JPH0832632B2

JPH0832632B2 - 尿素窒素代謝改善剤

Info

Publication number: JPH0832632B2
Application number: JP63055803A
Authority: JP
Inventors: 勇次郎新甫; 律山崎; 稔弘野原; 順英金城; 嘉次郎中島; 伊東　　宏
Original assignee: 株式会社太田胃散
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1988-03-08
Publication date: 1996-03-29
Anticipated expiration: 2011-03-29
Also published as: JPH01226824A

Description

【発明の詳細な説明】発明の目的本発明はマメ科植物、例えば、葛（Pueraria lobata
Ohwi）、緑豆（Phaseolus Radiatus L.）より得られる
フラボノイド、サポニン、及び、それらの配糖体からな
る群から選ばれた少なくとも一つを有効成分として含有
する尿素窒素代謝改善剤に関する。

従来技術葛は古くから、葛澱粉として和菓子の原料に用いられ
る外、その根及び花はそれぞれ葛根、葛花と称し、漢方
処方中に配合されて来た。特に、葛根は、厚生省監修の
“一般漢方処方の手引き”によれば、漢方210の処方中
９処方に配合されており、その代表的処方である葛根湯
では、葛根が主薬となっている。一方、葛花は消酒、所
謂“酒毒を解す”を目的とする葛花解醒湯に、漢方方剤
として処方され使用されている。

葛植物にはフラボノイド、特に、ダイゼイン、ゲニス
テイン、カッカライド等のイソフラボノイド（薬誌79 7
57 1959）（Chem.Pharm.Bull 23 2449 1975）及びサポ
ニン、殊にトリテルペノイダルサポニン（Chem.Pharm.B
ull.33 1293 1985）がその主成分として既に見出されて
いる。薬効については、発汗、解熱作用（日薬理誌33 2
63 1941）、鎮痙作用（薬誌79 863 1959）、血圧降下作
用（中華医誌54 265 1974）、胆汁分泌促進作用（応用
薬理5（２）247 1971）、アドレナリンβ受容体遮断作
用（葯学学報15 218 1980）の外に、摘出臓器に関する
ムスカリン様作用（応用薬理5 247 1971）とパパベリン
様作用（Chem.Pharm.Bull 23 1798 1975）などの報告が
ある。又、消酒効果に関連する報告としては、塚本、福
田等（Proc.Symp.Wakan-Yaku 15 123 1982）（日大医誌
42（８）887 1983）により、アルコール代謝に関し、葛
花中の成分でもイソフラボンがアセトアルデヒドの生体
内消失を促進すると云う報告がなされているに過ぎな
い。こうして漢方での極めて広範囲な用いられ方を考慮
にいれるとき、薬効の解明は極めて不充分であるといわ
なければならない。

課題と解決手段本発明者等は、特に消酒効果に着目し、葛根及び葛花
から得られるフラボノイド及びサポニン並びにそれらの
配糖体を含有する、それぞれの画分の血中のアルコール
及びアセトアルデヒド量への影響を検討していた所、意
外にも、腎機能障害、殊に、尿素窒素代謝障害即ち、ア
ルコール性尿素窒素代謝障害（試験方法は後述）を予防
もしくは改善し、かくして、腎障害に対して予防、並び
に改善の効果を有していることを見出すことができた。

本発明者が尿素窒素代謝障害の予防並びに改善効果を
見出したイソフラボノイド並びにトリテルペノイダルサ
ポニンはそれぞれ下記、一般式（Ｉ）及び（II）式で示
される化合物を含有する。

一般式（Ｉ）式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、同一又は異なっ
て、Ｈ、OH、OMe、グルコース、Ｏ−グルコース、Ｏ−
グルコースキシロースを意味する、で示されるフラボノ
イド。その様なフラボノイドとしては、殊に、イリソリ
ドン、ゲニステイン、テクトリジン、カッカリドン、カ
ッカチン、カッカライド、ダイゼイン、ダイジン、プエ
ラリン、PG-1、PG-3、フォルモノネチンなるイソフラボ
ンが知られており、何れも文献公知の化合物である。

即ち、式中、R1とR3がOH基、R2とR6がCH3O基、R4とR5
がＨである化合物はイリソリドンであり、R1とR3とR6が
OH基、R2とR4とR5がＨの化合物はゲニステインであり、
R1とR6がOH基、R2がCH3O基、R3がＯ−グルコース、R4と
R5がＨの化合物はテクトリジンであり、R1がOH基、R2と
R6がCH3O基、R3がＯ−グルコース、R4とR5がＨの化合物
はカッカリドンであり、R1とR4とR5がＨ、R2とR6がOH
基、R3がCH3O基の化合物はカッカチン、R1がOH基、R2と
R6がCH3O基、R3がＯ−グルコース−キシロース（以下、
O-gul.-xyl.と略称）、R4とR5がＨなる化合物はカッカ
ライド、R1とR2とR4とR5がＨ、R3とR6がOH基の化合物が
ダイゼインであり、R1とR2とR4とR5がＨ、R3とＯ−グル
コース、R6がOH基である化合物がダイジンであり、R1と
R2とR5がＨ、R3とR6がOH基、R4がグルコースである化合
物がプエラリンであり、R1とR2がＨ、R3とR5とR6がOH
基、R4がグルコースの化合物はPG-1、R1とR2がＨ、R3と
R6がOH基、R4がグルコース、R5がCH3O基の化合物はPG-
3、R1とR2とR4とR5がＨ、R3がOH基、R6がCH3O基の化合
物はフォルモノネチンとしてそれぞれ知られている。

また、一般式（II）式中R7とR8とは同一又は異なって、Ｈ、CH3−、又はC
H2OH−基を意味する、で示される。トリテルペノイダル
サポニン又はその配糖体としては、3-O-｛α−Ｌ−ラム
ノピラノシル（１→２）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル
（１→２）−β−Ｄ−グルクロノピラノシル｝ソーヤサ
ポゲノールＢ（式II中、R7とR8とがCH2OH基を意味する
もの）、3-O-｛α−Ｌ−ラムノピラノシル（１→２）−
β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グル
クロノピラノシル｝ソファラジオール（式II中、R7がCH
3基、R8がCH2OH基を意味するもの）、3-O-｛α−Ｌ−ラ
ムノピラノシル（１→２）−β−Ｌ−アラビノピラノシ
ル（１→２）−β−Ｄ−グルクロノピラノシル｝ソファ
ラジオール（式II中、R7がCH3基、R8が水素基を意味す
るもの）が既に文献に公知である。

作用と効果これらの成分は後述する薬理試験から明らかな様に実
験的尿素窒素代謝障害、殊に、アルコール性の尿素窒素
代謝障害に対し予防並びに改善効果を有している。

ところで、尿素は蛋白質の異化作用から生じた物質で
あり、生体にとって毒性の高いアンモニアが無毒化され
る過程で生じる分解産物である。その生合成は肝臓のミ
トコンドリア内の尿素サイクルによって行われ、その
後、腎臓で尿として排出される、即ち、哺乳動物が唯一
蛋白由来の窒素の排泄に利用している有機化合物であ
る。

血液中の尿素窒素レベルは食餌、蛋白代謝及び腎機能
に係わる総合的な値である。この値の変動は、食餌によ
る蛋白質の多量摂取、極度の脱水症状、貧血、消化管出
血時又、激しい運動を長期に渡って続けた際、詰り、エ
ネルギー源として、生体が脂質や炭水化物以外に蛋白質
を動員しなければならない時、更に、腎機能に何等かの
異常を生じた場合に生起し、その際、血中尿素窒素は上
昇する。この様な中でも腎機能障害に直接又は間接的に
関係する疾患により起こる血中尿素窒素の上昇が最も重
要な要因であると云われている、その疾患としては、腎
炎、腎不全、尿毒症、尿路閉塞、肝疾患、高血圧、痛
風、充血性心疾患、糖尿病及びその他感染症等、多くの
疾患が挙げられる、しかし、この様な状況下に起こる血
中尿素窒素の上昇に対して、これを予防並びに改善する
薬剤は今なお数少なく、例えば、漢方処方配合生薬中で
も大黄、黄連等にその予防、改善効果が認められている
（和漢医薬学会誌、Vol.14 78 1981）（和漢医薬学会
誌、Vol.16 19 1983）にすぎず、更に、実際臨床で使用
されている医薬品中でも、これらに速効性ある薬剤は見
当らず、これらの疾患の治療法としては現在でも、多く
は安静、食餌療法にステロイド剤の適用（特に、腎疾患
の場合）が主流とされている、この様な状況の中で、本
発明者等による葛植物中に含まれる既知化合物フラボノ
イド並びにサポニンを必須有効成分とする尿素窒素代謝
障害の予防並びに改善剤に関する本発明は、今後、社会
構造が高齢化傾向を示す中、腎疾患を中心とする上記疾
患の治療並びに予防上極めて意義深い。

本発明の尿素窒素代謝障害の予防改善剤は、殊にイソ
フラボノイド又はトリテルペノイダルサポニンを有効成
分とし、これらに固体もしくは液体の医薬的に受容でき
る賦形剤を加えたものから成っている。

投与のための剤型としては、通常、散剤、錠剤、乳
剤、カプセル剤、茶剤、顆粒剤、液剤（酒精剤、チンキ
剤、流エキス剤、シロップ剤などを含む）などの内服の
形の他、座薬として体内に用いてもよい。

ここで使用される固体又は液体の賦形剤としては、当
該分野で公知のものが使用される。即ち、その幾つかの
具体例を列挙すると、散剤その他の内服用粉末について
は、乳糖、澱粉、デキストリン、リン酸カルシュウム、
合成及び天然ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシュウ
ム、乾燥水酸化アルミニウム、ステアリン酸マグネシュ
ウム、乾燥酵母などがあり、液剤における賦形剤として
は、水、グリセリン、単シロップ、プロピレングリコー
ル、エタノール、脂肪油、エチレングリコール、ポリエ
チレングリコール及びソルビトール等が用いられる、この発明で有効成分として用いられるイソフラボン類
及びトリテルペノイダルサポニン類は公知の化合物であ
り、それらの製法も知られているが、例えば、次記方法
で製造することができる。

葛植物の根もしくは花を低級脂肪族アルコール類又は
含水低級脂肪族アルコール類で抽出を行い、その抽出液
を減圧濃縮して抽出エキスとする。これを水に懸濁し、
同量のｎ−ブタノールで分配し、得られたブタノール層
をヘキサンで脱脂後さらにｎ−ブタノール、酢酸エチ
ル、水にて分配を行い、この時に生じる沈殿物よりイソ
フラボノイドを得た（葛根から得たものを以下、PR-IF
と略称、葛花から得たものを以下、PF-IFと略称）、
又、酢酸エチル及び水層はセファデックスLH-20等を用
いて通常の精製法を行いトリテルペノイダルサポニンを
得た（葛花から得たものを以下、PF-SPと略称）。

更に、上記、水及びｎ−ブタノールで分配し得られる
水層部をダイアイオンクロマトグラフィーで分離後、更
にセファデックスLH-20カラムクロマトグラフィー等で
分離を重ねる事によってもイソフラボノイドを得ること
ができる。尚、PF-IF、PR-IF及びPF-SPの物性並びにこ
の成分中に含有される物質は次の通りである。

まずPF-IF又はPR-IFはそれぞれ褐白色、黄白色の無晶
形粉末で、無味もしくは僅かに甘味を有する無臭粉末
で、両者ともメタノール、希メタノールに易溶、水、エ
タノールに可溶、クロロホルム、エーテル、ヘキサン、
四塩化炭素に難溶である。これらの物質のUV吸収を測定
する時イソフラボノイド特有の251nm付近の極大吸収お
よび263-310nm付近にショルダーが観察された。更に、
これら物質を液体クロマトグラフィー等の通常の精製法
を行い、PF-IF中より上記（Ｉ）式で示される如くイリ
ソリドン、ゲニステイン、テクトリジン、カッカリド
ン、カッカチン、カッカライドを、PR-IF中よりダイゼ
イン、ダイジン、プエラリン、PG-1、PG-3、フォルモノ
ネチンを得た。これら物質はそれぞれの融点、赤外線吸
収、薄層クロマトグラフィー及びカーボン並びにプロト
ンNMR等により物理恒数を測定又は計測することにより
確認された。

一方、PF-SPは黄白色−褐色の粉末で、僅かに苦味を
有する無臭の粉末で、メタノール、希メタノールに易
溶、水、エタノールに可溶、クロロホルム、エーテル、
ヘキサン、四塩化炭素に難溶である。この物質を更に、
液体クロマトグラフィー等の通常の精製法を行いPF-SP
中より一般式（II）に示した３種化合物を得た。これら
はすべて白色無晶形粉末であるが、これらの化合物にも
上記同様の操作で物理恒数を測定又は計測し確認され
た。なお、上記の抽出法により緑豆からもイソフラボノ
イド及びトリテルペノイダルサポニンを得ることができ
る。

以下、上記方法によるイソフラボノイド及びトリテル
ペノイダルサポニン製造の参考例並びに薬理実験の結果
を示すが、それらの例は本発明をより詳細に説明するも
ので、本発明は、決して、それら記載により限定される
ものではない。

参考例１葛植物からのイソフラボノイド及びトリテル
ペノイダルサポニンの製造葛花を粗切し、その1.85Kgを10lのメタノールで温度8
0℃で還流抽出する。この操作を４回繰り返し溶媒を除
去しメタノールエキス632.8gを得、次に、このエキスを
ｎ−ブタノールと水、各々１で分配し、水層部エキス
345.8g及びブタノール層エキス287.0gを得た。このブタ
ノーネエキスをヘキサンで脱脂後、ｎ−ブタノール、酢
酸エチル、水、１対４対５の混液で分配し、この時に生
じる沈殿物を通常の精製法で精製し、イソフラボノイド
（PF-IF）23.3gを得た、一方、沈殿物以外の画分、水及
びブタノール、酢酸エチル画分は更に、MCI gel CHP20P
を用い10％−50％メタノールで流下させ、得られる最初
の画分をクロロホルムと水で分配後、その水層部をボン
ダパックC18を用い、ここでは40％−70％メタノールで
流下させ得られる画分から以下、常法に従いトリテルペ
ノイダルサポニン（PF-SP）50.0gを得ることができた。

又、上記水層部エキス345.8gからもダイアイオンクロ
マトグラフィー、セファデックスカラムクロマトグラフ
ィー等、通常の分離精製法を行うことによってもPF-IF
を得ることもできる。

更に、葛根3.0Kgを粗切し、以下、上記、葛花の分離
法に準拠し操作し得られるブタノール層エキス63.0gよ
りセファデックスLH-20を用いメタノールで流下させる
ことにより47.0gのイソフラボノイド（PR-IF）とトリテ
ルペノイダルサポニン3.0gを得ることができた。

次に、本発明に拘する薬剤の血中尿素窒素代謝障害に
対する抑制的効果を示す。

実験例１体重25-35gの７週令ddy系雄性マウスに1.0％アラビア
ゴムに懸濁した被検薬物を経口投与し、１時間後50％
（W/V）エタノール5.0g/Kgを経口投与し、この後４時間
目に胸部切開後、心臓より採血し、遠心分離にて血清を
分離し、この血清中の尿素窒素（BUN）値をウレアーゼ
インドフェノール法にて測定した。

ここで云う正常群とは被検薬物の代わりにアラビアゴ
ム溶液のみを投与し、アルコールを投与しない群を指
し、又、ここで云う対照群とは被検薬物の代わりにアラ
ビアゴムを投与し、後、上記アルコール5.0g/Kgを投与
した群を指す。更に、比較試験として現に臨床的に尿素
窒素代謝障害に効果があるとされている大黄を用い、こ
れとの比較試験も行った。

結果は表１に示す如くである。尚、抑制率（％）は下
記の式によって算出した。

この結果からアルコールで誘発される血清尿素窒素値
の上昇傾向を、PF-IF、PR-IF並びにPF-SPが何れも、抑
制率で見て約60-70％と統計学的に有意に抑制すること
が判明した。

更に、比較試料として用いた大黄末（信州大黄）の効
果に対比しても、その効果を遥に凌ぐ事が確認された。

アルコールの投与による血中尿素窒素の上昇機序は、
腎糸球体濾過率の減少による腎機能障害に起因するとさ
れている（J.Stud.Alc.,19 203-225 1958）（Jpn.J.Alc
ohol ＆ Drug Dependence 17（４）327-340 1982）従
ってフラボノイド並びにサポニンにより血中尿素窒素の
上昇が抑制された事実はアルコールによる腎糸球体濾過
率の減少を改善している事を示すものであり、腎機能障
害の改善効果を期待させるものである。

次に、PF-IF、PR-IF並びにPF-SPの経口投与における
急性毒性試験のddy−系雄性マウスを用い１群５匹とし
て行った。その結果、３種薬剤とも5000mg/Kg、で72時
間以内における死亡例は全く認められなかった。これら
の結果は本発明の薬剤が有効量を考慮するとき極めて毒
性が低く安全性の高い尿素窒素代謝障害の予防及び改善
剤である事を示すものである。

更に、人間に対する有効投与量はこれまでの試験並び
に大黄の臨床上での治癒用量（和漢医薬学会誌Vol.16 2
2 1983）に徴し、通常成人で３種薬剤とも350-700mgを
１日3-4回に分けて経口的服用が適当である。

実施例１ａ）顆粒剤の製造 PF-IF又はPR-IF又はPF-SP30gを細末とし、これに、そ
れぞれ乳糖119gおよびステアリン酸マグネシュウム1gを
混合、この混合物を打錠して直径20mmのスラッグ錠とす
る。これを粉砕、整粒、篩別して20-50メッシュの顆粒
剤を得た。

なお、この顆粒剤は症状に合わせて、１回量600-1200
mgで、１日3-4回服用できる。

ｂ）カプセル剤の製造法上記の顆粒剤もしくはそれを細末としたもの125mgをN
o.3のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。

なお、本カプセル剤は、症状に合わせて、１回量5-10
カプセル、１日３回まで服用できる。

実施例２ PF-IF又はPR-IF又はPF-SP25gを細末とし、これをそれ
ぞれ乳糖73g、微結晶セルロース20g及びステアリン酸マ
グネシュウム7gと混合し、この混合物を単発式打錠機に
て打錠して径7mm、重量125mgの錠剤を製造した。

なお、本錠剤は、１錠中に上記薬剤をそれぞれ25mg含
有する。本錠剤は１回5-10錠を１日3-4回服用すること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｈ 17/07 (72)発明者伊東宏千葉県市川市真間３―12―13 (56)参考文献特開昭56−73025（ＪＰ，Ａ) 特開平１−301688（ＪＰ，Ａ) 特開平１−305080（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】マメ科植物の含有するフラボノイド、サポ
ニン又はそれらの配糖体からなる群から選ばれた少なく
とも一つを有効成分として含有する尿素窒素代謝改善
剤。
【請求項２】フラボノイド、サポニン又はそれらの配糖
体が葛植物に含有されているものである特許請求の範囲
第１項記載の尿素窒素代謝改善剤。
【請求項３】フラボノイド又はその配糖体が一般式
（Ｉ）式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6は同一又は異なって、
Ｈ、OH、OMe、グルコース、Ｏ−グルコース、Ｏ−グル
コースキシロースを意味する、で示される化合物である
特許請求の範囲第１または２項記載の尿素窒素代謝改善
剤。
【請求項４】フラボノイドがイソリドン、ゲニステイ
ン、テクトリジン、カッカリドン、カッカチン、カッカ
ライド、ダイゼイン、ダイジン、プエラリン、PG-1、PG
-3、フォルモノネチンなるイソフラボン類である特許請
求の範囲第３項記載の尿素窒素代謝改善剤。
【請求項５】サポニンが、下記一般式（II）式中、R7とR8とは同一又は異なって、Ｈ、CH3−、又はC
H2OH−基を意味する、で示されるトリテルペノイダルサ
ポニン又はその配糖体である特許請求の範囲第１および
第２項記載の尿素窒素代謝改善剤。
【請求項６】サポニンが、3-O-｛α−Ｌ−ラムノピラノ
シル（１→２）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→
２）−β−Ｄ−グルクロノピラノシル｝ソーヤサポゲノ
ールＢ、3-O-｛α−Ｌ−ラムノピラノシル（１→２）−
β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グル
クロノピラノシル｝ソファラジオール、3-O-｛α−Ｌ−
ラムノピラノシル（１→２）−β−Ｌ−アラビノピラノ
シル（１→２）−β−Ｄ−グルクロノピラノシル｝ソフ
ァラジオールである特許請求の範囲第５項記載の尿素窒
素代謝改善剤。
【請求項７】経口的又は非経口的に投与する特許請求の
範囲第１項ないし第６項記載の尿素窒素代謝機能障害
（腎機能障害）の予防改善剤。