JP2001518477A - 痴呆の予防または治療のためのステロイドサポニンの使用、及び新規なステロイドサポニン化合物 - Google Patents
痴呆の予防または治療のためのステロイドサポニンの使用、及び新規なステロイドサポニン化合物Info
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Abstract
Description
新規なステロイドサポニン化合物及び該化合物を含む医薬組成物に関する。
ること、判断、見当識が徐々に失われていくことを含む、全体的な認識の低下に
よっても定義される。これは主としてアルツハイマー病(AD)、血管性痴呆(
VD)、混合痴呆及びいつくかの他のタイプを含む。痴呆の発生率はは65を超
えた老人で3〜8%であり、80を超える老人には20%程度に高い。中国の上
海は米国と協力して最近痴呆の調査を実施し、そしてその結果は痴呆の発生率は
上海においては65を超える老人では4.32%であったことを示している。社
会の改善及び人の寿命の伸びによって、世界中の各国は老年化社会に入りつつあ
り、痴呆を患う患者は著しく増加するだろう。痴呆は解決しなければならない医
療的及び社会的問題である。
ADの完全な治療または治癒は無いが、異なる薬剤学的な戦略が積極的に調査さ
れている。現在、コリンエステラーゼインヒビター(タクリン、huperzi
ne A)、血管拡張剤(hydergin)、カルシウム通過インヒビター(
nimodipine)、及び神経生長因子は、ADの症状の治療への利用可能
なアプローチを示す。痴呆を治療するための新しい有効な薬剤の開発は、大きな
社会的重要性及び経済的利点を有する。
シドである。これはmonocotyledon及びdicotyledonを
含む植物、特にDioscoreaceae, Liliaceae、Scro
phulariaceae、Smilacaceae、Agavacee等に広
く分布している。例えば、ステロイドサポニンは、Dioscorea nip
ponica Makino、Dioscorea panthaica Pr
ain et Burk、Allium sativum L,、Anemar
rhena asphodeloides Bge、Paris polyph
lla、Polygonatum odoratum(Mill)Drace、
Ophiopogon japonicus、Agave americana
L等の中に豊富である。ステロイドサポニンは、ステロイド避妊薬、及びホル
モン薬のための部分合成のための前駆体であるそのサポゲニンとして有名である
。そしてサポゲニンはそれら自体よりも重要である。調査者達はまた、いくつか
のステロイドサポニンは、抗腫瘍性であり、血糖を減じ、免疫を適応させ、コレ
ステロールを減じ、心血管の疾患を治療でき、そして防腐の活性を有することが
発見された。例えば、Paris polyphyllaからのサポニンI及び
IVはP388、L−1210及びKB細胞への細胞毒作用を有する。経口的に摂 取された、Anemarrhena asphodeloides Bge.か
らの、プロトチモサポニンAIII及び偽ロトチモサポニンAIIIはストレプ
トゾトシン−及びアロキサン−糖尿病マウスにおいて、用量依存的に低血糖作用
を示す。Ophiopogon japonicusからのサポニンははマウス
に免疫刺激効果を示す。前のソビエト連邦の学者らは、いくつかのステロイドサ
ポニンがコレステロールを低下させ、そしてスピロスタノールサポニンの活性が
フロスタノールサポニンよりも高いことを発見した。ステロイドサポニンは、そ
れがコレステロールとバクテリア細胞膜内で複合体を形成できるので、防腐作用
を有する。Dioscorea zingiberensis Wrightか
らの水溶性サポニンは心臓のアンギナを軽減し、代謝を適応させ、そして冠動脈
心臓疾患を治療することができる。 発明の目的 本発明の目的は、高い効果と低い副作用を伴って、痴呆の予防又は治療のため
の新しいクラスの薬剤を提供することである。 発明の概要 広くそして深い研究を通して、本発明者らは、式Iのサポニンが脳基部動脈を
広げ、脳の循環及び代謝を改善し、ニコチンレセプターの数を有意に上に調節し
、神経細胞の数を増加させ、そして遊離基を除去することができることを予期せ
ずに発見した。顕著に、2つの細胞系統、SY−SH5Y及びM10の培養試験
において、本発明の化合物が効率的にnaChRの数を上に調節し、そして能力
がニコチンのものと類似であることを発見した。さらに、効果は濃度に依存する
。結果として、式Iの化合物は痴呆の予防及び治療に使用できる。本発明の完成
は上記の発見に基づく。
治療のための使用に関する。
する。
る担体、賦形剤または添加剤を含む、痴呆の予防及び治療のための医薬組成物に
関する。
の化合物の使用に関する。
治療有効量を痴呆の予防または治療を必要とするホストに投与することを含む方
法に関する。
収縮の禁止効果を示す。
にための使用に関する。
関する。
たは式IIによって示される化合物の立体異性体も本発明の範囲に含まれること
とが理解されるべきである。
そしてC25がS−配置であり、XはO、Zは−β−Glu、Yは存在せず、R22 は存在せず、C20位とC22位との間の点線は二重結合であり、他の[点線と
実線の二重線]は単結合である式Iの化合物である。
そしてC25がS−配置であり、XはO、Zは−β−Glu、Yは存在せず、R22 は存在せず、C20位とC22位との間の点線は二重結合であり、他の[点線と
実線の二重線]は単結合である式Iの化合物である。
、[点線と実線の二重線]は単結合である式Iの化合物である。
、そしてC25がS−配置であり、R27は−CH3、XはO、Zは−β−Glu、 Yは存在せず、[点線と実線の二重線]は単結合である式Iの化合物である。
在せず、[点線と実線の二重線]は単結合であり、C25はR−配置である式I
の化合物である。
在せず、[点線と実線の二重線]は単結合であり、C25はS−配置である式の
化合物である。
と実線の二重線]は単結合であり、Zは存在せず、C25はR−配置である式I
の化合物である。
と実線の二重線]は単結合であり、Zは存在せず、C25はS−配置である式I
の化合物である。
であり、他の[点線と実線の二重線]は単結合である式Iの化合物である。
る式Iの化合物である。
、R3は
であり、他の[点線と実線の二重線]は単結合である式Iの化合物である。
H、R3は
であり、他の[点線と実線の二重線]は単結合である式Iの化合物である。
フロスト−3β、26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1→2
)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25S)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5β−
フロスト−2β、3β、26−トリオール−3−O−β−D−グルコピラノシル
(1→2)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5−エ
ン−フロスト−3β、26−ジオール−3−O−α−L−ラムノピラノシル(1
→2)[β−D−グルコピラノシル(1→3)]−β−D−グルコピラノシド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5−エ
ン−フロスト−3β、26−ジオール−3−O−α−L−ラムノピラノシル(1
→2)[α−L−ラムノピラノシル(1→4)]−β−D−グルコピラノシド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5−エ
ン−フロスト−3β、26−ジオール−3−O−β−D−ガラクトピラノシル(
1→2)[β−D−ガラクトピラノシル(1→3)]−β−D−グルコピラノシ
ド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5−エ
ン−フロスト−3β、26−ジオール−3−O−α−L−ラムノピラノシル(1
→2)−β−D−グルコピラノシド、 (25S)−26−O−β−D−グルコピラノシル−5β−フロスト−20(2
2)−エン−3β、26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1→
2)−β−D−ガラクトピラノシド より成る群から選択される。
フロスト−2β,3β,26−トリオール−3−O−β−D−ガラクトピラノシ
ル(1→2)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25S)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−メトキシ−5β−フ
ロスト−2β,3β,26−トリオール−3−O−β−D−ガラクトピラノシル
(1→2)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25S)−26−O−β−D−グルコピラノシル−5β−フロスト−20(2
2)−エン−2β,3β,26−トリオール−3−O−β−D−グルコピラノシ
ル(1→2)−β−ガラクトピラノシド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5−エ
ン−フロスト−3β,26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1
→4)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−メトキシ−5−エン
−フロスト−3β,26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1→
4)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−5−エン−フロスト−20
(22)−エン−3β,26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(
1→4)−β−D−ガラクトピラノシド より成る群から選択される。
学的に受容できる担体、賦形剤または添加剤を含む。
薬学的に受容できる担体、賦形剤または添加剤を含む。
ための、式Iの化合物またはその立体異性体の使用に関する。
効量を痴呆の予防または治療を必要とするホストに投与することを含む方法に関
する。
の痴呆または他のタイプの痴呆に関する。
phodeloides Bge.、Dioscorea panthaica
Prain et Burk、Allium sativum L,、Par
is polyphlla、Polygonatum odoratum(Mi
ll)Drace、Ophiopogon japonicus、Agave
americana L、Dioscorea nipponica Maki
no等のような植物から得ることができ、または合成によって製造できる。 産業上の用途 一般式(I)によって示される化合物は、通常の一般的な医薬製剤の形態で医
薬として使用される。この医薬製剤は、充填剤、増量充填剤、結合剤、湿潤剤、
崩壊剤、表面活性剤、潤滑剤のような慣用の希釈剤を使用することによって配合
される。医薬製剤は、治療目的に従って、種々の投与形態から選択できる。典型
的な投与形態について、錠剤、ピル、粉末、液体、サスペンション、エマルジョ
ン、グラニュール、カプセル、座剤、注射製剤(液体、サスペンション等)等に
よって例示できる。投与単位形態を錠剤へ付形する目的のために、この分野にお
ける周知の種々の担体が広く使用できる。担体の例について、乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、珪酸等のような賦形剤;水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブド
ウ糖溶液、澱粉溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、
メチルセルロース、燐酸カリウム、ポリビニルピロリドン等のような結合剤;乾
燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、アガー−アガー粉末、ラミナラン粉末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤;
白糖、ステアリン、カカオバター、水素化油等の崩壊禁止剤;4級アンモニウム
塩、ラウリル硫酸ナトリウム糖のような吸収促進剤;グリセリン、澱粉のような
湿潤剤;澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状珪酸等のような吸着
剤;精製タルク、ステアレート、ほう酸粉末、ポリエチレングリコール等の潤滑
剤があげられる。錠剤調製物はさらに、通常の錠剤コーティングによってコート
された錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチンフィルムでコートした錠剤、腸溶性コーテ
ィングでコートした錠剤、フィルムコーティングでコートされた錠剤、または2
層錠、多層錠剤へと付形できる。投与単位をピルへと付形する目的のために、こ
の分野で周知の種々の担体が使用できる。担体の例として、ブドウ糖、乳糖、澱
粉、カカオバター、水素化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤;粉末アカシア
、粉末トラガカント、ゼラチン、エタノール等のような結合剤;ラミナラン、ア
ガー−アガー等のような崩壊剤が例示できる。投与単位を座剤へと付形する目的
のために、この分野で周知の種々の担体が使用できる。担体の例について、ポリ
エチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステ
ル、ゼラチン、半合成グリセリド等があげられる。投与単位をカプセルに付形す
る目的のために、有効成分としての式Iの化合物が上述の種々の担体と混合され
、そしてそのように得られた混合物は硬質のゼラチンカプセルまたは軟質カプセ
ル内におかれる。投与単位を硬質のゼラチンカプセルまたは軟質のカプセルへと
付形する目的のために。投与形態を注射製剤と付形する目的のために、液体製剤
、エマルジョン製剤及びサスペンション製剤が、滅菌され、さらにこれらの製剤
は好ましくは血液に等張であり、そしてこの分野で慣用の全ての希釈剤、例えば
水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシル化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシイソステアリルアルコール、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステルが使用される。さらに、等張注射溶液を調製す
る目的のために、適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖またはグリセリンを注射製剤
に加えることができ、さらに通常の溶解添加剤、緩衝剤、局所麻酔剤等も使用し
得る。さらに、もし必要であれば、着色剤、保存剤、スパイス、フレーバー、甘
味剤等が医薬製剤に添加し得る。
、そして広い範囲から適切に選択できる。
患者の年齢、性別、及び他の条件、症状の程度等に従って投与される。例えば、
錠剤、ピル、液体、サスペンション、エマルジョン、グラニュール及びカプセル
が経口的に投与される。一方、注射製剤は血管内に、単一で、または必要であれ
ばブドウ糖またはアミノ酸溶液のような通常のと輸液と混合して投与され、それ
らは単一で筋肉内、皮内、皮下または腹膜内に投与される。
症状の程度に応じて選択される。
意味しない。
sphodeloides Bge.(Lilianceae)の根茎である。
心臓−洗浄及び炎症−除去機能並びに体液の生成を促進し、かつ肺に滋養になる
作用によって、それは頻繁な臨床実践を有する。我々は、Rhizoma An
emaeehenaeからステロイドサポニンを抽出し、精製し、それらの構造
を解明し、そしてその作用を研究した。 実施例1 Anemarrhena asphodeloides Bge.(3kg)
を90%EtOHで3回還流し、真空下に濃縮し、そしてEtOHを回収し、粗
抽出物700gを得た。粗抽出物を水に溶解し、濾過し、水溶性の画分及び水不
溶性の画分を得た。水溶性の画分を濃縮し、そしてn−BuOHで抽出した。n
−BuOH溶液を濃縮し、そして90gの抽出物を得た。それをシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフにかけ、そしてCHCl3−MeOH−H2O(60:35
:10低相)で溶出した。各画分は150mLであり、高い極性の画分54〜画
分62を合わせて、準画分を回収し、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーに、CHCl3−MeOH−H2O(最初60:35:10、次に55:3
5:10)の低相で再びかけた。我々は、画分45〜画分48(それぞれ100
mL)を合わせ、そして1.2gの残留物を得た。それを逆相予備HPLCで繰
り返し精製し、そして凍結乾燥して化合物I(28.0mg)、化合物II(1
1.8mg)、化合物III(57.4mg)及び化合物IV(20.0mg)
をそれぞれ得た。
でシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、9つの画分(画分I−IX
)を得た。画分IVをシリカゲル上でCHCl3−MeOH−H2O(60:30
:10低相)によって再度クロマトグラフィーによって精製した。同じTLC特
性を有する画分を合わせて、13の画分(画分1〜13)を回収した。それらの
うち、画分7及び9を赤外検出器を有する逆相予備HPLCによって精製した。
物質V(13.0mg)及び物質VII(11.5mg)として試験的に設計さ
れたステロイド成分を、画分7からMeOH−H2O(90:10)溶媒で得、 物質VI(10.6mg)及び物質VIII(11.7mg)を画分9からMe
OH−H2O(80:20)溶媒で製造した。物質V〜VIIIはそれぞれ一対 のエピマーの4つの混合物である。「a」は、25R異性体を示し、「b」は2
5S異性体を示す。
(2kg)を沸騰水で4回煎じた。溶液を濃縮し、そしてEtOHで沈殿させた
(最終濃度:75%)。上澄みを真空下で濃縮し、次にn−BuOHで抽出した
。n−BuOH溶液を濃縮して、90gの残留物を得た。これをシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフィーにかけ、そしてCHCl3−MeOH−H2Oで繰り返
し溶出した。溶出液をTLCでチェックし、そして化合物IIIを含む画分を集
め、Sephadex LH−20上のカラムクロマトグラフィーに再びかけて
化合物III(7.1g)を得た。 構造の解析 化合物I 白色非晶質粉末、融点>226℃(分解)。リーベルマン−ブルヒ
ャルト及びモーリシュ反応及びエールリッヒ試薬に陽性である。IRγmaxcm- 1 :
β−D−グルコピラノシル−5β−フロスト−20(22)−エン−3β,26
−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1→2)−β−D−ガラクト
ピラノシド(アネマルサポニンB)であると解析された。
ヒャルト及びモーリシュ反応及びエールリッヒ試薬に陽性である。C45H74O18 ・2.5H2Oについての分析計算。
−β−D−グルコピラノシル−5β−フロスト−20(22)−エン−3β,2
6−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1→2)−β−D−グルコ
ピラノシド(アネマルサポニンC)であると解析された。
ルヒャルト及びモーリシュ反応及びエールリッヒ試薬に陽性である。
O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5β−フロスト−3β,2
6−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1→2)−β−D−ガラク
トピラノシド(プロトチモサポニンAIII)であると解析された。
ャルト及びモーリシュ反応及びエールリッヒ試薬に陽性である。
−β−D−グルコピラノシル−22−メトキシ−5β−フロスト−3β,26−
ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1→2)−β−D−ガラクトピ
ラノシド(アネマルサポニンE)であると解析された。
ト及びモーリシュ反応に陽性で、エールリッヒ試薬に陰性である。
−グルコピラノシル(1→2)[β−D−キシロピラノシル(1→3)]−β−
D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシド(デガラクトチ
ゴニン)である。
−D−グルコピラノシル(1→2)[β−D−キシロピラノシル(1→3)]−
β−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシド(ジウラア
ントシドA)である。
ルト及びモーリシュ反応に陽性で、エールリッヒ試薬に陰性である。
D−グルコピラノシル(1→2)[β−D−キシロピラノシル(1→3)]−β
−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシド(F−ジトニ
ン)である。
β−D−グルコピラノシル(1→2)[β−D−キシロピラノシル(1→3)]
−β−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシド(アネマ
ルサポニンF)である。
ャルト及びモーリシュ反応に陽性で、エールリッヒ試薬に陰性である。
β−D−グルコピラノシル(1→2)[β−D−キシロピラノシル(1→3)]
−β−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシド(アスピ
ジストリン)である。
−D−グルコピラノシル(1→2)[β−D−キシロピラノシル(1→3)]−
β−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシド(3−O−
β−リコテトラソイルヤモゲニン)である。
ヒャルト及びモーリシュ反応に陽性で、エールリッヒ試薬に陰性である。
−β−D−グルコピラノシル(1→2)[β−D−グリコシピラノシル(1→3
)]−β−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシド(カ
ラタビオシドA)である。
β−D−グルコピラノシル(1→2)[β−D−キシロピラノシル(1→3)]
−β−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシド(アネマ
ルサポニンG)である。
β−フロスト−2β,3β,26−トリオール−3−O−β−D−グルコピラノ
シル(1→2)−β−D−ガラクトピラノシド、 2*(25S)−26−O−β−D−グリコピラノシル−22−メトキシ−5β
−フロスト−2β,3β,26−トリオール−3−O−β−D−グルコピラノシ
ル(1→2)−β−D−ガラクトピラノシド、 3*(25S)−26−O−β−D−グリコピラノシル−5β−フロスト−20
(22)−エン−2β,3β,26−トリオール−3−O−β−D−グルコピラ
ノシル(1→2)−β−D−ガラクトピラノシド。
−5−エン−フロスト−3β、26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノ
シル(1→4)]−β−D−ガラクトピラノシド、 2** (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−メトキシ−
5−エン−フロスト−3β,26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシ
ル(1→4)]−β−D−ガラクトピラノシド、 3** (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−5−エン−フロス
ト−20(22)−エン−3β、26−ジオール−3−O−β−D−ガラクトピ
ラノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシド。
を含む、全体的な認識の低下によって定義される、一群の進行性の精神的な劣化
である。これは主としてアルツハイマー病(AD)、血管性痴呆(VD)、混合
痴呆及びいつくかの他のタイプを含む。それらの病因因子は複雑で、ADの機構
は今だ不明瞭である。発明者らは、Anemarrhena asphodel
oides Bge.特に、化合物III(プロトチモサポニン AIII)の
活性を、異なる角度で観察した。 一.脳循環及び代謝への影響 痴呆を治療するための薬剤の開発は、痴呆の病原論であると考えられる。血管
性痴呆のために、我々は、Anemarrhena asphodeloide
s Bge.からのステロイドサポニンは血管、特に脳血管を広げるかどうか、
及びそれらがインビボのモデルにおいて脳血流を改善できるかどうかを知る必要
がある。 1.脳基部動脈での試験 方法: (1)1mgの化合物I、II、III及びIVをそれぞれ1mLの生理食塩液
に溶解する。50μLの溶液をとり、5mLの生理食塩液に再度溶解する。 (2)新鮮な脳から大脳及び小脳を除き、そして基部動脈の中央部分をとる。 (3)変換器及び増幅器を調節してポインターをゼロにする。 (4)基部動脈を変換器に取り付け、そしてそれを浴中に浸す。 結果: (1)50μLの化合物IIIを浴に加えた後、基部動脈はわずかに広がり、そ
して血管収縮薬KClを加えたときに再度収縮しなかった。 (2)同じ体積の化合物I、IIまたはIVの溶液を加えたときに明らかな影響
はなかった。 (3)本試験を繰り返し、そして同じ結果を得た。
を広げ、そして血管収縮薬によって起こされる収縮に抵抗することができ、これ
は同じ試験条件における陽性のLigustrazineのものよりも2ケタの
大きさ低い。 2.ラットの胸部大動脈での試験 方法: ラットから胸部大動脈をとり、結合組織及び血液を除き、大動脈をKrebs
−Henseleit液内に浸し、そして酸素を通し、大動脈を変換器にとりつ
け、そしてその半径方向の張力を測定した。 結果:図1 図1は、化合物IIIが0.04mMの濃度において、KClによって起こさ
れるラットの大動脈の収縮を抑止できることを示した。 3.ラットの脳血流への影響 インビボでの試験の後、我々は、化合物IIIのインビボモデルにおける脳血
流への影響を観察した。
挿管して化合物IIIを注入する用意をした。 2.頭蓋ドリルで皮膚上皮の頭頂葉内に窓を開き、そして水素電極をしまった。 3.手術後、血流メーター及びコンピューターを動物とつなぎ、30分間安定化
し、そしてrCBF(局所脳血流)を測定し始めた。結果:以下の表及び図2
Fを26.5%増加できることが示された。このことは、化合物IIIが脳血流
循環及び代謝を改善でき、そしてそれは痴呆、特に血管性痴呆の改善に有益であ
る。 2.溶血現象がサポニンについての最大の問題である。この有効濃度での化合物
IIIの静脈内投与の時に、溶血現象はみられなかった。 二.化合物IIIのニコチンレセプターへの影響 コリン作用系は認識と多くの関係を有している。最近、疫学的調査、病理学的
研究及びいくつかの医薬品の活性(タクリン等)は、ニコチンレセプターはAD
において重要な役割を演じることを示した。1980年後半から、いくつかの試
験はほとんど、ADを有する患者の脳組織内のNレセプターの数が通常の人々の
ものよりも50%低いことを、一致して示した。脳のNレセプターの高親和性結
合と低い、そして比較的に高い減少の比率との間に一方に傾いた発現がある。末
梢Nレセプターの数も減少した。ニコチンはニコチンレセプターの数を上に調節
し、そして記憶及び注意を改善する。しかし、ニコチンは、抗痴呆薬剤として、
いくつかの潜在的な問題(副作用)を与える。それらの調査者は、中枢ニコチン
レセプターと選択的に相互作用する、一連のニコチン誘導体を抗痴呆薬剤として
開発しようと務めた。
を使用した。SY−SH5Yは、天然のニコチン及びムスカリンレセプターを出
すヒトの神経芽腫細胞であり、M10細胞はリコンビナントa4b2亜類の鶏ニ
コチンレセプターを出す。我々は、両方の細胞系列を化合物IIIで3日間1μ
M〜100μMの異なる濃度で処理し、そしてnAChRsの量を測定した。結
果を図3及び4に示す。
依存性であった。化合物IIIは、nAChRsの数を上に調節することにおい
て、ニコチンとして同様の能力を示した。それはAnemarrhena as
phodecoides Bgeの主成分1つであり、それは中国において1千
年以上も使用されてきており、そして毒性がほとんどない。さらに、その構造は
ニコチンと非常に異なっており、従って我々は、ニコチンレセプターと相互作用
する新しい種類の抗痴呆化合物を発見できると希望する。 三.ラットの海馬ニューロン細胞の増殖への影響 方法: 1.ラットの胎児から海馬ニューロン細胞を得、そして予備的な細胞培養を行
う。
5の平行穴)。
きることを示した。この化合物へ7日間暴露すると、各群における細胞の数の増
加は、0.1μM〜500μMの範囲の濃度で23.9%〜44.7%の範囲で
あった。 四.ヒドロキシル遊離基への除去効果 遊離基反応は、神経細胞膜の構造及び機能の損傷を引き起こす顕著な因子の1
つであると考えられる。遊離基で仲介されるニューロンの損傷は、アルツハイマ
ー病の病因への主に寄与するものであり得ることへの合意が大きくなりつつある
。幾人かの調査者が痴呆を治療するためのいくつかの遊離基除去物を開発してい
る。我々は、Anemarrhena asphodeloides Bge.
からのサポニンのヒドロキシ遊離基への除去効果をESR(電子スピン共鳴)法
によって研究した。 1.材料及び方法: ヒドロキシ遊離基を、フェントン反応によって発生させる。5μLの2mM
FeSO4、10μLの0.8mM DMPO及び5μLの50mM EDTA
を混合し、5μLのH2O2を混合物へ添加し、次に25μLのサポニンまたは蒸
留水を加え、混合して、そして溶液を石英細管内に入れ、そしてそれを1分後に
測定した。
=1GS、CT=84S、P(電力)=10mW。
し、そして蒸留水を加えて10mg/mLの溶液をつくる。各溶液をヒドロキシ
遊離基系に、1:1の比率で加える。蒸留水はブランク対照として同じ条件で働
く。ESRスペクトル信号の大きさを測定する。
によって生じたヒドロキシ遊離基を除去できることを示した。化合物IIIの効
果が最も有効である。5mMの濃度において、その禁止率は56.7%である。
物質V、VI、VII及びVIIIは除去効果はなかった。これはそれらが水溶
性でないからかもしれない。試験は、化合物IIIの抗痴呆活性がその遊離基の
除去効果と関係し得ることを示す。
Claims (20)
- 【請求項1】痴呆の予防または治療のための下記式Iの化合物またはその立
体異性体の使用: 【化1】 【化2】 【化3】 【化4】 R4は水素、−OH、または−SO3Na、 R5は水素、ヒドロキシ、−O−Glu、または存在せず、 R6は水素、OH、オキソ(=O)、−O−Qui−Rhaまたは−O−Qui −Xyl、 R12は水素、−OHまたはオキソ(=O)、 R14は水素、または−OH、 R15は水素、または−OH、 R22はヒドロキシ、またはO(CH2)nCH3(nは0〜3)、または存在せず 、 R23は水素、または−OH、 R27は−CH3、−CH2OH、または=CH2、 XはOまたはNHであり、 [点線と実線の二重線]は単結合または二重結合を表わし、 Yは直接結合であるか、または存在せず、 ZはGluであるか、または存在しない; ただし、R1=R2=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R3=β−OH 、R5=β−H、X=Oであり、[点線と実線の二重線]が単結合であり、Yが 直接結合であり、R22は存在せず、Zは存在せず、R27は−CH#であり、そし てC25が(S)配置である式Iの化合物は含まないことを条件とする。 - 【請求項2】 次式を有する化合物: 【化5】 式中、5位と6位の間の点線は二重結合を表わさず、5位はβHであり、 C25はS配置であり、 R’15は水素、 R’2はα−OH又はβ−OH、 【化6】 R’22はOHまたはO(CH2)nCH3(nは0〜3)、または存在せず、同時 に20位と22位の間の点線は二重結合を表わすか、 または R’2は水素、 R’3は−O−Gal−Gluであり、 5位と6位の間の点線は二重結合を表わさず、5位はβHであり、 C25は(S)配置であり、 R’15はα−OHまたはβ−OHであり、 R’22はOHまたはO(CH2)nCH3(nは0〜3)、または存在せず、同時 に20位と22位の間の点線は二重結合を表わすか、 または R’2は水素、 5位と6位の間の点線は二重結合を表わし、 R’15は水素、 C25はRまたはS配置であり、 R’22はO(CH2)nCH3(nは0〜3)、またはR’22は存在せず、同時に 20位と22位の間の点線は二重結合を表わし、 【化7】
- 【請求項3】式Iの化合物が、 R1=R2=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R3は−O−β−Gal2 −β−Glu、R5=β−H、R27=−CH3、そしてC25がS−配置であり、X
はO、Zは−β−Glu、Yは存在せず、R22は存在せず、C20位とC22位
との間の点線は二重結合であり、他の[点線と実線の二重線]は単結合である化
合物 である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項4】 式Iの化合物が、 R1=R2=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R3は−O−β−Gul2 −β−Glu、R5=β−H、R27=−CH3、そしてC25がS−配置であり、X
はO、Zは−β−Glu、Yは存在せず、R22は存在せず、C20位とC22位
との間の点線は二重結合であり、他の[点線と実線の二重線]は単結合である化
合物 である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項5】 式Iの化合物が、 R1=R2=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R22はOH、R3は−O −β−Gal2−β−Glu、R5=β−H、R27=−CH3、そしてC25がS− 配置であり、R27は−CH3、XはO、Zは−β−Glu、Yは存在せず、[点 線と実線の二重線]は単結合である化合物 である、請求項1に記載の使用。
- 【請求項6】 式Iの化合物が、 R1=R2=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R22は−OCH3、R3は
−O−β−Gal2−β−Glu、R5=β−H、そしてC25がS−配置であり、
R27は−CH3、XはO、Zは−β−Glu、Yは存在せず、[点線と実線の二 重線]は単結合である化合物 である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項7】 式Iの化合物が、 R1=R2=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R3は 【化8】 R5=α−H、R22は存在せず、R27=−CH3、XはO、Yは直接結合、Zは存
在せず、[点線と実線の二重線]は単結合であり、C25はR−配置である化合
物 である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項8】 式Iの化合物が、 R1=R2=R4=R6=R12=R14=R15=R22=R23=H、R3は 【化9】 R5=α−H、R22は存在せず、R27=−CH3、XはO、Yは直接結合、Zは存
在せず、[点線と実線の二重線]は単結合であり、C25はS−配置である化合
物 である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項9】 式Iの化合物が、 R1=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R2=−α−OH、R3は 【化10】 R5=α−H、R22は存在せず、R27=−CH3、XはO、Yは直接結合、[点線
と実線の二重線]は単結合であり、Zは存在せず、C25はR−配置である化合
物 である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項10】 式Iの化合物が、 R1=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R2=α−OH、R3は 【化11】 R5=α−H、R22は存在せず、R27=−CH3、XはO、Yは直接結合、[点線
と実線の二重線]は単結合であり、Zは存在せず、C25はS−配置である化合
物 である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項11】 式Iの化合物が、 R1=R2=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R3は 【化12】 R22は存在せず、R27=−CH3、XはO、Yは直接結合、Zは存在せず、C2 5はR配置であり、R5は存在せず、C5ー6の[点線と実線の二重線]は二重結合
であり、他の[点線と実線の二重線]は単結合である化合物 である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項12】 式Iの化合物が、 R1=R2=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R5は存在せず、R22は 存在せず、R27=−CH3、R3は 【化13】 XはO、Yは直接結合、Zは存在せず、C25はS配置であり、C5ー6の[点線 と実線の二重線]は二重結合であり、他の[点線と実線の二重線]は単結合であ
る化合物 である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項13】 式Iの化合物が、 R1=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R2=α−OH、R3は 【化14】 R22は存在せず、R27=−CH3、XはO、Yは直接結合、Zは存在せず、C2 5はR配置であり、R5は存在せず、C5ー6の[点線と実線の二重線]は二重結合
であり、他の[点線と実線の二重線]は単結合である化合物 である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項14】 式Iの化合物が、 R1=R4=R6=R12=R14=R15=R23=H、R2=α−OH、R3は 【化15】 R22は存在せず、R27=−CH3、XはO、Yは直接結合、Zは存在せず、C2 5はS配置であり、R5は存在せず、C5ー6の[点線と実線の二重線]は二重結合
であり、他の[点線と実線の二重線]は単結合である化合物 である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項15】 痴呆の予防または治療のための医薬の製造のための式Iの
化合物またはその立体異性体の使用: 【化16】 式I中、各基は請求項1で定義した通りである。 - 【請求項16】 活性成分としての式Iの化合物またはその立体異性体及び
/または式IIの化合物、並びに医薬的に受容できる担体を含む医薬組成物: 【化17】 式I及びIIの各基は請求項1及び請求項2にそれぞれ定義した通りである。 - 【請求項17】 式Iの化合物が、 (25S)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5β−
フロスト−3β、26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1→2
)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25S)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5β−
フロスト−2β、3β、26−トリオール−3−O−β−D−グルコピラノシル
(1→2)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5−エ
ン−フロスト−3β、26−ジオール−3−O−α−L−ラムノピラノシル(1
→2)[β−D−ガラクトピラノシル(1→3)]−β−D−グルコピラノシド
、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5−エ
ン−フロスト−3β、26−ジオール−3−O−α−L−ラムノピラノシル(1
→2)[α−L−ラムノピラノシル(1→4)]−β−D−グルコピラノシド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5−エ
ン−フロスト−3β、26−ジオール−3−O−β−D−ガラクトピラノシル(
1→2)[β−D−ガラクトピラノシル(1→3)]−β−D−グルコピラノシ
ド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5−エ
ン−フロスト−3β、26−ジオール−3−O−α−L−ラムノピラノシル(1
→2)−β−D−グルコピラノシド、 (25S)−26−O−β−D−グルコピラノシル−5β−フロスト−20(2
2)−エン−3β、26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1→
2)−β−D−ガラクトピラノシド より成る群から選択される、請求項1に記載の使用。 - 【請求項18】 式IIの化合物が (25S)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5β−
フロスト−2β,3β,26−トリオール−3−O−β−D−ガラクトピラノシ
ル(1→2)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25S)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−メトキシ−5β−フ
ロスト−2β,3β,26−トリオール−3−O−β−D−ガラクトピラノシル
(1→2)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25S)−26−O−β−D−グルコピラノシル−5β−フロスト−20(2
2)−エン−2β,3β,26−トリオール−3−O−β−D−グルコピラノシ
ル(1→2)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−ヒドロキシ−5−エ
ン−フロスト−3β,26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1
→4)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−22−メトキシ−5−エン
−フロスト−3β,26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(1→
4)−β−D−ガラクトピラノシド、 (25R)−26−O−β−D−グルコピラノシル−5−エン−フロスト−20
(22)−エン−3β,26−ジオール−3−O−β−D−グルコピラノシル(
1→4)−β−D−ガラクトピラノシド より成る群から選択される、請求項2に記載の化合物。 - 【請求項19】予防または治療有効量の式Iの化合物または該化合物を含む
医薬組成物を痴呆の予防または治療を必要とする患者に投与することを含む、痴
呆の予防または治療方法。 - 【請求項20】痴呆がアルツハイマー病、血管性痴呆、混合型痴呆または他
のタイプの痴呆である、請求項1に記載の使用。
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