CN102040643B - 环索奈德硝酸酯衍生物 - Google Patents
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Abstract
环索奈德硝酸酯衍生物(I)，X为-CO(O)a(CR4R5)b’D(CR4R5)b”-，a为0或1，b’、b”可以相同或不同，并为0至6的整数，R4，R5相同或不同，并选自H，1至6碳的碳氢化合物，D可以不存在也可以为含有0至2个杂原子的1至8碳的碳氢化合物，杂原子为N，O，S中的一种或两种，X与去异丁酰环索奈德(des-CIC)21位羟基以酯键的形式相连。
Description
发明领域
本发明涉及硝酸酯类甾体化合物和它们的制备方法。本发明也涉及含有该化合物的药用制剂以及该化合物的治疗用途，特别是对炎性疾病、变应性疾病或过敏性疾病的治疗。
背景技术：
环索奈德(CAS：126544-47-6，141845-82-1，简称：CIC)是一种新型皮质激素，用于治疗哮喘和鼻炎等气道炎症。其抗炎作用主要通过在肺部由酯酶当场代谢称为活性代谢产物去异丁酰基环索奈德(des-CIC)起作用，而des-CIC的抗炎作用是环索奈德的100倍，是地塞米松的12倍(周新，哮喘治疗新药研究进展，临床肺科杂志2009年6月第14卷第6期，711-712)。然而，由于能够将CIC分解为des-CIC的酯酶只在肺部等器官中存在，因而影响了环索奈德在治疗其他炎症中的应用。
法国NICOX公司于上世纪末研究出大量的皮质激素NO供体衍生物，尤其是CN97180284专利中提到的皮质激素NO供体衍生物氢化可的松(4-硝酰基)丁酸酯、地塞米松21-(4-硝基氧丁酸酯)，具有较前体甾体具有更好的活性和安全性。皮质激素NO供体衍生物在体内能够解离出NO，以适当的速度释放的NO可以提高皮质激素的抗炎效果同时降低其副作用。然而，由于NO具有促进炎症和抗炎的双重特性(陶春祥，NO的抗炎作用研究，中国医药报，2004-02-10，A5版)，适当的NO释放速度总是不容易获得的，即使同为NO供体糖皮质激素，由于糖皮质激素活性的不同，所需要的适合的NO糖皮质激素供体的NO供体基团也不尽相同。
发明内容
我们提供了一种能够可以提高皮质激素的抗炎效果同时降低其副作用的环索奈德NO供体衍生物，尤其是优选了一种适合的NO供体，使该供体释放NO速度与去异丁酰环索奈德的抗炎作用相适应，发挥更大的效果。
本发明提供了一种环索奈德硝酸酯衍生物(I)，
X为-CO(O)a(CR4R5)b’D(CR4R5)b”-
a为0或1，b’、b”可以相同或不同，并为0至6的整数，R4，R5相同或不同，并选自H，1至6碳的碳氢化合物，D可以不存在也可以为含有0至2个杂原子的1至8碳的碳氢化合物，杂原子为N，O，S中的一种或两种，X与去异丁酰环索奈德(des-CIC)21位羟基以酯键的形式相连。
a为0或1，D不存在时，b’、b”可以相同或不同，并优选为1至6的整数，R4，R5相同或不同，并选自H，1至6碳的碳氢化合物；R4，R5优选H、-CH3，特别优选是H。
a为0或1，b’、b”可以相同或不同，并为0至6的整数，R4，R5相同或不同，并选自H，1至6碳的碳氢化合物，D为含有1至2个杂原子的五元或六元环的烃，杂原子在环上，杂原子为N，O，S中的一种或两种；X与去异丁酰环索奈德(des-CIC)21位羟基以酯键的形式相连；
所述五元或六元环上的氢原子优选为1至3碳的烃基取代；
所述的五元或六元环优选自噻吩环、呋喃环、吡啶环等。
a为0或1，b’，b”为0，D可以不存在也可以为含有0至2个杂原子的1至8碳的碳氢化合物，杂原子为N，O，S中的一种或两种；
优选D为含有1至2个杂原子的五元或六元环的烃，杂原子在环上；
所述五元或六元环上的氢原子优选为1至3碳的烃基取代；
所述的五元或六元环优选自噻吩环、呋喃环、吡啶环等。
优选X为-COCH2CH2-、-COCH2-、-COCH2CH2CH2-，-COCH2CH2CH2CH2-，-COCH(CH3)CH2-，或者
特别优选X为-COCH(CH3)CH2-、-COCH2CH2-、
中的一种。
以上X特别优选的基团中，残基左侧与去异丁酰基环索奈德21位羟基的氧相连形成酯键，右侧残基与-ONO2相连
上述任一项定义的化合物(I)或其生理学上可接受的盐或溶剂合物作为治疗哺乳动物疾病的药物中的应用，哺乳动物是人类。
上述任一项定义的化合物(I)或其生理学上可接受的盐或溶剂合物在生产治疗炎性、变应性或过敏性疾病的药物中应用。其中炎性、变应性或过敏性疾病是指皮肤疾病如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、疹痒和超敏性反应；鼻子、咽喉或肺部的炎性疾病如哮喘(包括过敏引起的哮喘反应)、鼻炎(包括枯草热)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、间质性肺部疾病和纤维变性；眼部炎症包括结膜和结膜炎；炎性肠疾病如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎；或自体免疫性疾病如风湿性关节炎。
上述任一项的化合物(I)在制备类皮质激素药物中的应用。
上述任一项的化合物(I)在制备抗炎药物中的应用。
上述任一项的化合物(I)在制备免疫抑制类药物中的应用。
上述任一项的化合物(I)在制备血管生成抑制剂药物中的应用。
上述任一项的化合物(I)在制备治疗呼吸道炎症或变应性疾病药物的应用。
上述任一项的化合物(I)在制备治疗皮肤病学疾病的药物中的应用。
上述任一项的化合物(I)在制备治疗眼科疾病的药物中的的应用。
上述任一项的化合物(I)在制备治疗肠部炎症疾病的药物中的应用。
上述任一项的化合物(I)在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
上述任一项的化合物(I)在制备治疗心肌、血管局部缺血疾病药物中的应用
上述任一项的化合物(I)在制备治疗肿瘤药物中的应用
一种药用组合物，该组合物包含上述任一项定义的化合物(I)或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，及其与一种或多种生理学上可接受的药物辅料。该组合物还可以包含另一种治疗炎性、变应性或过敏性疾病的药物。所述的另一种炎性、变应性或过敏性疾病的药物可以为β2肾上腺素受体激动剂。该组合物还可以包含抑制或杀死微生物的药物，所述抑制或杀死微生物的药物优选是抗菌素。化合物(I)的溶剂合物指水合物。
上述的药用组合物，可以配制成例如口服制剂、注射制剂、透皮吸收制剂、气雾剂、喷雾剂、干粉吸入剂、液体制剂、灭菌制剂与无菌制剂、固体制剂、半固体制剂，上述制剂类型的定义由药剂学(第五版，崔福德主编，人民卫生出版社出版)中的相关剂型定义。
一种药用粉雾剂制剂，该制剂含有上述任一项定义的化合物(I)或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及作为载体的乳糖、氨基酸或衍生化糖。氨基酸可为甘氨酸，衍生化糖是指单糖或双糖的衍生物。
一种制备上述任一项定义的化合物(I)的方法，其包括：
(1)将des-CIC在碱性有机溶媒存在下与YXOH(Y与X中的(CR4R5)b”-相连，-OH与X中的C＝O相连)的酸酐YXOXY、羧酰氯YXCl或羧酰溴YXBr反应形成T-XY(T为des-CIC脱去与21位羟基中的氢而形成的残基)；Y与X中的(CR4R5)b”-相连，O、Cl、Br与X中的-CO(O)a相连。催化剂可以存在或不存在，Y为溴或氯原子，然后
(2)将上述反应中得到的产物T-XY通过与硝酸的无机盐在有机溶媒中反应得到T-X-ONO2。硝酸的无机盐优选硝酸银。
上述任一项定义的化合物(I)，在治疗哺乳动物的疾病中的剂量以des-CIC计为0.001mg-5mg/kg/天。
上述任一项定义的化合物(I)，在治疗哺乳动物的疾病中的剂量以des-CIC计为0.005mg-2mg/kg/天。
上述任一项定义的化合物(I)或其生理学上可接受的盐或溶剂合物在生产治疗炎性、变应性或过敏性疾病中的剂量以des-CIC计为0.001mg-5mg/kg/天。
上述任一项定义的式1化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物在生产治疗炎性、变应性或过敏性疾病中的剂量以des-CIC计为0.005mg-2mg/kg/天。
一种药物组合物，其特征在于含有上述任一项定义的化合物(I)或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及一种或多种的皮肤用药用辅料。
药理实施例表明，本发明即使方案提供的化合物(I)能够产生糖皮质激素作用，也能够在人体内解离出适当的NO，提高人体血液内的NO浓度，与现有的NO供体糖皮质激素相比，两者能够提供的血液内NO浓度没有显著差别。然而糖皮质激素与合适的NO释放浓度与速度并不容易获得，在药理实验4中表明，采用类似本发明NO供体的对照品2在治疗动物炎症时并没有表现出更好的效果，而本发明技术方案中选择的化合物——环索奈德硝酸酯衍生物(I)在药理实验中的皮肤炎症实验中时表现出了显著优于环索奈德，和与现有糖皮质激素外用制剂相比相当或更好的治疗效果，并且低于现有丙酸氟替卡松乳膏的致皮肤萎缩等副作用，特别是优选的实施例1、4、6制备的化合物，不仅与环索奈德显著提高了疗效，并降低了副作用，而且与现有的丙酸氟替卡松、倍他米松等糖皮质激素相比，也表现出了更好的疗效。而在对大鼠组织胺诱导大鼠哮喘发作的影响的药理实验中，本发明提供的化合物(I)能够显著延长大鼠的哮喘发作的潜伏期，表现出了与环索奈德相比相当或更好的效果，特别是实验实施例1、4、6制备的化合物，与环索奈德相比也具有显著的更好的疗效。
由上述药理实验表明，本发明提供的环索奈德硝酸酯化合物(I)，所选择的NO供体基团与糖皮质激素母核产生了协同作用，得到的化合物不仅在对哮喘等气道疾病的治疗时有和环索奈德相当或更好的效果，更能够用于治疗皮肤炎症等疾病，克服了环索奈德及其衍生物只能用于治疗气道疾病，不能用于其他部位炎症治疗的技术偏见。
具体实施方式
层析方法：
层析柱的长度最少70cm，内部装填254-硅胶，并将需要分离的有机物全溶于最少量的氯仿∶甲醇＝1∶1中，用最少量254-硅胶将该溶液吸收后置于层析柱内硅胶的上部，使用流动相洗脱，层析柱下用若干个10ml试管接经过柱层析得到的溶液，控制流速为10ml/3min，将每个试管的溶液用HPLC进行分析，将保留时间相同的试管溶液合并，取主点的化合物进行重结晶，得到相应的产物。
确定主点的方法：将需要分离的有机物用HPLC进行分析，除原料外峰面积最大的点确定为主点，其保留时间为主点的保留时间。
HPLC的条件：按照环索奈德的分析方法测定，如果没有相应的测定方法也可以按照以下方法测定。
设备：HP 1084B液相色谱仪，HP 79850BLC终端和UV检测器
柱材料：Supelcosil Lc-18，5um，150×4.6mm
检测波长：245nm
流动相：乙腈∶水∶四氢呋喃＝36∶64∶3
柱温：25℃
流速：约0.8ml/分
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
HPLC：高效液相
实施例1：去异丁酰环索奈德21-(3-硝基氧)丙酸酯
去异丁酰环索奈德21-(3-氯)丙酸酯
方法1：
将40ml的三乙胺、0.1g的DMAP和0.015mol的3-氯丙酰氯在反应并内搅拌并降温至0度，缓慢加入0.01mol des-CIC并保持温度0-5度，该反应为放热反应，所以加入速度和温度都需要小心控制，将上述反应液温度保持在10℃以下，加毕后于1小时内缓慢升至10-15℃，于该温度保温15小时后，稀释到50ml，pH为1-2，温度为0度的水中，缓慢加入盐酸调节pH为3-5，该液体使用二氯甲烷90ml提取三次(30ml×3)，再用水90ml三次(30ml×3)洗涤二氯甲烷层，pH值调到中性，二氯甲烷层浓缩，冲入甲醇进行重结晶，得到标题化合物粗品0.006mol。
方法2：
将0.01mo去异丁酰环索奈德、0.05g的DMAP加入60ml吡啶中在，0-10℃加入搅拌均匀，在0-10℃慢慢加入3-氯丙酰氯0.0015mol，该反应为放热反应，所以加入速度和温度都需要小心控制，将上述反应液温度保持在10℃以下，加完后在这个温度下保温15小时，然后将反应液冷却到0-5℃，稀释到50mlPH为1-2温度为0度的水中，并在冷却和搅拌下慢慢加入HCl，上述反应为放热反应，但是温度不能超过20℃，一定量的HCl是用来将pH值调到3-5。该液体使用二氯甲烷90ml提取三次(30mlX3)，再用水90ml三次(30mlX3)洗涤二氯甲烷层，pH值调到中性，二氯甲烷层浓缩，冲入甲醇进行重结晶，得到标题化合物粗品0.0055mol。
反应方法1和2中也可以不使用DMAP，相应的收率会不同，未反应的原料会增加。
2.去异丁酰环索奈德21-(3-硝基氧)丙酸酯
去异丁酰环索奈德-21-(3-氯)丙酸酯0.005mol在乙腈40ml的溶液中，将AgNO31.1克加入并回流20小时，后将溶液于减压下除去溶剂进行柱层析，用甲醇和氯仿(1∶8)为流动相洗脱，取其中主点化合物进行减压浓缩，冲入甲醇进行重结晶，得标题化合物0.003mol。
元素分析测定值：C31H41NO10C，63.27；H，7.06；N，2.40；O，27.27(％)13C-NMR：
实施例2：去异丁酰环索奈德21-(5-硝基氧)戊酸酯
以去异丁酰环索奈德为原料，按照实施例1的方法与5-溴戊酰氯、AgNO3反应得到标题化合物。
元素分析测定值：C32H43NO10C，63.91；H，7.20；N，2.32；O，26.5713C-NMR：
实施例3：去异丁酰环索奈德-21-(4-硝基氧甲基)苯甲酸酯
以去异丁酰环索奈德为原料，按照实施例1的方法与(4-氯甲基)苯甲酰氯、AgNO3反应得到标题化合物。
元素分析测定值：C36H43NO10C，66.49；H，6.68；N，2.17；O，24.6613C-NMR：
实施例4：去异丁酰环索奈德21-(2-硝基氧)乙基碳酸酯
去异丁酰环索奈德为原料，按照实施例1的方法1与(2-氯)乙基碳酰氯(Cl-CH2-CH2-O-CO-Cl)、AgNO3反应得到标题化合物。
元素分析测定值：C31H41NO11C，61.62；H，6.86；N，2.34；O，29.1813C-NMR：
实施例5：去异丁酰环索奈德21-(3-甲基-4-硝基氧)-2-呋喃甲酸酯
以去异丁酰环索奈德为原料，按照实施例1的方法与4-溴-3-甲基-2-呋喃甲酰氯、AgNO3反应得到标题化合物。
元素分析测定值：C34H41NO11C，63.92；H，6.46；N，2.18；O，27.4813C-NMR：
实施例6：去异丁酰环索奈德21-(3-硝基氧)异丁酸酯
以去异丁酰环索奈德为原料，按照实施例1的方法与3-溴异丁酰氯、AgNO3反应得到标题化合物。
元素分析测定值：C32H43NO10C，63.81；H，7.21；N，2.34；O，26.6413C-NMR：
制剂实施例1
外用制剂
活性成分：去异丁酰环索奈德21-(5-硝基氧)戊酸酯以去异丁酰环索奈德计1g药用辅料：
羟丙基γ-环糊精 20g
羧甲基纤维素 50g
丙二醇 200g
尼泊金乙酯 5g
蒸馏水 加至1000ml
制备工艺：
将活性成分与羟丙基β-环糊精分别过100目筛，按照处方量称取，混匀，加入适量无菌蒸馏水充分研磨；将羧甲基纤维素与丙二醇混匀，然后加入适量热蒸馏水，放置待溶胀成凝胶后，再加入含有研磨后的活性成分和羟丙基γ-环糊精与尿素和尼泊金乙酯的水溶液，加水至1000ml即可，按10ml分装。
制剂实施例2 粉雾剂胶囊
活性成分：去异丁酰环索奈德21-(3-硝基氧)异丁酸酯按去异丁酰环索奈德计0.1g药用辅料：
乳糖 100g(1000粒)
制备工艺：
将活性成分和乳糖分别粉碎成99％粒径为2-5μm的固体，混匀后，装填入胶囊即可。每粒胶囊含活性成分100μg其活性成份还可以增加β2肾上腺素受体激动剂如马来酸福美特罗、沙美特罗或羟萘甲酸沙美特罗。
制剂实施例3 口服制剂-分散片
活性成分：去异丁酰环索奈德21-(3-硝基氧)丙酸酯按去异丁酰环索奈德计算0.5g药用辅料：(以1000片计，每片活性成分0.5mg)
羟丙基-γ-环糊精 40g
预胶化淀粉 1200g
制备工艺：主药过100目筛，羟丙基γ-环糊精和预胶化淀粉过80目筛，称取处方量的主药，与羟丙基-γ-环糊精充分混匀后研磨，再与预胶化淀粉混合均匀，直接压片即得。
制剂实施例4 口服制剂-胶囊
活性成分：去异丁酰环索奈德21-(3-硝基氧)异丁酸酯按去异丁酰环索奈德计算10g药用辅料：
二甲基β-环糊精 40g
预交化淀粉 300g
瓜耳胶 50g
10％淀粉浆适量
制备工艺：
先将所有的固体辅料过100目筛，按处方量称取，将活性成分和二甲基β-环糊精混匀，加入适量蒸馏水充分研磨后，加入预交化淀粉、瓜耳胶和10％淀粉浆适量制粒，60℃以下烘干，18目筛整粒，胶套充填即可，每粒胶囊含活性成分以去异丁酰环索奈德计算为1mg。
药理实验：
对照品：
按照CN97180284中的方法制备以下化合物：
对照品2：倍他米松21-(5-硝基氧)戊酸酯
1.皮质激素药理活性：
药理活性可以采用糖皮质激素激动剂活性的功能体外试验进行评价。
依据K.P.Ray等(Biochem J.(1997)，328，707-715)描述的功能试验，给出一种糖皮质激素激动剂的反式抑制活性测试方法。在37℃下，用适当剂量的受试化合物处理稳定转染有报告基因的A549细胞1小时，该报告基因含来自ELAM启动子连接sPAP(分泌性磷酸脂酶)基因的响应NF_κB元件。然后用肿瘤坏死因子(TNF，10ng/ml)刺激该细胞16小时，并用标准的比色法测试此时产生的碱性磷酸酶含量。构建剂量响应曲线，并可通过曲线估算EC50值。
实施例1到6的化合物的EC50值均小于5nM。
实施例1、2、6化合物的EC值小于1nM。
依据R.J.H.Austin等(Eur Resp J.(2002)，20，1386-1392)描述的功能试验，测试化合物立接反式激活基因表达的能力。在37℃下，用适当剂量的受试化合物处理稳定转染有报告基因的A549细胞6个小时，该报告基因含小鼠乳腺瘤病毒长末端重复系列(MMTV-LTR)的糖皮质激素响应区连接renilla荧光素酶基因。通过将细胞酶与适合的底物一起孵育后，通过测量所发出的光来测定荧光素酶活性。构建剂量响应曲线，并通过曲线估算EC50值，其中最大响应值是相对于地塞米松值(100％)来计算的。
实施例1到6的化合物在该试验中的最大响应值小于20％。
实施例1、2、6的化合物在该试验中的最大响应值小于10％。
孕酮受体活性的筛选
已经有报道称人乳癌细胞系T47D对孕酮有上调内源性碱性磷酸酯酶的反应(Di Lorenzo等人，Cancer Research(1991)51，4470-4475)。将T47D细胞以每孔1×105个细胞的密度接种到96孔板中并使其在37℃下生长一夜。将甾族化合物溶解于DMSO中，将其加入到细胞中(最终DMSO浓度为0.7％)，然后将其在37℃下培养24小时。然后将该细胞用PBS洗涤并用RIPA缓冲剂(在磷酸盐缓冲液中包含1％IGEPAL，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％SDS)进行溶解。用溶解于1M二乙醇胺、0.28M NaCl、0.5mMMgCl2中的作为底物的对-硝基苯磷酸酯(1.5mg/ml)用分光光度法(405nm)来对碱性磷酸酯酶的活性进行测定。剂量响应曲线是由所评估的EC50值得出的。
实施例4的化合物在该试验中的EC50值大于100nM。
通过以上实验证明，实施例1到6的化合物具有明显的药理活性。
2.NO血清浓度的测定
2.1材料和方法
2.1.1材料：4月龄雌性SD大鼠80只，重量200±10g。随机分为8组，每组10只，对照组1-2分别给予安慰剂和对照品2，实验组分别1-6给予实施例1-6，每组给药，各组给予相应活性成分微粉实验组剂量以去异丁酰环索奈德计，对照组2剂量以泼尼松龙。安慰剂组采用淀粉。
2.1.2饲养：各组任其自由活动，统一条件喂养。
2.1.3给药方法：情况如下表对照组给与安慰剂
| 组号 | 给与的药物 | 剂量(mg/kg) | 持续天数 |
| 实验组1 | 实施例1 | 0.8 | 3 |
| 实验组2 | 实施例2 | 0.8 | 3 |
| 实验组3 | 实施例3 | 0.8 | 3 |
| 实验组4 | 实施例4 | 0.8 | 3 |
| 实验组5 | 实施例5 | 0.8 | 3 |
| 实验组6 | 实施例6 | 0.8 | 3 |
| 对照组0 | 安慰剂 | 0.8 | 3 |
| 对照组2 | 对照品2 | 0.8 | 3 |
2.4.3硝酸还原酶法测定血清NO水平的结果
大鼠血清NO水平比较结果(x±s)
| 组号 | 给的药物 | NO(μmol/L) |
| 对照组1 | 安慰剂 | 55.76±8.34 |
| 实验组1 | 实施例1 | 65.75±9.82 |
| 实验组2 | 实施例2 | 65.20±9.12 |
| 实验组3 | 实施例3 | 64.89±10.34 |
| 实验组4 | 实施例4 | 65.06±7.93 |
| 实验组5 | 实施例5 | 64.17±8.21 |
| 实验组6 | 实施例6 | 66.13±8.51 |
| 对照组2 | 对照品2 | 65.25±10.41 |
(4)硝酸还原酶法测定血清NO水平：NO试剂盒(南京建成生物工程研究所)，按说明书使用。
按照沈伟哉，郭国庆，梁一鸣，自发性高血压大鼠血浆一氧化氮浓度的变化(解剖学研究，2001，23(1)：22-24)中涉及的方法测定。
通过上述实验证明，与安慰剂相比，实验组1-6组的化合物与安慰组和相应的皮质激素相比血清NO水平显著差异，而与其他糖皮质激素的21位NO衍生物对血清NO水平的影响相比不具有显著性差异。
3、比较环索奈德与实施例1-6所得化合物对大鼠组织胺诱导大鼠哮喘发作的影响
选取幼年大鼠，雌雄均可，体重为180-220g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜期大于120秒的大鼠不予选用。取经测定引喘潜伏期合格的大鼠70只，按引喘潜伏期随机平均分为7组，实验组1-6分别为实施例1-6所得化合物吸入给药，对照组1为环索奈德吸入给药组，分别吸入按照制剂实施例2方法配制的粉雾剂，所述的粉雾剂分别将活性成分替换为实施例1-6所得化合物以及环索奈德微粉而制得，所得粉雾剂活性成分含量均为0.1％(均以去异丁酰环索奈德计)。给药剂量均以去异丁酰环索奈德计。对照组2为阳性对照组，仅吸入制剂实施例2所用乳糖，吸入给药30min后，分别喷雾给予0.25％二盐酸组织胺(Histaminedihydrochloride)，。观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘潜伏期为360s计)。
四、实验结果：几组动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间都有不同，见表1：
表1对磷酸组织胺喷雾吸入诱导哮喘发作的影响
(n＝10，X±s，)
| 组别 | 给药剂量/μg/kg | 引喘潜伏期/s | 抽搐发生率 |
| 实验组1 | 5 | 280.8±14.7 | 0 |
| 实验组2 | 5 | 250.7±11.9 | 0 |
| 实验组3 | 5 | 230.5±14.2 | 0 |
| 实验组4 | 5 | 286.3±11.8 | 0 |
| 实验组5 | 5 | 260.2±12.8 | 0 |
| 实验组6 | 5 | 285.3±12.6 | 0 |
| 对照组1 | 5 | 240.2±15.6 | 0 |
| 对照组2 | 5 | 88.1±9.8 | 0 |
通过本实验表明，与阳性对照组2相比，实施例1-6所得的化合物均能够显著延长大鼠由磷酸组织胺诱发的引喘潜伏期，(P＜0.01)，并且与使用环索奈德吸入的对照组1相比，在同等剂量下，实验组1、4、6中大鼠的引喘潜伏期也有显著延长(P＞0.05)，而实验组2、3、5与对照组2相比，引喘潜伏期相当。显示出本发明实施例中提供的化合物均能显著延长大鼠由磷酸组织胺诱发的引喘潜伏期，其中实施例1、4、6提供的化合物还具有与环索奈德相比显著的延长大鼠引喘潜伏期的作用，显示了本发明实施例提供的化合物在治疗哺乳动物气道炎症时能够产生显著的效果。
4、外用抗炎实验
实验动物：CXA-1重组近交系小白鼠110只(蚌埠医学院动物中心提供)，体重18～22g，分对照组1-4、实验组1-6，每组10只。实验组1-6与对照组1分别使用按照制剂实施例1方法配制的外用制剂，所述的外用制剂为分别将活性成分替换为实施例1-6所得化合物以及环索奈德而制得(活性成分含量均为0.1％，以去异丁酰环索奈德计)。实验组1-6分别给药实施例1-6制得的化合物，对照组1给药为环索奈德。对照组2采用市售的丙酸氟替卡松乳膏(商品名：克廷肤，含量：0.05％w/w，英国葛兰素公司生产)，对照组3采用市售0.1％倍他米松软膏，对照组4采用以对照品2(倍他米松21-(5-硝基氧)戊酸酯)为活性成分，按照制剂实施例1工艺配制的活性成分含量为0.1％(以倍他米松计)的外用制剂。对照组5为阳性对照组，给药时将药物涂布实验小鼠右耳内侧，各组涂药量相同，并同时在左耳涂布生理盐水作为对照。
慢性皮炎湿疹动物模型的制作：采用7％DNCB(二硝基甲苯)丙酮溶液100μL外涂小鼠背部致敏，5天后外涂0.1％DNCB丙酮溶液5μL于小鼠右耳内侧激发，每隔72h激发一次，实验组在首次激发后24h开始涂药，每天涂药两次，每次涂药量相同。于第5次激发后72h处死小鼠，测量小鼠右耳的肿胀度及结痂率。肿胀度＝(右耳重量-左耳重量)/(左耳重量)×100％。
实验数据采用spss处理并进行t检验
实验数据见下表
(X±s，n＝10)
| 组别 | 给药 | 肿胀度％ | 结痂率％ |
| 对照组1 | 环索奈德 | 132.2±11.3 | 20 |
| 对照组2 | 丙酸氟替卡松 | 110.4±8.9 | 10 |
| 对照组3 | 倍他米松 | 115±10.4 | 10 |
| 对照组4 | 对照品2 | 129.1±9.8 | 20 |
| 对照组5 | 生理盐水 | 152.2±12.3 | 70 |
| 实验组1 | 实施例1 | 107.2±9.5 | 10 |
| 实验组2 | 实施例2 | 121.5±8.7 | 10 |
| 实验组3 | 实施例3 | 120.6±9.8 | 30 |
| 实验组4 | 实施例4 | 107.2±9.5 | 10 |
| 实验组5 | 实施例5 | 119.4±10.5 | 30 |
| 实验组6 | 实施例6 | 107.2±9.5 | 10 |
经过实验表明，与阳性对照组5相比，其他各个实验组与对照组在治疗鼠耳的肿胀时均有显著的差异(P＜0.01)，特别地，采用实施例1-6所得化合物的实验组1-6治疗效果均好于采用环索奈德的对照组1，特别是实验组1、4、6与对照组1相比也产生了显著的治疗效果(P＜0.05)，能够达到与市售丙酸氟替卡松乳膏相当的疗效。而对照组3和对照组4说明，对于倍他米松来说，制备成NO供体糖皮质激素并没有起到提高抗炎效果的作用。
5·局部作用致萎缩作用对比
实验动物：白色幼年豚鼠70只，体重300g±20g，分为实验1-6组，实验组1-6与对照组1分别使用按照制剂实施例1方法配制的外用制剂，所述的外用制剂为分别将活性成分替换为实施例1-6所得化合物而制得(活性成分含量均为0.1％，以去异丁酰环索奈德计)，对照组采用市售的丙酸氟替卡松乳膏(商品名：克廷肤，含量：0.05％w/w，英国葛兰素公司生产)。
实验方法：将每只豚鼠背部左右两侧对称部位各选3cm×3cm的区域，剃毛，左侧使用实验组用外用制剂进行涂布，右侧涂布生理盐水，每天用药2次，每次涂布同样的量，连续用药，于用药后第5天将每组豚鼠停药，将豚鼠处死并分别取背部用药区及对照区皮肤，测量用药区皮肤厚度与对照区皮肤厚度之比以确定皮肤萎缩程度。结果见下表
上表数据说明，与现有的糖皮质激素乳膏如丙酸氟替卡松乳膏相比，本发明提供的化合物在局部用药时致皮肤萎缩作用有所降低，其中实验组1、4、6有显著降低(P＜0.05)。由此可以得出，使用本发明提供的化合物用于局部炎症的治疗，副作用更小，用药更为安全。
Claims (19)
1.一种环索奈德硝酸酯衍生物（I），
X为-COCH2CH2-、-COCH2-、-COCH2CH2CH2-，-COCH2CH2CH2CH2-， -COCH(CH3)CH2-，或者
X与去异丁酰环索奈德21位羟基以酯键的形式相连。
2.如权利要求1中所述的化合物（I），其特征所述的X为-COCH(CH3)CH2-、-COCH2CH2-、
中的一种。
3.如权利要求1或2所述的化合物（I）在生产治疗炎性、变应性疾病的药物中应用。
4.如权利要求1或2所述的化合物（I）在制备类皮质激素药物中的应用。
5.如权利要求1或2所述的化合物（I）在制备抗炎药物中的应用。
6.如权利要求1或2所述的化合物（I）在制备免疫抑制类药物中的应用。
7.如权利要求1或2所述的化合物（I）在制备血管生成抑制剂药物中的应用。
8.如权利要求1或2所述的化合物（I）在制备治疗呼吸道炎症或变应性疾病药物的应用。
9.如权利要求1或2所述的化合物（I）在制备治疗皮肤病学疾病的药物中的应用。
10.如权利要求1或2所述的化合物（I）在制备治疗眼科疾病的药物中的应用。
11.如权利要求1或2所述的化合物（I）在制备治疗肠部炎症疾病的药物中的应用。
12.如权利要求1或2所述的化合物（I）在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
13.如权利要求1或2所述的化合物（I）在制备治疗心肌、血管局部缺血疾病药物中的应用。
14.如权利要求1或2所述的化合物（I）在制备治疗肿瘤药物中的应用。
15.一种药用组合物，该组合物包含如权利要求1或2所述的化合物（I），及其与一种或多种生理学上可接受的药物辅料。
16.如权利要求15所述的药用组合物，其特征在于该组合物还可以包含另一种治疗炎性、变应性疾病的药物。
17.如权利要求15或16所述的药用组合物，其特征在于该组合物还可以包含抑制或杀死微生物的药物。
18.一种药用粉雾剂制剂，该制剂含有如权利要求1或2所述的化合物（I），以及作为载体的乳糖、氨基酸。
19.一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1或2所述的化合物（I），以及一种或多种的皮肤用药用辅料。
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