JPH0446927B2

JPH0446927B2 -

Info

Publication number: JPH0446927B2
Application number: JP10428883A
Authority: JP
Inventors: Takuo Kosuge; Kinji Ishida; Michio Nagasawa
Original assignee: TSUMURA KK
Current assignee: TSUMURA KK
Priority date: 1983-06-13
Filing date: 1983-06-13
Publication date: 1992-07-31
Also published as: JPS59231021A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式（）〔式中、R₁が水素原子のときR₂はβ−Ｄ−グル
コピラノシル基またはラムノグリコシル基を示
し、R₁がβ−Ｄ−グルコピラノシル基のときR₂
は水素原子を示す〕で表されるフラバン配糖体を主成分としてなる血
液賦活作用を有する補気薬である。漢方において補気薬とは、主として各系統的器
官の生理的な機能が不十分な状態を治療する薬物
で、とくに消火器系と呼吸器系の機能を促進し、
体力を増強するものである。これはこの薬物が漢
方における生体の恒常性を維持する三要素（気、
血、水）のうち気の不足するとき、その補強・増
加を司る働きを有するためである。そして、本発
明者らは前記三要素のうち、気が不足するとき、
血の生成が少なくなつて気を補うことになるとい
う観点から、補気作用がマウス切断尾部からの出
血量の減少により計測できることを知見した。さらに、この全血液量減少をマウスの切断尾部
からの出血量の減少をもつて計測しうることを知
つた。この薬理実験を指標として補気作用を有す
る物質を検索し、マメ科（Leguminosae）のカ
ンゾウ（Glycyrrhiza glabra）より得た上記式
（）で表されるフラバン配糖体に補気作用のあ
ることを見い出し、このフラバン配糖体が血液賦
活作用を有する補気薬であることを立証し、本発
明を完成した。本発明の補気薬の主成分であるフラバン配糖体
を得るには、たとえば、カンゾウの根およびスト
ロンを50％メタノールで抽出し、得られた抽出液
をｎ−ブタノール−水にて分配し、ｎ−ブタノー
ル層をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム・メタノール・水（13：７：
２）を混合して得られる下層溶媒で溶出すること
により、得ることができる。本発明の補気薬の主成分であるフラバン配糖体
の製造の具体例を示すと次の如くである。具体例１カンゾウの根およびストロンを細切し、さらに
粉末とした後、200ｇを取り、還流冷却器を着け
たフラスコに入れ、２の50％メタノールを加え
て70゜の水浴上で３時間加温抽出した。抽出液を
過した後、残渣に再び２の50％メタノールを
加えて70゜の水浴上で３時間加温抽出した。抽出
液を過し、前の抽出液と合せて、減圧下で400
mlになるまで濃縮することによりメタノールを完
全に除去した後、水で飽和したｎ−ブタノール
400mlで３回抽出した。ｎ−ブタノール層を合せ、
ｎ−ブタノールで飽和した水200mlで洗浄した後、
減圧下で濃縮乾固して14.5ｇの粉末を得た。上記具体例１において得られた粉末は本発明の
補気薬の主成分である式（）で表されるフラバ
ン配糖体を含有し、このままでも補気薬として用
いることができるが、不純物を除くため、さらに
精製することが望ましい。具体例２具体例１において得られた粉末をｎ−ブタノー
ル70mlに溶解した後、シリカゲル40を使用したシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム・メタノール・水（13：７：２）を合せ
て得られる下層溶媒で溶出して100mlづつ分取し
た。得られた各フラクシヨンの一部をシリカゲル
Ｇを使用した薄層クロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム・メタノール・水（65：35：10）で展
開して単一成分とわかつたフラクシヨンを合せ、
減圧下で濃縮乾固して得られた残留物をエタノー
ルで再結晶することにより本発明の補気薬の主成
分であるR₁が水素原子、R₂がβ−Ｄ−グルコピ
ラノシル基で示されるフラバン配糖体のリクイリ
チン1.6ｇ、R₁がβ−Ｄ−グルコピラノシル基、
R₂が水素原子で示されるフラバン配糖体のネオ
リクイリチン0.8ｇ、およびR₁が水素原子、R₂が
ラムノグリコシル基で示されるフラバン配糖体の
ラムノリクイリチン0.5ｇを得た。具体例２において得られたフラバン配糖体の性
状は次の通りである。リクイリチン性状：白色粉末融点：212℃（測定値） 212〜213℃（文献値）比旋光度：〔α〕²⁰ _D＝−22.3（測定値）〔α〕²⁰ _D＝−22.5（文献値）〔文献名：Med.Prom.SSSR.18.10.20−23.
（1964）〕ネオリクイリチン性状：淡黄色粉末融点：165℃（測定値） 164〜166℃（文献値）比旋光度：〔α〕²⁰ _D＝−60.0（測定値）〔α〕²⁰ _D＝−60.2（文献値）〔文献名：Med.Prom.SSSR.18.10.20−23.
（1964）〕ラムノリクイリチン性状：白色粉末 λ_nax：272nｍ（in CH₃OH）337nｍ（in0.1N
NaOH／CH₃OH）（測定値） 275nｍ（in CH₃OH）335nｍ（in0.1N
NaOH／CH₃OH）（文献値）〔文献名：Planta Med.20.3.278−282（1971）〕次に本発明の補気薬の主成分であるフラバン配
糖体が出血量減少作用を有することについて実験
例を挙げて説明する。実験例１フラバン配糖体の出血量減少作用 ddY系雄性マウス（５週齢、体重約20ｇ）５匹
づつで構成された群を用い、各マウスにフラバン
配糖体生理食塩水溶液を静脈内、腹腔内および経
口投与した。投与後（静脈内投与、腹腔内投与で
は10分後、経口投与では30分後）、マウスの尾の
先端より２cmの所をカミソリにて切断し、切断口
を3.8％クエン酸ナトリウム水溶液６ml中に挿入
して、出血し始めてから１分間採血する。次いで
クイツクライザー（東亜医療電子、0.5％KCN含
有）で溶血させて、その流血した血液量を吸光光
度計（波長：540nｍ；対照液：3.8％クエン酸ナ
トリウム水溶液）で測定する。また、対照群のマ
ウスには生理食塩水を投与した。そして、次式により出血量減少率を算出した。
その結果を第１表に示す。出血量減少率（％）＝100−フラバン配
糖体投与群の吸光度の平均／対照群の吸光度の平均×10
0

【表】第１表に示すとおり本発明の補気薬の主成分で
あるフラバン配糖体は明らかに出血量減少作用を
有することが認められた。次にこのフラバン配糖体の急性毒性について実
験例を示して説明する。実験例２フラバン配糖体の急性毒性試験フラバン配糖体の生理食塩水溶液をマウスにそ
れぞれ静脈内、腹腔内および経口的に投与し、72
時間後の生死の判定によりLD₅₀値（50％致死量）
を算出した。計算にはアツプ・アンド・ダウン
（Up and down）法〔1969年南山堂発行、高木、
小沢共編「薬物学実験」第204〜205ページ参照〕
を用いた。その結果は第２表に示す如くである。

【表】

【表】第２表に示すLD₅₀値と出血量減少率を比較し
た場合、本発明の補気薬の主成分であるフラバン
配糖体の出血量減少の有効量に較べ急性毒性は低
いことが認められる。即ち、このフラバン配糖体
は静脈内投与ではLD₅₀値の約10分の１以下の投
与量（100mg）で、腹腔内投与ではLD₅₀値の約10
分の１以下の投与量（150mg）で、経口投与でも
LD₅₀値の10分の１以下の投与量（500mg）で、出
血量減少作用を発現し、このフラバン配糖体の有
効量とLD₅₀値との間に差があることから、この
フラバン配糖体は、すぐれた出血量減少作用を有
し、出血量減少剤としても有効であることが認め
られた。次に出血量減少作用から考えて、上記フラバン
配糖体の有効投与量は大量出血時の緊急的な血液
賦活においては、静脈注射では、１回量100〜200
mg、腹腔内投与では１回量150〜250mg、経口投与
では、700〜100mgで、通常の血液賦活作用を期待
する場合には、さらに少量でたりる。また症状に
合せて１日３回までの適用が適当と認められる。本発明の血液賦活作用を有する補気薬の臨床上
の応用としては、出血量減少実験及び中国医学の
理念に基づき次の各項がある。 (1) 大手術、事故等による大量出血に際して、緊
急に血液の機能を高め、危険状態を脱出する。
適用の方法としては、単独投与、輸液との併用
がある。 (2) 疲労時、急速に疲労回復をはかる。または、
労働、運動等における疲労の防止。 (3) 長期連用により、リユーマチ、神経痛等の難
治疾患の改善に用いる。 (4) その他一般の健康保持。本発明の補気薬の主成分であるフラバン配糖体
は、製剤に用いられる適当な溶剤、賦形剤、補助
剤などを使用して、製剤製造の常法に従つて液
剤、注射剤、散剤、顆粒剤、錠剤、坐剤、腸溶剤
およびカプセル剤などの製剤を作ることができ
る。処方にあたつては、このフラバン配糖体を単独
で、もしくは適宜組合せて用いることができ、ま
た他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。経口投与のために少くとも一種の賦形剤、例え
ばデンプン、乳糖、白糖、マンニツト、カルボキ
シメチルセルロース等を用いて錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤等に処方できる。この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビア
ゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合
剤、バレイシヨデンプン、カルボキシメチルセル
ロース等の崩壊剤を使用することができる。また
懸濁液、エマルジヨン剤、シロツプ剤、エリキシ
ル剤として投与することができ、これら剤型に
は、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。非経口用製剤として、適当な基剤と混和してク
リーム、軟膏剤、パツプ剤、または坐剤とするこ
とができる。希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、デキストロース水溶液、注射用植物油、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等を
用いることができる。さらに必要に応じて、適宜
等張化剤、溶解補助剤、安定剤、防腐剤、無痛化
剤等を加えてもよい。また、この種の剤型の場
合、滅菌された注射用媒体に溶解することが望ま
しい。次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれにより制限されるもので
はない。実施例１具体例２において得られたリクイリチン50ｇを
注射剤製造の常法に従つて、Tween80を添加し、
60℃に加温した注射用蒸留水１に加えて懸濁
し、塩化ナトリウムにより等張化した後にアンプ
ルに封入した。本注射剤は１ml中にリクイリチン50mgを含有す
る。本注射剤は症状に合せて１回２〜４mlを静脈
内あるいは筋肉内注射する。実施例２具体例２において得られたリクイリチン50ｇを
細末とし、これを乳糖145ｇおよびステアリン酸
マグネシウム５ｇと混合し、この混合物を単発式
スラツグ打錠機にて打錠して直径20mm、重量約
2.3ｇのスラツグ錠を作りこれをオシレーターに
て破砕し、整粒し、篩別して20〜50メツシユの粒
子の良好な顆粒剤を得た。本顆粒剤は１ｇ中にリクイリチン250mgを含有
し、症状に合せて１回３〜４ｇを服用する。実施例３具体例２において得られたネオリクイリチン
100ｇを無水ケイ酸40ｇと混合し、これに微結晶
セルロース50ｇ、ステアリン酸マグネシウム10ｇ
を加えて混合し、この混合物を単発式打錠機にて
打錠して径９mm、重量250mgの錠剤を製造した。本錠剤は１錠中にネオリクイリチン125mgを含
有し、症状に合せて１回６〜８錠、１日２回服用
する。実施例４具体例２において得られたネオリクイリチン
100ｇを細末とし、500mgづつ硬カプセルに充填し
てカプセル剤を得た。本カプセル剤は１カプセル中にネオリクイリチ
ン500mgを含有し、症状に合せて１回１〜２カプ
セルを服用する。実施例５具体例２において得られたラムノリクイリチン
10ｇを研磨して微末とし、これに精製カカオ脂90
ｇを加えて60℃の水浴上で練合し、整形して１個
２ｇの坐剤とした。本坐剤は１個中にラムノリクイリチン200mgを
含有し、症状に合せて使用する。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）〔式中、R₁が水素原子のときR₂はβ−Ｄ−グル
コピラノシル基またはラムノグリコシル基を示
し、R₁がβ−Ｄ−グルコピラノシル基のときR₂
は水素原子を示す〕で表されるフラバン配糖体を主成分としてなる血
液賦活作用を有する補気薬。