JPH0454194A - 新規ステロイド配糖体およびこの製造法ならびにこれを有効成分とする血糖降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ 技術分野 本発明は、新規ステロイド配糖体およびこの製造法なら
びにこの配糖体の新規用途に関する。

すなわち、知母由来のフロスタノール型ステロイド配糖
体およびこの製造法ならびにこれを有効成分とする血糖
降下剤に関する台のである。

久１月え性 知母（Ａｎｅｍａｒｒｈｅｎａｅ　ｒｈｉｚｏｍａ　）
は、ハナスゲ（Ａ、ａｓｐｈｏｄｅｌｏｉｄｅｓ　Ｂｕ
ｎｇｅ　（Ｌｉ１ｉａｃｅａｅ　）　）の根茎をいい、
主に解熱薬等の処方に配合されている。

知母の水性エキスには、アロキサン糖尿病マウスおよび
ウサギに対して血糖降下作用があることが、既に報告さ
れている（日本臨床、　２５．２８４１（１９６７）　
）。知母の血糖降下成分については、ａｎｅｍａｒａｎ
−Ａ、　Ｂ、　ＣおよびＤと命名された多糖（Ｍ、Ｔａ
ｋａｈａｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｌａｎｔａ　Ｍｅｄ
ｉｅａ、５１，１００（１９８５）　）および知母中の
多糖をアセチル化して得られる多糖類が報告されている
（特公平１−２５７２４　）。

ところで、糖尿病疾患は、近年増加傾向を示していが、
その多くの原因はインシュリン欠乏のため生じる高血糖
に起因するものと考えられる。

従来、糖尿病患者の薬物療法はインシュリンに限られて
いたが、注射による投与しか出来ないため、スルホニル
尿素系化合物あるいはグアニジン系化合物等の経口血糖
降下剤の開発が検討されてきた。しかし、これらの化合
物は過量投与あるいは連続投与により、異常低血糖や乳
酸アシド−シスを生じる等の副作用があるため、安全で
かつ経口投与可能な血糖降下剤の開発が望まれている。

本発明者らは、このような血糖降下剤を開発すべく、従
来より血糖降下作用が知られていた知母の成分について
鋭意研究を行なった結果、新規ステロイド配糖体を単一
離し、これらの配糖体類に顕著な血糖降下作用があるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。

［発明の概要］ １且 本発明は、知母より取得されたステロイド配糖体および
この製造法ならびにこの配糖体の新規用途に関するもの
である。

すなわち、本発明による血糖降下剤は、下式（１）で示
されるステロイド配糖体またはこれらの塩を有効成分と
すること、を特徴とするものである。

ある。

また、本発明における血糖降下剤は、前記（１）式で示
されるステロイド配糖体またはこれらの塩を有効成分と
すること、を特徴とするものである。

効果 本発明におけるステロイド配糖体は、新規化合物であり
、種々の生理活性が期待できる。また、これらのステロ
イド配糖体は、知母を原料とすることにより工業的製造
が可能で、かつ安全性が高いと考えられる。さらに、本
発明におけるステロイド配糖体は、血糖降下作用がある
ため、糖尿病治療をはじめ糖代謝異常による諸疾患対策
に有意義な貢献をなすものである。

また、前記（１）式で示されるステロイド配糖　　　　
　　　［発明の詳細な説明１体の製造法は、知母（Ａｎ
ｅｍａｒｒｈｅｎａｅ　ｒｈｉｚｏｍａ　）か　　ステ
ロイド配糖体ら取得する工程を含むこと、を特徴とする
もので　　　本発明でいうステロイド配糖体は前記（１
）式で示される一連の化合物をいい、必要に応じて薬理
学的に許容される酸付加塩を形成することもできる。酸
付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸
、リン酸等の鉱産塩、あるいは酢酸、マレイン酸、フマ
ル酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸等の有機酸塩が挙げ
られる。

これらの化合物の一興体例を理化学的性状等とともに示
せば、以下の通りである。

５７８（７４０−ヘキソーズ）”、４１６（５７８−ヘ
キソース）“（５）構造の確認 ＴＬＣ上エーリッヒ試薬で赤紫色の呈色を示し、メタノ
ールと反応させた化合物は、ＩＨ−ＮＭＲによって３．
２７ｐｐｍに一本のメトキシ基に帰属されるシグナルを
示した。また、化合物１のβ−グルコシダーゼによる酵
素分解ならびに上記理化学的性状等から、ブ卦チモサボ
ニン−Ａ　ＩＩＩと決定した。

進イ１姐１ ２６−０−β−Ｄ−グルコピラノシル　２２−ヒドロキ
シ−２５（Ｓ）−５β−フロスタン３β、２６−ジオー
ル　３−０−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→２）−β
−Ｄ−カラグトピラノシド（プロトチモサボニンＡ（Ｉ
Ｉ）。

（１）外観白色粉末 （２）旋光度　［αＢａ　　−３３，６°（Ｃ＝０．７
７、ピリジン）（４）　１３Ｃ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ
５）（後記表１参照）（５）ＦＤ−ＭＳ　ｍ／ｚ：９２
５（Ｍ＋Ｎａ−Ｈ２Ｏ）”、９０２（Ｍ−１（２０）”
、７４０（９０２−ヘキソース）＋化合物２ 化合物１のＣ−２０，２２の脱水体（ブソイドブロトチ
モサボニンＡ−１１１）（１）外観無色微細結晶（メタ
ノールから再結晶）。

（２）融点２３２〜２３５℃ （３）旋光度　［α］ｊ８　−１５．８°（Ｃ＝０．７
５、ピリジン）（４）　１３Ｃ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ
５）（後記表１参照）（５）ＦＤ−ＭＳ　ｍ／ｚ：９２
５（Ｍ＋Ｎａ）”、９０２（Ｍ”）７４０（９０２−ヘ
キソース）”　、５７８（７４０−ヘキソース）＋（６
）構造の確認 ！　３Ｃ−ＮＭＲでδ：１０３．６および１５２．４ｐ
ｐｍにＣ−２０，２２が放水したと推定されるシグナル
が見られることより、化合物１を氷酢酸中で加熱して化
合物２が定量的に得られることを確認した。

以上よ　リ、　化合物２の構造をブソイドブロトチモサ
ボニンＡ１１ｌと決定した。

知母 本発明でいう知母とは、ハナスゲ Ａ、ａｓｐｈｏｄｅｌｏｉｄｅｓ　Ｂｕｒ＋Ｂｅ（Ｌｉ
ｌｉａｅｅａｅ）の根茎部をいう。ハナスゲは、中国東
北部の乾燥した丘陵地や砂地に自生する多年生草木で、
根茎部をそのままあるいは乾燥して使用することができ
る。

抽呂効牢を高めるために、知母を粉砕または切断して使
用することもできる 製造法 本発明におけるステロイド配糖体は、知母より取得する
ことができる。その製造工程の一興体例について示せば
、以下の通りである。

知母を水あるいは低級脂肪族アルコール、特に０１〜Ｃ
４のｍ個アルコール、あるいは水と該低級脂肪族アルコ
ールとの混合物を抽剤とする抽出に付して抽出物を得る
。この抽出物について、適宜逆相クロマトグラフィー、
順相クロマトグラフィーあるいはこれらの組合せにより
分離し、必要に応じて再結晶、再沈殿等の精製を行なう
ことにより、目的とするステロイド配糖体を得ることが
できる。

血糖降下剤 本発明による血糖降下剤は、前記（１）式に示されるス
テロイド配糖体を有効成分とするものである。そして、
この血糖降下剤は、上記ステロイド配糖体のいずれか単
独、または相互の混合物からなるか、これと液体または
固体の製剤上の補助成分、例えば賦形剤、結合剤、崩壊
剤と混合して成るものであり、粉末、顆粒、錠剤、カプ
セル剤、注射剤等の任意の剤形で、経口的または非経口
的に投与することができる。

また、必要に応じて他の薬剤（インシュリン、スルホニ
ル尿素系化合物、グアニジン系化合物等）を配合しても
よい。投与量は、年齢、体重、症状により適宜増減する
が、経口的には成人、１日、２０ｍｇ〜１ｇが望ましい
。

本発明の好ましい具体例は、ステロイド配糖体と製剤上
の補助成分とから成るものである。また、他の好ましい
具体例としては、上記１日当りの投与Ｍを一回ないし数
回分けて服用させるための単位投与形態のものである。

なお、本発明におけるステロイド配糖体は、生薬として
用いられる知母由来の成分であることより、一般に低毒
性であると考えられる。

［実験例］ 実験例１（化合物１および２の取得） 知母４００ｇを熱水で抽出しく２　ｅＸ２回）、得られ
た抽出液について逆相知マドグラフィーを行ない（ＭＣ
Ｉ３ｅｌＣＨＰ　２０Ｐ（三菱化成）、溶離液：水→２
０％メタノール→４０％メタノール→メタノール）、メ
タノールで溶出される画分より混合物１１．６ｇを得た
。この混合物につきシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：クロロホルム−メタノール−水（７：３：０．
５））　、！−行なった。

ざらに逆相クロマトグラフィー（ＭＣＩ　　ｇｅｌ　　
ＣＨＰ２０Ｐ、溶離液６５％メタノール）にて、二つの
画分に分離し、一つの画分より化合物２を１．３ｇ得た
。

他の両分は、３０％アｔトン中１００℃にて４時間加熱
後、溶媒を減圧留去して化合物１を３．２ｇ得た。

実験例２（化合物１から化合物２の収得）化合物１０．
５０ｇを氷酢酸３ｎＢに溶かし、９０℃にて２０分間加
熱後、窒素ガスを吹き付け、溶媒を留去した。

残渣は、メタノールから再結晶し化合物２を０．２０ｇ
得た。

験例３（血糖降下作用） ストしブトシトシン糖尿病マウスは、４週齢のｄｄＹ系
左差性マウスに、ストレづトソトシン（ソタマ社＞１５
０ｍｇ／Ｋｇを尾静脈内投与して作成した。投与４週間
後に一晩（約１４時間）絶食し、血糖値が１６０ｍｇ／
１００ｍ　ｅ以上のマウスを用いた。

実験は、それぞれの糖尿病マウスに薬物溶液を体重１０
ｇあたり、０．Ｉｎ＋ｅの割合で復腔内に投与した。

投与前と投与後の所定時間（２，４，６時間後）に眼底
静脈叢よりガラス毛細管で２０μずつ採血し、血糖値の
変化を見た。血糖値の定量はグルコースオキシダーゼ法
により行なった。

血糖降下作用の指標となる血糖降下率は、下式より算出
した。

この計算では、ｄｄｙ系正常マウスの絶食平均値（８５
ｍｇ／１００　ｅ）まで降下させると１００％の降下と
する。

結果は、下表２に示す通りである。

表２　　ストレプトリドシン糖尿病マウスにおけるステ
ロイド配糖体の血糖降下率（％） ａ：薬物投与前の血糖値（ｍｇ／ｍ　ｐ、）ｂ：薬物投
与後６時間後の血糖値（ｌＤ、’ｌｌｌ　ｅ　））内は
例数 表−１化合物１および２の’Ｃ−ＮＭＲ化学シフト化金
掬１　　　　化合物２ ３１．６ ２６．８ ７５．５” ３１．０ ３７．０ ２７．０ ２６．８ ３５．５ ω、７ ３５．３ ２１．２ 句、４ ４１．２ 郭、４ ３２．４ ８１．３ ＆４．０ １７．５ ２４．０ ４０．３ １６．７ １１０．７ ３７．１ ２８．３ ３４．４ ７５．４ １６．５ ３１．０ ２６．９ ７５．２” ３１．０ ３７．０ ２７．０ 乙、９ ３５．２ 物、２ ３５．２ ２１．４ 句、２ ４３．９ 餌、８ ３１．４ 混、６ ６４．７ １７．２ ２４．０ １０３．６ １１．８ １５２．４ 別、５ ２３．７ ３３．７ ７５．２ １４．４ 表−１（つづき） 生釦姐 １０２．５ ８１．８ ７６．９” ６９．８ ７６．６” ６２．２ １０６．１ ７５．２” ７８．６ｅ） ７１．７ ７８．４” ６２．８ １０５．１ ７５．２” ７８．４０】 ７１．７ ７８．０ｅ） ６２．８ 生創炙 １０２．６ ８１．９ ７６．９” ６９．９ ７６．６” ６２．２ １０６．１ ７５．６”＋ ７８．６ｃ＋ ７１．７ ７８．５ｃ） ６２．９ １０５．２ ７５．６” ７３．４ｃ′ ７１．７ ７８．１ｃ′ ６２．９ ａ）、ｂ）、ｃ）を付した数値は、それぞれ同一化合物
で互換性が有る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下式で示されるステロイド配糖体またはこれらの塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はβ−Ｄ−ガラクトース（２←１）β−Ｄ
   −グルコースを、Ｒ＾２はβ−Ｄ−グルコースを、Ｒ＾
   ３は水素原子または低級アルキル基を示す。 また、■は単結合または二重結合を示す。〕 ２、知母（Ａｎｅｍａｒｒｈｅｎａｅｒｈｉｚｏｍａ）
   から取得する工程を含むことを特徴とする下式で示され
   る ステロイド配糖体の製造法 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はβ−Ｄ−ガラクトース（２←１）β−Ｄ
   −グルコースを、Ｒ＾２はβ−Ｄ−グルコースを、Ｒ＾
   ３は水素原子または低級アルキル基を示す。 また、■は単結合または二重結合を示す。〕 ３、下式で示されるステロイド配糖体またはこれらの塩
   を有効成分とする血糖降下剤 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はβ−Ｄ−ガラクトース（２←１）β−Ｄ
   −グルコースを、Ｒ＾２はβ−Ｄ−グルコースを、Ｒ＾
   ３は水素原子または低級アルキル基を示す。 また、■は単結合または二重結合を示す。〕