JPH0532369B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式（） 〔式中、R₁はβ−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
２）−β−Ｄ−グルコピラノシル基、R₂はβ−Ｄ
−グルコピラノシル−（１→６）−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル基またはα−Ｌ−アラビノピラノシル
−（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシル基を示
す〕で表されるパナキサジオール配糖体を主成分
としてなる血液賦活作用を有する補気薬である。 補気薬とは、漢方では主として各系統的器官の
生理的な機能が不十分な状態を治療する薬物で、
とくに消化器系と呼吸器系の機能を促進し、体力
を増強するものである。これは、血の生成、運行
を司さどるためとされている。そこで本発明者ら
は、補気薬が血の生成、運行を司さどつた結果と
して必然的に血液は消費されることに着目し、補
気薬が全血液量にあたえる影響を検討したとこ
ろ、予期したごとく全血液量が減少することを見
い出した。 さらに、この全血液量減少をマウスの切断尾部
からの出血量の減少をもつて計測しうることを知
つた。この薬理実験を指標として補気作用を有す
る物質を検索し、ウコギ科（Araliaceae）のオ
タネニンジン（Panax ginseng C.A.Meyer）の
根より得た上記式（）で表されるパナキサジオ
ール配糖体に補気作用のあることを見い出し、こ
のパナキサジオール配糖体が血液賦活作用を有す
る補気薬であることを立証し、本発明を完成し
た。 本発明の補気薬の主成分であるパナキサジオー
ル配糖体は、たとえば、オタネニンジンの根をメ
タノールで抽出し、得られた抽出液をエーテルに
て脱脂した後、ｎ−ブタノール−水にて分配し、
ｎ−ブタナール層をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し精製することにより得ることがで
きる。 本発明の補気薬の主成分であるパナキサジオー
ル配糖体の製造の具体例を示すと次の如くであ
る。 具体例 １ オタネニンジンの根を細切し、さらに粉末とし
た後、50ｇを取り、還流冷却器を着けたフラスコ
に入れ、500mlのメタノールを加えて70℃の水浴
上で１時間加温抽出した。抽出液を過した後、
残渣に再び500mlのメタノールを加えて70℃の水
浴上で１時間加温抽出した。抽出液を過し、前
の抽出液と合せて、水400mlを加え、減圧下で200
mlになるまで濃縮することによりメタノールを完
全に除去した後、エーテル100mlを加えて脱脂し
た後、水層を水で飽和したｎ−ブタノール200ml
で３回抽出した。ｎ−ブタノール層を合せ、ｎ−
ブタノールで飽和した水200mlで洗浄した後、減
圧下で濃縮乾固して2.1ｇの粉末を得た。 上記具体例１において得られた粉末は本発明の
補気薬の主成分である式（）で表わされるパナ
キサジオール配糖体を含有し、このままでも補気
薬として用いることができるが、不純物を除くた
め、さらに精製することが望ましい。 具体例 ２ 具体例１において得られた粉末をｎ−ブタノー
ル30mlに溶解した後、シリカゲル40を使用したシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム・メタノール・水（65：35：10）を合せ
て得られる下層溶媒で溶出して順に５つのフラク
シヨン（Fr−〜）に分けた。Fr−を減圧
下で濃縮乾固し、ｎ−ブタノール10mlに溶解した
後、さらにシリカゲル40を使用したシリカゲルク
ロマトグラフイーに付し、ｎ−ブタノール・酢酸
エチル・水（４：１：２）の上層溶媒で溶出して
得られた各フラクシヨンの一部をシリカゲルＧを
使用した薄層クロマトグラフイーに付し、ｎ−ブ
タノール・酢酸エチル・水（４：１：２）の上層
溶媒で展開して単一成分とわかつたフラクシヨン
を合せ、減圧下で濃縮乾固して得られた残留物を
エタノール・ｎ−ブタノール（１：１）混液で再
結晶することにより本発明の補気薬の主成分であ
るR₁がβ−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）−
β−Ｄ−グルコピラノシル基、R₂がβ−Ｄ−グ
ルコピラノシル−（１→６）−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル基で示されるパナキサジオール配糖体であ
るジンセノサイドRb₁390mgを得た。 具体例 ３ 具体例１において得られたFr−をシリカゲ
ル40を使用したシリカゲルクロマトグラフイーに
付し、ｎ−ブタノール・酢酸エチル・水（４：
１：２）の上層溶媒で溶出して20mlづつ分取し、
得られた前半部の溶出液の一部をシリカゲルＧを
使用した薄層クロマトグラフイーに付し、ｎ−ブ
タノール・酢酸・エチル・水（４：１：２）の上
層溶媒で展開して単一成分とわかつたフラクシヨ
ンを合せ、減圧下で濃縮乾固して得られた残留物
をエタノール・ｎ−ブタノール（１：５）混液で
再結晶することにより本発明の補気薬の主成分で
あるR₁がβ−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）
−β−Ｄ−グルコピラノシル基、R₂がα−Ｌ−
アラビノピラノシル−（１→６）−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル基で示されるパナキサジオール配糖体
であるジンセノサイドRb₂210mgを得た。 具体例２および具体例３において得られたパナ
キジオサール配糖体の性状は次の通りであつた。 ジンセノサイドRb₁ 性状：白色粉末 mp.：197℃（実測値） 197〜198℃（文献値） 比旋光度〔α〕^22D（ｃ in MeOH）：＋12.55゜
（0.91）（実測値）＋12.42゜（0.91）（文献値） IR（KBr）cm^-1：3400（OH）、1622（Ｃ＝Ｃ）（実
測値）3400（OH）、1620（Ｃ＝Ｃ）（文献値） ジンセノサイドRb₂ 性状：白色粉末 mp.：201℃（実質値） 200〜203℃（文献値） 比旋光度〔α〕^22D（ｃ in MeOH）：＋3.04゜
（0.98）（実測値）＋3.05゜（0.98）（文献値） IR（KBr）cm^-1：3400（OH）、1622（Ｃ＝Ｃ）（実
測値）3400（OH）、1620（Ｃ＝Ｃ）（文献値） 〔文献名：Chem.Pharm.Bull.22(2)421−428
（1974）〕 次に本発明の補気薬の主成分であるパナキサジ
オール配糖体が出血量減少作用を有することにつ
いて実験例を挙げて説明する。 実験例 １ パナキサジオール配糖体の出血量減少作用 ddY系雄性マウス（５週齢、体重約20ｇ）５匹
づつで構成された群を用い、各マウスにパナキサ
ジオール配糖体生理食塩水溶液を静脈内、腹腔内
および経口的に投与した。投与後（静脈内投与、
腹腔内投与では10分後、経口投与では30分後）、
マウスの尾の先端よりcmの所をカミソリにて切断
し、切断口を3.8％クエン酸ナトリウム水溶液６
ml中に挿入して、出血し始めてから１分間採血す
る。次いでクイツクライザー（東亜医療電子、
0.5％KCN含有）で溶血させて、その流出した血
液量を吸光光度計（波長：540nｍ；対照液：3.8
％クエン酸ナトリウム水溶液）で測定する。ま
た、対照群のマウスには生理食塩水のみを投与し
た。 そして、次式により出血量減少率を算出した。
その結果を第１表に示す。 出血量減少率（％）＝100−パナキサジオール配糖体投
与群の吸光度の平均／対照群の吸光度の平均×100

【表】

【表】 第１表に示すとおり本発明の補気薬の主成分で
あるパナキサジオール配糖体は明らかに出血量減
少作用を有することが認められた。 次にパナキサジオール配糖体の急性毒性につい
て実験例を説明する。 実験例 ２ パナキサジオール配糖体の急性毒性試験 パナキサジオール配糖体の生理食塩水溶液をマ
ウスにそれぞれ静脈内、腹腔内および経口投与し
たところ、72時間後の生死の判定によりLD₅₀値
（50％致死量）を算出した。計算にはアツプ・ア
ンド・ダウン（Up and down）法〔1969年南山
堂発行、高木、小沢共編「薬物学実験」第204〜
204ページ参照〕を用いた。その結果は第２表に
示すごとくである。

【表】 第２表に示すLD₅₀値と出血量減少率を比較し
た場合、ジンセノサイドRb₁およびジンセノサイ
ドRb₂の出血量減少の有効量に較べ急性毒性は低
いことが認められる。即ち、ジンセノサイドRb₁
およびジンセノサイドRb₁は静脈内投与ではLD₅₀
値の40分の１以下の投与量（10mg）で、腹腔内投
与ではLD₅₀値の10分の１以下の投与量（10mg）
で、経口投与でもLD₅₀値の100分の１以下の投与
量（50mg）で、出血量減少作用を発現し、このジ
ンセノサイドRb₁およびジンセサイドRb₂の有効
量とLD₅₀値との間に差があることから、ジンセ
ノサイドRb₁およびジンセノサイドRb₂は、すぐ
れた出血量減少作用を有し、出血量減少剤として
も有効であることが認められた。 次に、出血量減少作用から考えて、ジンセノサ
イドRb₁およびジンセノサイドRb₂の有効投与量
は大量出血時の緊急的な血液賦活においては、静
脈注射では１回量10〜20mg、腹腔内投与では１回
量15〜30mg、経口投与では50〜100mgで、通常の
血液賦活作用を期待する場合には、さらに少量で
足りる。また症状に合せて１日３回までの適用が
適当と認められる。 本発明の血液賦活作用を有する補気薬の臨床上
の応用としては、出血量減少実験及び中国医学の
理念に基づき次の各項がある。 (1) 大手術、事故等による大量出血に際して、緊
急に血液の機能を高め、危険状態を脱出する。
適用の方法としては、単独投与、輸血との併用
がある。 (2) 疲労時、急速に疲労回復をはかる。または、
労働、運動等における疲労の防止。 (3) 長期連用により、リユーマチ、神経痛等の難
治疾患の改善に用いる。 (4) その他一般の健康保持。 本発明の補気薬の主成分であるジンセノサイド
Rb₁およびジンセノサイドRb₂は、製剤に用いら
れる適当な溶剤、賦形剤、補助剤などを使用し
て、製剤製造の常法に従つて液剤、注射剤、散
剤、顆粒剤、坐剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル
剤などの製剤を作ることができる。 処方にあたつては、ジンセノサイドRb₁および
ジンセノサイドRb₂を単独で、もしくは適宜組合
せて用いることができ、また他の医薬活性成分と
の配合剤としてもよい。 経口投与のために少くとも一種の賦形剤、例え
ばデンプン、乳糖、白糖、マンニツト、カルボキ
シメチルセルロース糖を用いて錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤等に処方できる。 この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、結
晶セルロース、ポリリビニルプロリドン、アラビ
アゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結
合体、バレイシヨデンプン、カルボキシメチルセ
ルロース等の崩壊剤を使用することができる。ま
た懸濁液、エマリジヨン剤、シロツプ剤、エリキ
シル剤として投与することができ、これら剤型に
は矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。 非経口用製剤として、適当な基剤と混和してク
リーム、軟膏剤、バツプ剤、または坐剤とするこ
とができる。 希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、デキストロース水溶液、注射用植物油、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等を
用いることができる。さらに必要に応じて、適宜
等張化剤、溶解補助剤、安定剤、防腐剤、無痛化
剤等を加えてもよい。また、この種の剤型の場
合、滅菌された注射用媒体に溶解することが望ま
しい。 次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれにより制限されるもので
はない。 実施例 １ 具体例２において得られたジンセノサイド
Rb₁5ｇを注射剤製造の常法に従つて、Tween80
を添加し、60℃に加温した注射用蒸留水１に加
えて懸濁し、塩化ナトリウムにより等張化した後
にアンプルに封入した。 本注射剤は１ml中にジンセノサイドRb₁5mlを
含有する。本注射剤は症状に合せて１回２〜４ml
を静脈内あるいは筋肉内注射する。 実施例 ２ 具体例２において得られたジンセノサイド
Rb₁10ｇを細未とし、これを乳糖185ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、この混合
物を単発式スラツグ打錠機にて打錠して直径20
mm、重量約2.3ｇのスラツグ錠を作りこれをオシ
レーターにて破砕し、整粒し、篩別して20〜50メ
ツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た。 本顆粒剤は１ｇ中にジンセノサイドRb₁を50mg
を含有し、症状に合せて１回１〜２ｇを服用す
る。 実施例 ３ 具体例３において得られたジンセノサイド
Rb₂50ｇを微結晶セルロース140ｇおよびステア
リン酸マグネシウム10ｇを加えて混合し、この混
合物を単発式打錠機にて打錠して径９mm、重量
200mgの錠剤を製造した。 本錠剤は１錠中にジンセノサイドRb₂50mgを含
有し、症状に合せて１回１〜２錠を服用する。 実施例 ４ 具体例３において得られたジンセノサイド
Rb₂100ｇを細未とし、乳糖100ｇを加えて混合
し、200mgづつ硬カプセルに充填してカプセル剤
を得た。 本カプセル剤は１カプセル中にジンセノサイド
Rb₂100mgを含有し、症状に合せて１回１カプセ
ルを服用する。 実施例 ５ 具体例３において得られたジンセノサイド
Rb₂10ｇを研磨して微未とし、これに精製カカオ
脂90ｇを加えて60℃の水浴上で練合し、整形して
１個２ｇの坐剤とした。 本坐剤は１個中にジンセノサイドRb₂を200mg
含有し、症状に合せて使用する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、R₁はβ−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
   ２）−β−Ｄ−グルコピラノシル基、R₂はβ−Ｄ
   −グルコピラノシル−（１→６）−β−Ｄ−グルコ
   ピラノシル基またはα−Ｌ−アラビノピラノシル
   −（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシル基を示
   す〕で表されるパナキサジオール配糖体を主成分
   としてなる血液賦活作用を有する補気薬。