CN101659687A - 一种新的抗炎雄甾化合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新的局部抗炎效果更好、全身副作用更小的糖皮质激素(1)R₁为12个碳以内烃基。优选C_1－4的烷基，特别优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。本发明还提供了一种化合物(1)的合成方法以氟替卡松(CAS：90566－53－3)(2)为起始原料，在有机溶剂中与酰化试剂氯甲酸酯(3)反应得到氟替卡松17－碳酸酯(1)。本发明还公开了以化合物(1)为活性成分的药物组合物及化合物(1)在制备治疗人或哺乳动物疾病药物中的应用。

Description

一种新的抗炎雄甾化合物

技术领域：

本发明涉及一种新的抗炎和抗过敏的雄甾化合物及其合成方法。本发明一种以所述雄甾化合物为活性成分的药物制剂及该雄甾化合物在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。

发明内容

作为抗炎剂和抗过敏剂的糖皮质激素广泛的用于治疗人或哺乳动物的局部炎症性和变应性疾病如支气管哮喘(bronchial asthma)、变应性鼻炎(allergic rhintis)、银屑病(Psoriasis)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease arthritis，IBD)等，由于传统的糖皮质激素如地塞米松、泼尼松等在治疗局部炎症时会产生较强的全身糖皮质激素作用，如会造成柯兴氏综合症(Cushing syndromes)、骨质疏松、而对儿童使用时，会影响儿童的生长发育，因此人们一直致力于寻找一种全身糖皮质激素作用更小、局部抗炎作用更好的糖皮质激素。

丙酸氟替卡松是由葛兰素史克公司开发并于20世纪90年代上市的一种新型吸入性糖皮质激素，最早由美国专利US4335121公开，具有很高的局部活性和较低的不良反应，下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用极小，因此广泛的被用于治疗哮喘、变应性鼻炎、皮炎等疾病。现有的制剂主要有丙酸氟替卡松气雾剂(商品名：辅舒酮，葛兰素史克公司生产)、丙酸氟替卡松鼻喷雾剂(商品名：辅舒良，葛兰素史克公司生产)、以及0.01％、0.05％的丙酸氟替卡松软膏。

中国专利CN01816662.8公开了一种作为抗炎剂的6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羧基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸-S-氟甲酯(氟替卡松糠酸酯)，该专利公开了作为抗炎剂的氟替卡松糠酸酯在人肝细胞中转化为无活性的酸代谢物比氟替卡松丙酸酯快大约5倍，从而使其全身作用更小，使用更为安全。

发明内容：

本发明提供了一种局部抗炎效果更好、全身副作用更小的糖皮质激素，

R₁为12个碳以内烃基。优选C_1-4的烷基，特别优选甲基、乙基。丙基、异丙基、丁基、异丁基。

本发明还公开了化合物(1)的一种合成方法，以氟替卡松(CAS：90566-53-3)(2)为起始原料，在有机溶剂中与酰化试剂氯甲酸酯(3)反应得到氟替卡松17-碳酸酯。

本发明公开的化合物(1)的制备方法，所述反应的有机溶剂可以是酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二甘醇二甲醚等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，以及碱性有机溶剂如：吡啶，三乙胺，二甲基甲酰胺(DMF)等。可以选用这些有机溶剂中的一种或几种；优选四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，DMF，吡啶中的一种或几种溶剂；为中和反应时产生的氯化氢、优选采用碱性溶媒，吡啶或三乙胺，还优选在反应时中加入碱性物质碱性物质包括有机碱或无机碱，例如三级胺，无机碱等。其中，三级胺可以是吡啶，三乙胺，喹啉，N，N-二甲基苯胺等；无机碱可以是：小苏打，碳酸钙，氢氧化钠等。为了提高反应速率，可以在反应时加入酰化催化剂如：4-二甲氨基吡啶(DMAP)，1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)，N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)等，可以选用这些催化剂中的一种或几种，优选4-二甲氨基吡啶或N，N′-二环己基碳二亚胺。所述酰化试剂与氟替卡松(2)反应的温度是-10℃～30℃；优选0℃～10℃。用TLC监测反应的进程，当有最大量的终产物(1)生成时，反应结束。

本发明还公开了所述的式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化合物在制备治疗人或哺乳动物药物中的应用。

本发明还公开了所述式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化合物在制备治疗人或哺乳动物抗炎或抗过敏药物中的应用。特别优选在制备治疗人或哺乳动物皮肤疾病如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏性反应；气道炎症如支气管哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺纤维化；眼部炎症如结膜炎；炎症性肠病如溃疡性结肠炎或节段性回肠炎；及自体免疫性疾病如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮、天疱疮等疾病的药物中的应用。本发明所述的“治疗”可以延伸为疾病的预防和诊断。

本发明公开的式(I)化合物在治疗人或哺乳动物疾病药物中的剂量为0.1μg-200μg/kg/天，优选0.5μg-50μg/kg/天。作为治疗人的疾病时，人的体重一般按照50kg计算，所以本发明中所述人用剂量可以按照实际体重计算，也可以按照上述剂量×50计算。

本发明还公开了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(1)所述的任意一种或几种的化合物和一种或几种可药用的辅料。

本发明所公开的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物包括但不仅限于适用于口服给药、口腔给药、舌下给药、胃肠外给药、局部或直肠给药的药物组合物，特别优选为局部给药的药物组合物。

所述的局部给药的药物组合物包括但不仅限于吸入剂如气雾剂、粉雾剂、喷雾剂；鼻用制剂如鼻用喷雾剂、滴鼻剂、外用制剂包括如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫剂、贴剂、散剂；口腔给药制剂如可咀嚼或可吮吸的片剂或丸剂、口腔粘贴片；局部腔道制剂如栓剂、阴道栓剂、保留灌肠剂；眼用制剂如滴眼剂；以及脂质体或微胶囊制剂。优选为吸入剂、鼻用制剂和外用制剂。

所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物在治疗人或哺乳动物疾病时剂量以氟替卡松计为0.1μg-200μg/kg/天，优选0.5μg-50μg/kg/天。所述的药物组合物在治疗人或哺乳动物过敏性、炎症性疾病的剂量以式(1)化合物计为0.1μg-200μg/kg/天，优选0.5μg-50μg/kg/天，所述的药物组合物在使用时采用每天1次或更多的给药方式，优选每天1～3次，也可以采用多天用药一次的给药方式，给药剂量是单天的叠加。

当所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成吸入剂、鼻用制剂用于治疗人或哺乳动物气道炎症气道炎症如支气管哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺纤维化时，所述式(1)化合物剂量为0.1μg/kg/天至20μg/kg/天，每日使用1至4次，优选的使用剂量以计为0.5μg/kg/天至10μg/kg/天，每日使用1次到2次，特别优选每日使用1次。

当所述的所述以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成作为吸入剂的气雾剂时，所述可药用辅料为抛射剂和一种或几种低挥发性组分。

所述的抛射剂可以包括但不仅限于氟氯烷烃、碳氢化合物、氟烃类、压缩气体、醚类中的一种或几种，包括1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1.2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，三氯一氟甲烷(CCl3F)，氯二氟甲烷(CCl2F2)，二氯四氟乙烷(CClF2-CClF2)，丙烷(C3H8、)，异丁烷(iso-C4H10)，正丁烷(n-C4H10)，二氧化碳，一氧化二氮，氮气，优选为氟烃类化合物中的一种或几种。特别优选为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。

所述的低挥发性组分可以包括但不仅限于，溶剂、潜溶剂、助悬剂、稳定剂、矫味剂、防腐剂中的一种或几种。并也可应用于非吸入的气雾剂或喷雾剂。

所述的适合的潜溶剂可以是但不仅限于乙醇或油酸，优选的使用乙醇，适合的溶剂为甘油，丙二醇或聚乙二醇，优选的使用甘油。溶剂和潜溶剂在此处亦可统称为稀释剂。

所述低挥发组分还可以是但不仅限于以下组分，包括其他醇和二醇、例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇，包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸等饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸等不饱和羧酸。公知的应用于气雾剂、喷雾剂的稳定剂、助悬剂、矫味剂的如：糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。

本发明所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成作为吸入剂的气雾剂，所述的粉雾剂由干燥粉末组成，得到干燥粉末的方法为以公知的粉碎方法如机械粉碎或喷雾干燥的方式对本发明的活性成分和药用辅料进行粉碎，优选为中间直径小于10μm的微粒化的干燥粉末，粉末物质的，更优选的中间直径为从0.1至5μm。作为一种替换，细碎的活性成分可以与一个或多个可药用的非活性成分，如添加剂，稀释剂或载体等形成指定的混合物形式。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到这些优选的形式。利用喷雾干燥法达到平均粒径时载体中加入非离子表面活性剂以增加流动性，优选的非离子表面活性剂为泊洛沙姆。活性成分：泊洛沙姆重量比为1∶(0.01～5)。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到这些优选的形式。

所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成鼻用制剂时，所述可药用辅料可以包括但不仅限于pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、抑菌防腐剂等所有适用于局部经鼻给药的药用辅料中的一种或几种。

所述的载体可以包括但不仅限于水、丙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、液体石蜡、植物油、凡士林、羊毛脂、交联聚丙烯酸树脂中的一种或几种。当所述药物组合物制成凝胶剂时，所述的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所使用的交联聚丙烯酸树脂优选为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934，用量为药物组合物重量的0.1％～1％，优选0.2％至0.5％。水的用量为药物组合物重量的90％至99％。

所述的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。

所述的助悬剂可以包括但不仅限于、糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐中的一种或几种。

所述的抗氧化剂可以包括但不仅限于丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

所述的渗透压调节剂以包括但不仅限于渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇一种或几种等。

所述粘度调节剂可以举出但不仅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一种或几种，如前所述的交联聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、也可作为粘度调节剂。

所述稳定剂可包括但不仅限于乙二胺四乙酸及其碱金属盐类，优选乙二胺四乙酸二钠。

所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其类似物中的一种或几种。

所述的抑菌防腐剂可以包括但不仅限于、苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。

所述可药用的辅料中的丙二醇、甘油还可以用其他醇类代替，可用的醇类可以包括但不仅限于其他醇类和二醇类，例如链烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。

所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成外用制剂时，优选制成乳膏剂，所述可药用辅料包括但不仅限于用于保藏所述药物组合物的抗氧化剂，pH缓冲剂，保湿剂，油相成分，抗菌防腐剂，还有余量的水。

所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。

所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为16～22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。

以上所述药物组合物的组成不仅限于本发明技术方案所述，还包括任何可以用于上述制剂的药用辅料的组成，所述药用辅料的组成可以参考《药剂学》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公开的方案。

与现有技术中的丙酸氟替卡松相比，本发明提供的化合物(1)，在局部使用时产生了意想不到的效果，与丙酸氟替卡松比较，吸入本发明提供的化合物(1)可以明显降低大鼠由组织胺诱导哮喘的引喘时间，通过对小鼠慢性皮炎的动物实验表明本发明提供的化合物(1)能够更加有效的抑制小鼠的慢性皮炎，此外通过小鼠局部致萎缩实验表明本发明提供的化合物(1)的局部致萎缩作用与丙酸氟替卡松相比有明显减弱。通过上述药理实验表明，与现有氟替卡松丙酸酯相比，本发明所得化合物(1)在局部抗炎和抗过敏治疗时，效果更好，副作用作用更小，在治疗时更有优势。

具体实施方式：

本发明中的柱色谱分离方法：

色谱柱的长度最少70cm，内部装填254-硅胶，并将需要分离的有机物全溶于最少量的氯仿∶甲醇＝1∶1中，用最少量254-硅胶将该溶液吸收后置于层析柱内硅胶的上部，使用流动相洗脱，层析柱下用若干个10ml试管接经过柱层析得到的溶液，控制流速为10ml/3min，将每个试管的溶液用HPLC进行分析，将保留时间相同的试管溶液合并并进行重结晶，得到相应的产物。洗脱流动相采用氯仿∶甲醇＝1∶1(体积比)的混合溶媒。

确定目标化合物的方法：将相应化合物元素分析与¹³C-NMR分析确定结构以确定目标化合物。

设备：HP 1084B液相色谱仪，HP 79850BLC终端和UV检测器

柱材料：Hypersil C18，5μm，150×4.6mm

检测波长：242nm

流动相：甲醇∶水＝5.5∶4.5

柱温：45℃

流速：约1.2ml/分

实施例1

氟替卡松-17α-乙氧基甲酸酯(1.1)的制备

反应瓶中加入DMF40ml，4ml三乙胺，0.6g DMAP，加入氟替卡松10g，在0℃下将6g氯甲酸乙酯缓慢滴加到上述溶液中，搅拌反应，取样进行TLC分析确认终点，倒入500ml饱和氯化钠水溶液中稀释，用50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，柱色谱分离，甲醇重结晶，降温静置、过滤，干燥，得到氟替卡松-17α-乙氧基甲酸酯

元素分析计算值：C，58.13％；H，6.05％；F，11.03％；O，18.58％；S，6.21％

元素分析实测值：C25H31F3O6S C，58.03％；H，6.07％；F，11.09％；O，18.65％；S，6.16％

¹³C-NMR：

C的位置	1	2	3	4	5	6	7	8
									13C-NMR	151.7	128.0	185.6	119.0	162.7	87.0	33.4	31.7
C的位置	9	10	11	12	13	14	15	16
									13C-NMR	100.1	48.2	70.1	36.0	47.7	43.6	32.6	35.1
C的位置	17	18	19	20	21	22	23	24
									13C-NMR	100.2	17.1	22.5	93.1	80.6	155.3	66.1	14.0
C的位置	25	26	27	28	29	30	31	32
									13C-NMR	15.1

实施例2

氟替卡松-17α-甲氧基甲酸酯(1.2)的制备

反应瓶中加入吡啶40ml，0.6g DMAP，1.1g DCC，加入氟替卡松10g，在2℃下将6g氯甲酸甲酯缓慢滴加到上述溶液中，搅拌反应，取样进行TLC分析确认终点，倒入500ml饱和氯化钠水溶液中稀释，用50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，降温静置、过滤，干燥，得到氟替卡松-17α-甲氧基甲酸酯(1.2)

元素分析计算值：C，57.36；H，5.82；F，11.34；O，19.10；S，6.38

元素分析实测值：C24H29F3O6S C，57.29％；H，5.80％；F，11.30％；O，19.18％；S，6.39％

¹³C-NMR：

C的位置	1	2	3	4	5	6	7	8
									13C-NMR	151.7	128.0	185.6	119.0	162.7	87.1	33.4	31.7
C的位置	9	10	11	12	13	14	15	16
									13C-NMR	100.2	48.2	70.1	36.0	47.7	43.6	32.6	35.1
C的位置	17	18	19	20	21	22	23	24
									13C-NMR	100.2	17.1	22.5	93.1	80.6	155.3	66.1	55.0

实施例3

氟替卡松-17α-丙氧基甲酸酯(1.3)的制备

反应瓶中加入丙酮40ml，碳酸钙10g，0.5g HOAt，加入氟替卡松10g，在25℃下将6g氯甲酸丙酯缓慢滴加到上述溶液中，搅拌反应，取样进行TLC分析确认终点，倒入500ml水溶液中稀释，用50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，降温静置、过滤，干燥，得到氟替卡松-17α-丙氧基甲酸酯(1.3)

元素分析计算值：C，58.85；H，6.27；F，10.74；O，18.09；S，6.04

元素分析实测值：C26H33F3O6S C，58.82％；H，6.24％；F，10.71％；O，18.17％；S，6.06％

¹³C-NMR：

C的位置	1	2	3	4	5	6	7	8
									13C-NMR	151.7	128.0	185.6	119.0	162.7	87.0	33.4	31.7
C的位置	9	10	11	12	13	14	15	16
									13C-NMR	100.1	48.2	70.1	36.0	47.7	43.6	32.6	35.1
C的位置	17	18	19	20	21	22	23	24
									13C-NMR	100.2	17.1	22.5	93.1	80.6	155.3	71.2	21.5
C的位置	25	26	27	28	29	30	31	32
									13C-NMR	10.4	15.2

实施例4气雾剂的制备

化合物(1.1)   1g

乙醇          750g

甘油          150g

三氯一氟甲烷  1500g

制备工艺：将处方量的化合物(1.1)加入搅拌均匀的乙醇和甘油内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压三氯一氟甲烷，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶100揿，每揿含化合物(1.1)10μg。

实施例5滴眼液的制备

化合物(1.2)        0.05g(粒径5～20μm)

氯化钠             0.08g

磷酸二氢钠         0.65g

磷酸氢二钠         0.5g

苯扎氯铵           0.01g

羟丙基甲基纤维素   0.2g

吐温-80            0.08g

注射用水           至100ml

取苯扎氯铵溶于处方量50％注射用水中，加热至40-50℃，加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、吐温-80使溶解，4号垂熔漏斗过滤作为<1>液待用，另将羟丙基甲基纤维素溶于处方量30的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至60-70℃，加入化合物(1.2)搅匀，保温30min，冷却至40-50℃，再与<1>液合并，加注射用水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装、灭菌、封口。

实施例6粉雾剂的制备

化合物(1.2)50mg

乳糖25000mg

制备工艺：将化合物(1.2)和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的化合物(1.2)50μg，乳糖25mg。

实施例7粉雾剂的制备

化合物(1.3)100mg

乳糖25000mg

制备工艺：将化合物1-a和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的化合物(1.3)100μg，乳糖25mg。

实施例8乳膏剂的制备

化合物(1.2)0.5g，白凡士林30g，十八醇120g，单硬脂酸甘油酯20g，液体石蜡10g，平平加A-20 50.5g，甘油120g，乙二胺四醋酸二钠2g，苯甲醇，5g羟丙基纤维素，3g，纯化水639g

按以上配比精确称量，水分为两部分：380g和259g，备好，乳膏配制过程如下：

(1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在72±2℃；

(2)水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，乙二胺四醋酸二钠和380g水置于容器中，加热，温度保持在70±2℃；

(3)合相：将步骤(1)配制的油相倒入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在75±2℃，加入苯甲醇；

(4)主药混悬液：将化合物(1.2)、259g水、羟丙基纤维素置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；

(5)控制温度在60±2℃，将步骤(4)中得到的主药混悬液加入步骤(3)得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。得到乳膏1kg。

实施例9乳膏剂的制备

化合物(1.3)0.5g，适量丙二醇

油相的配方：

白凡士林    100g   十八醇      30g   液状石蜡    50g    单硬脂酸甘油酯  20g

平平加a-20  20g    尼泊金甲酯  0.5g  尼泊金丙酯  0.05g  α-生育酚       1g

水相的配方：

乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)  1g、甘油  50g

将乳膏缓冲至pH＝6.5的磷酸盐缓冲剂  蒸馏水至1000g(以乳膏总重量计)

配制：

(1)将化合物(1.3)溶于适量丙二醇中

(2)油相的配制

取处方量的油相成分加热至70℃，加入溶解在适量有机溶剂中的尼泊金，再将溶解到丙二醇中的化合物(1.3)加入到油相中，边加入边搅拌至均匀即得。

(3)水相的配制

称取处方量的水相成分加入到处方量的蒸馏水中搅拌溶解，

(4)乳膏的配制

将水相加热到70±10℃将加热到70±10℃的油相成分加入到水相中，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。制得0.05％的化合物(1.3)为活性成分的乳膏。

药理实施例1

比较丙酸氟替卡松、化合物(1.1)，化合物(1.2)，化合物(1.3)对吸入组织胺诱导大鼠哮喘发作的影响

1.实验动物：选取健康幼年大鼠，体重180～220g，雌雄不限。

2实验仪器：空气压缩机、气雾喷头、水银检压计、底座、4L的玻璃钟罩

3实验药品：2％氯化乙酰胆碱、0.1％磷酸组织胺、丙酸氟替卡松粉雾剂、化合物(1.1)粉雾剂、化合物(1.2)粉雾剂、化合物(1.3)粉雾剂(以上粉雾剂均按实施例5的方法配制)

4数据处理：采用SAS系统的成组t检验。

三、实验方法

选取幼年大鼠，雌雄均可，体重为180-220g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜期大于120秒的大鼠不予选用。取经测定引喘潜伏期合格的大鼠100只，按引喘潜伏期随机平均分为4组，A-D组分别为丙酸氟替卡松组、化合物(1.1)组、化合物(1.2)组、化合物(1.3)组，吸入给药30min后，分别喷雾给予0.25％二盐酸组织胺(Histamine dihydrochloride)，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘潜伏期为360s计)。

四、实验结果：几组动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间都有不同，见表1：

表1对磷酸组织胺喷雾吸入诱导哮喘发作的影响

(n＝20，X±s，)

通过本实验表明，化合物(1.1)、化合物(1.2)、化合物(1.3)能够显著延长小鼠由磷酸组织胺诱发的引喘潜伏期，(P＜0.01)，并且与使用现有的丙酸氟替卡松的A组相比，在同等剂量下，使用本发明化合物的B、C、D三组的给药后引喘潜伏期具有显著性(P＜0.05)，由此说明本发明提供的化合物与现有的丙酸氟替卡松相比在治疗哮喘时有更显著的效果。

药理实施例2

实验动物：CXA-1重组近交系小白鼠50只(蚌埠医学院动物中心提供)，体重18～22g，分对照组、实验组A-D，实验组A-D组分别采用丙酸氟替卡松、化合物(1.1)、化合物(1.2)、化合物(1.3)为活性成分，按照实施例9方法制得的0.05％乳膏(以氟替卡松计)涂布实验小鼠右耳内侧，各组涂药量相同，并同时在左耳涂布相同量的乳膏基质作为对照。对照组两耳都涂布基质。

慢性皮炎湿疹动物模型的制作：采用7％DNCB(二硝基甲苯)丙酮溶液100μL外涂小鼠背部致敏，5天后外涂0.1％DNCB丙酮溶液5μL于小鼠右耳内侧激发，每隔72h激发一次，实验组在首次激发后24h开始涂药，每天涂药两次，每次涂药量相同。于第5次激发后72h处死小鼠，测量小鼠右耳的肿胀度及结痂率。肿胀度＝(右耳重量-左耳重量)/(左耳重量)×100％。

实验数据采用spss处理并进行t检验

实验数据见下表

(X±s，n＝10)

组别	肿胀度％	结痂率％
			对照	152.2±11.3	70
A	120.4±8.9	30
			B	108±10.4	20
C	109.1±9.8	20
			D	107.2±9.5	10

经过实验表明，实验组A-D与对照组相比，在治疗鼠耳的肿胀时均有显著的差异(P＜0.01)，特别地，与丙酸氟替卡松相比，本发明提供的化合物在对小鼠慢性皮炎湿疹模型的治疗中，鼠耳的肿胀度有显著差异(P＜0.05)，并且鼠耳的结痂率也有所降低，表明本发明提供的化合物在用于治疗哺乳动物局部炎症时与丙酸氟替卡松，相比具有显著的疗效。

药理实施例4·局部作用致萎缩作用对比

实验动物：白色幼年豚鼠40只，体重300g±20g，分为实验A-D组，分别以丙酸氟替卡松，化合物(1.1)、化合物(1.2)、化合物(1.3)为活性成分，按照实施例9方法制得的0.05％乳膏(以氟替卡松计)为实验A-D组用药。

实验方法：将每只豚鼠背部左右两侧对称部位各选3cm×3cm的区域，剃毛，左侧使用实验组用含药乳膏进行涂布，右侧涂布乳膏基质，每天用药2次，每次涂布同样的量，连续用药，于用药后第5天将每组豚鼠停药，将豚鼠处死并分别取背部用药区及对照区皮肤，测量用药区皮肤厚度与对照区皮肤厚度之比以确定皮肤萎缩程度。结果见下表

上表数据说明，与现有的丙酸氟替卡松相比，本发明提供的化合物在局部用药时致皮肤萎缩作用有显著降低(P＜0.05)。由此可以得出，使用本发明提供的化合物用于局部炎症的治疗，副作用更小，用药更为安全。

Claims (10)

1、一种如下式(1)的化合物

R₁R1为12个碳以内烃基。

2、如权利要求1所述的化合物，其特征是所述的R₁优选优选C_1-4的烷基。

3、如权利要求1至2中任一所述的化合物的制备方法反应过程如下：

以氟替卡松(2)为起始原料，在有机溶剂中与酰化试剂氯甲酸酯(3)反应得到氟替卡松17α-碳酸酯。

4、如权利要求1至2中任一所述的式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化物在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。

5、如权利要求4所述的式(1)化合物的应用，其特征是所述的式(1)化合物在治疗人或哺乳动物时使用的剂量为0.1μg-200μg/kg/天。

6、如权利要求5所述的式(1)化合物的应用，其特征是所述的式(1)化合物在治疗人或哺乳动物时使用的剂量为0.5μg-50μg/kg/天。

7、一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(1)所述的任意一种或几种的化合物和一种或几种可药用的辅料。

8、如权利要求7所述的药物组合物，在治疗人或哺乳动物疾病时活性成分的剂量以式(1)化合物计为0.1μg-200μg/kg/天。

9、如权利要求8所述的药物组合物，在治疗人或哺乳动物疾病时活性成分的剂量以式(1)化合物计为0.5μg-50μg/kg/天。

10、如权利要求7至9中任一所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物可以制成吸入剂、外用制剂、局部腔道制剂、眼用制剂以及脂质体或微胶囊制剂。