JPH0447652B2

JPH0447652B2 -

Info

Publication number: JPH0447652B2
Application number: JP3848084A
Authority: JP
Inventors: Takuo Kosuge; Kinji Ishida; Michio Nagasawa
Original assignee: TSUMURA KK
Current assignee: TSUMURA KK
Priority date: 1984-03-02
Filing date: 1984-03-02
Publication date: 1992-08-04
Also published as: JPS60184017A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式（）で表されるアピオイソリクイリチンを主成分とし
てなる血液賦活作用を有する補気薬である。

漢方において補気薬とは、主として各系統的器
官の生理的な機能が不十分な状態を治療する薬物
で、とくに消化器系と呼吸器系の機能を促進し、
体力を増強するものである。これはこの薬物が漢
方における生体の恒常性を維持する三要素（気、
血、水）のうち、気の不足するとき、その補強、
増加を司る働きを有するためである。そして、本
発明者らは前記三要素のうち、気が不足すると
き、血の生成が少なくなつて気を補うことになる
という観点から、補気作用がマウス切断尾部から
の出血量の減少により計測できることを知見し
た。この薬理実験を指標として補気作用を有する
物質を検索し、チクセツサポニンおよびこれよ
り誘導される化合物を主成分とする血液賦活作用
を有する補気薬を発明した〔特願昭58−36739号
（特開昭59−163393号公報）、特願昭58−37454号
（特開昭59−163322号公報）、特願昭58−38285号
（特開昭59−164720号公報）、特願昭58−39174号
（特開昭59−164721号公報）〕。

その後、本発明者らは、さらに補気作用を有す
る物質を検索する研究を続けた結果、マメ科
（Leguminosae）のカンゾウ（Glycyrrhiza
glabra）より得た上記式（）で表されるフラバ
ン配糖体であるアピオイソリクイリチンに補気作
用のあることを見い出し、このフラバン配糖体で
あるアピオイソリクイリチンが血液賦活作用を有
する補気薬であることを立証し、本発明を完成し
た。

本発明の補気薬の主成分であるアピオイソリク
イリチンは、例えば、カンゾウ（Glycyrrhiza
glabra ver.glandulifera）の根を70％メタノール
で抽出し、このエキスをセフアデツクスLH−20
を用いたゲルろ過クロマトグラフイーに付し、更
にキーゼルゲルＨタイプ60を用いた分離クロマト
グラフイーに付し分離精製することにより得られ
ることが知られている〔D.Afchar，A.Cave，et
J.Vaquette：Plantes me′dicinales et
phytothe′rapie 14 P46〜P50（1980）〕。

また、アピオイソリクイリチンは、カンゾウの
根およびストロンを50％メタノールで抽出し、メ
タノールエキスから溶剤を留去した後、これをｎ
−ブタノール−水にて分配し、ｎ−ブタノール層
から溶剤を留去し粉末を得、この粉末をｎ−ブタ
ノールに溶解してシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム・メタノール・水
（65：35：10）を混合して得られる下層溶媒で溶
出するフラクシヨンのうち、薄層クロマトグラフ
イーで同一成分の認められるフラクシヨンを更に
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム・メタノール・水（65：35：10）で溶出してく
るKd値が0.55に相当するフラクシヨンから再結
晶により得ることができる。

本発明の補気薬の主成分であるアピオイソリク
イリチンの製造の具体例を示すと次の如くであ
る。

具体例カンゾウの根およびストロンを細切し、さらに
粉末とした後、200ｇを取り、還流冷却器を着け
たフラスコに入れ、1.2の50％メタノールを加
えて70℃の水浴上で３時間加温抽出した。抽出液
をろ過した後、減圧下で400mlになるまで濃縮す
ることによりメタノールを完全に除去した後、水
−ｎ−ブタノール（１：１）各420mlで３回分配
した。このｎ−ブタノール層を、減圧下で濃縮乾
固して14.5ｇの粉末を得た。

この粉末をｎ−ブタノール70mlに溶解した後、
シリカゲル40を使用したシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム・メタノー
ル・水（65：35：10）を合せて得られる下層溶媒
で溶出して100mlづつ分取した。得られた各フラ
クシヨンの一部をシリカゲルＧを使用した薄層ク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム・メタノ
ール・水（65：35：10）で展開してRf値が0.30〜
0.31を示すフラクシヨンを、更にセフアデツクス
LH−20を用いたカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム・メタノール・水（65：35：
10）で溶出してくるKd値が0.55に相当するフラ
クシヨンを減圧下で濃縮乾固して、メタノール−
水を溶媒として再結晶することによりアピオイソ
リクイリチン0.38ｇを得た。

このようにして得られたアピオイソリクイリチ
ンの性状は次の通りであつた。

分子式：C₂₆H₃₀O₁₃ 性状：淡黄色粉末晶元素分析：計算値（％）Ｃ：53.30 Ｈ：5.30 実測値Ｃ：53.24 Ｈ：5.80 融点：173〜175℃（測定値） IR：ν^KBr _naxcm^-13400，1628，1602，1510，1282，
1225，1068，1021，972. UV：λ^MeOH _naxnm（log ε）358（5.34），393（5.33） MS：ｍ／z550，418，256，163，137，120¹ H−NMR δ（ppm）（d6−DMSO）：6.38（1H，
ｄ，Ｊ＝2.3Hz） 6.48（1H，dd，Ｊ＝8.6Hz2.0Hz） 7.08（2H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz） 7.75−7.64（4H，ｍ） 7.90（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）¹³ C−NMR δ（ppm）（d6−DMSO）：60.8（ｔ），
64.6（ｔ），70.1（ｄ），74.1（ｔ），76.2（ｄ，ｄ）
，
77.0（ｄ，ｄ），79.3（ｓ），98.9（ｄ），102.7
（ｄ），108.1（ｄ），108.8（ｄ），113.0（ｓ），
116.5（ｄ，ｄ），119.1（ｄ），128.6（ｓ），130.4
（ｄ，ｄ），132.5（ｄ），143.2（ｄ），159.3（ｓ）
，
165.1（ｓ），166.0（ｓ），191.3（ｓ），次に本発明の補気薬の主成分であるアピオイソ
リクイリチンが出血量減少作用を有することにつ
いて実験例を挙げて説明する。

実験例本発明の薬剤の出血量減少作用 ddY系雄性マウス（５週齢、体重20ｇ）５匹づ
つで構成された群を用い、各マウスにアピオイソ
リクイリチン生理食塩水溶液を静脈内、腹腔内お
よび経口投与した。投与後（静脈内投与、腹腔内
投与では10分後、経口投与では30分後）、マウス
の尾の先端より２cmの所をカミソリにて切断し、
切断口を3.8％クエン酸ナトリウム水溶液６ml中
に挿入して、出血し始めてから１分間採血する。
次いでクイツクライザー（東亜医療電子、0.5％
KCN含有）で溶血させて、その流出した血液量
を吸光光度計（波長：540nｍ：対照液：3.8％ク
エン酸ナトリウム水溶液）で測定する。また、対
照群のマウスには生理食塩水を投与した。

そして、次式により出血量減少率を算出したと
ころ、静脈内投与７mg／Kg、腹腔内10mg／Kg、経
口投与50mg／Kgで50％出血量減少作用を示し、本
発明の補気薬の主成分であるアピオイソリクイリ
チンは明らかに出血量減少作用を有することが認
められた。

出血量減少率（％）＝100−アピオイソリクイリチン投
与群の吸光度の平均／対照群の吸光度の平均×100 更に、アピオイソリクイリチンを1000mg／Kg腹
腔内投与、経口投与したところ、供に死亡例が見
られないことより、急性毒性は低いことが認めら
れた。

以上より、このアピオイソリクイリチンは、す
ぐれた出血量減少作用を有し、出血量減少剤とし
ても有効であることが認められた。

次に出血量減少作用から考えて、アピオイソリ
クイリチンの有効投与量は大量出血時の緊急的な
血液賦活においては、静脈注射では、１回量５〜
20mg、経口投与では、30〜100mgで、通常の血液
賦活作用を期待する場合には、さらに少量でたり
る。また症状に合せて１日３回までの適用が適当
と認められる。

本発明の血液賦活作用を有する補気薬の臨床上
の応用としては、出血量減少実験及び中国医学の
理念に基づき次の各項がある。

(1) 大手術、事故等による大量出血に際して、緊
急に血液の機能を高め、危険状態を脱出する。
適用の方法としては、単独投与、輸液との併用
がある。

(2) 疲労時、急速に疲労回復をはかる。または、
労働、運動等における疲労の防止。

(3) 長期連用により、リユーマチ、神経痛等の難
治疾患の改善に用いる。

(4) その他一般の健康保持。

本発明の補気薬の主成分であるアピオイソリク
イリチンは、製剤に用いられる適当な溶剤、賦形
剤、補助剤などを使用して、製剤製造の常法に従
つて液剤、注射剤、散剤、顆粒剤、錠剤、坐剤、
腸溶剤およびカプセル剤などの製剤を作ることが
できる。

経口投与のために少くとも一種の賦形剤、例え
ばデンプン、乳糖、白糖、マンニツト、カルボキ
シメチルセルロース等を用いて錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤等に処方できる。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビア
ゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合
剤、バレイシヨデンプン、カルボキシメチルセル
ロース等の崩壊剤を使用することができる。また
懸濁液、エマルジヨン剤、シロツプ剤、エリキシ
ル剤として投与することができ、これら剤型に
は、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。

非経口用製剤として、適当な基剤と混和してク
リーム、軟膏剤、パツプ剤、または坐剤とするこ
とができる。

希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、デキストロース水溶液、注射用植物油、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等を
用いることができる。さらに必要に応じて、適宜
等張化剤、溶解補助剤、安定剤、防腐剤、無痛化
剤等を加えてもよい。また、この種の剤型の場
合、滅菌された注射用媒体に溶解することが望ま
しい。

次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれにより制限されるもので
はない。

実施例１上記具体例において得られたアピオイソリクイ
リチン２ｇを注射剤製造の常法に従つて、
Tween80を添加し、60℃に加温した注射用蒸留
水１に加えて懸濁し、塩化ナトリウムにより等
張化した後にアンプルに封入した。

本注射剤は１ml中にアピオイソリクイリチン２
mgを含有する。本注射剤は症状に合せて１回３〜
10mlを静脈内あるいは筋肉内注射する。

実施例２上記具体例において得られたアピオイソリクイ
リチン2.5ｇを細末とし、これを乳糖240ｇおよび
ステアリン酸マグネシウム7.5ｇと混合し、この
混合物を単発式スラツグ打錠機にて打錠して直径
20mm、重量約2.3ｇのスラツグ錠を作りこれをオ
シレーターにて破砕し、整粒し、篩別して20〜50
メツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た。

本顆粒剤は１ｇ中にアピオイソリクイリチン10
mgを含有し、症状に合せて１回１〜３ｇを１日３
回服用する。

実施例３上記具体例において得られたアピオイソリクイ
リチン10ｇを無水ケイ酸112ｇと混合し、これに
微結晶セルロース125ｇ、ステアリン酸マグネシ
ウム３ｇを加えて混合し、この混合物を単発式打
錠機にて打錠して径９mm、重量250mgの錠剤を製
造した。

本錠剤は１錠中にアピイソオリクイリチン10mg
を含有し、症状に合せて１回２〜５錠、１日２回
服用する。

実施例４上記具体例において得られたアピオイソリクイ
リチン15ｇを細末とし乳糖485ｇと混合し、500mg
づつ硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は１カプセル中にアピオイソリク
イリチン15mgを含有し、症状に合せて１回１〜２
カプセルを１日３回服用する。

実施例５上記具体例において得られたアピオイソリクイ
リチン１ｇを研磨して微末とし、これ精製カカオ
脂199ｇを加えて60℃の水浴上で練合し、整形し
て１個２ｇの坐剤とした。

本坐剤は１個中にアピオイソリクイリチン10mg
を含有し、症状に合せて使用する。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）で表されるアピオイソリクイリチンを主成分とし
てなる血液賦活作用を有する補気薬。