4；R2代表苯基、苯磺酰基。
7、权利要求1所述藤黄酸衍生物的制备方法，其特征在于其制备步骤如下：
i)以通式(D)化合物为起始原料，与二氧化硒、过氧叔丁醇在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，得到通式(II)化合物；或者
ii)以通式(D)化合物为起始原料，与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，得到通式(III)化合物；或者
iii)以通式(E)化合物为起始原料，与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，得到通式(IV)化合物；
其中，通式(D)、(E)化合物是6位、30位取代的氯化转位藤黄酸衍生物或氯化转位藤黄酸，
通式(D)、(E)中，R1和R2相同或不同，各自独立代表H、烃基。
8、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述烃基为C1-5的饱和烷烃或C2-5的不饱和烃基；其中C1-5的饱和烷烃是甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基；C2-5的不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、异戊烯、2-戊烯。
9、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于通式(II)化合物的制备采用以下步骤：将通式(D)化合物与二氧化硒、t-BuOOH在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至75℃之间，制备得到R1、R2相同或不同，各自独立代表H或烃基的通式(II)化合物；所述烃基为C1-5的饱和烷烃或C2-5的不饱和烃基，其中C1-5的饱和烷烃是甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基；C2-5的不饱和烃基是烯丙基、丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、异戊烯、2-戊烯。
10、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于通式(III)化合物的制备采用以下步骤：将通式(D)化合物与间过氯苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至60℃之间，制备得到R1、R2相同或不同，各自独立代表H或烃基的通式(III)化合物；所述烃基为甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基。
11、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于通式(IV)化合物的制备采用以下步骤：将通式(E)化合物与间过氯苯甲酸在二氯甲烷或三氯甲烷中反应，反应温度在零下10℃至60℃之间，制备得到R1、R2相同或不同，各自独立代表H或烃基的通式(IV)化合物；所述烃基为甲基，乙基，或者具有光学活性或无光学活性的丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或环戊基。
12、权利要求5所述的藤黄酸衍生物的制备方法，其特征在于：以藤黄酸经化学转化而来的氯化转位藤黄酸(4)或(6)为原料，其合成过程如下：
或者
其中R1独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n苯基OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n-苯基-O-(间，或对)，n＝0～4；R2代表苯基、苯磺酰基；(37，38)位、(38，40)位虚划线部分相同或不同，各自独立代表烯键、环氧基。
13、权利要求6所述的藤黄酸衍生物的制备方法，其特征在于：以藤黄酸经化学转化而来的氯化转位藤黄酸衍生物(5)为原料，其合成过程如下：
其中R1独立代表-(CH2)nO-，n＝1～4、-CH(CH3)CH2CH2O-、-(CH2)n苯基OCH2-(间，或对)，n＝0～4、-(CH2)n苯基O-(间，或对)，n＝0～4；R2代表苯基、苯磺酰基。
14、权利要求1～6项中任一藤黄酸衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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