JPH0566395B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（） で表される７−グルコシル−4′−ヒドロキシ−
3′−メトキシ−イソフラボン（以下、本発明の化
合物と称する）、及びその製造方法並びに本発明
の化合物を主成分としてなる血液賦活作用を有す
る補気薬に関する。

漢方において補気薬とは、主として各系統的器
官の生理的な機能が不十分な状態を治療する薬物
で、とくに消化器系と呼吸器系の機能を促進し、
体力を増強するものである。これはこの薬物が漢
方における生体の恒常性を維持する三要素（気、
血、水）のうち、気の不足するとき、その補強、
増加を司る働きを有するためである。そして、本
発明者らは前記三要素のうち、気が不足すると
き、血の生成が少なくなつて気を補うことになる
という観点から、補気作用がマウス切断尾部から
の出血量の減少により計測できることを知見し
た。この薬理実験を指標として補気作用を有する
物質を検索し、チクセツサポニン及びこれより
誘導される化合物を主成分とする血液賦活作用を
有する補気薬を発明した（特願昭58−36739号、
特願昭58−37454号、特願昭58−38285号、特願昭
58−39174号）。

その後、本発明者らは、さらに補気作用を有す
る物質を検索する続けた結果、マメ科
（Leguminosae）のオウギ（黄耆）
（ASTRAGALIRADIX）の根より本発明の化合
物を得た。更に、本発明の化合物について広く調
査したところ、本発明の化合物は従来までに知ら
れていない新規な化合物であることを知り、更に
また、強い補気作用を有することを見い出し、本
発明の化合物が血液賦活作用を有する補気薬であ
ることを立証し、本発明を完成した。

本発明の目的は、補気薬として有用な本発明の
化合物、又、本発明の化合物の製造方法、さらに
は、本発明の化合物を主成分として含有してなる
補気薬を提供することにある。

本発明の化合物は例えば次のようにして得るこ
とができる。

オウギ（黄耆）を水、又は水溶性有機溶媒（例
えばメタノール、エタノール等）、又は水と水溶
性有機溶媒の混合溶媒で加熱還流、又は室温ない
し加温（30〜60℃）下で抽出して得られた抽出液
から溶媒を留去した後、これをそのまま例えばカ
ラムクロマトグラフイーなどのクロマトグラフイ
ーに付するか、もしくは水と水不溶性有機溶媒
（例えばｎ−ブタノール、酢酸エチル、クロロホ
ルム、エーテル等）で分配し、水不溶性有機溶媒
層を、該有機溶媒層から有機溶媒を留去する操作
を施しまたは施すことなく、例えばカラムクロマ
トグラフイーなどのクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム、酢酸エチル、メタノール、エタノ
ール等の有機溶媒、又は水、又は該有機溶媒と水
の混合溶媒、好ましくはクロロホルム−メタノー
ル−水で溶出させ、溶出液を経時的に適当な量づ
つ順次分取し、必要に応じて、分取した各分画か
ら溶媒を留去する操作を施した後、それぞれを分
離用薄層クロマトグラフイーに付し、前記のクロ
マトグラフイーで溶出に用いた有機溶媒、又は
水、又は該有機溶媒と水の混合溶媒、好ましくは
クロロホルム−メタノール−水により展開し、補
気作用を示す成分を含む部分をそれぞれのプレー
ト上より剥離し、例えば酢酸エチル、エーテルな
どの有機溶媒でその成分を抽出し、溶媒留去後、
メタノール、エタノール、ｎ−ヘキサン等の再結
晶液溶媒のうち一種類、又は二種類を混合した適
当な溶媒、好ましくはエタノール−ｎ−ヘキサン
を用いて再結晶することにより本発明の化合物が
得られる。

以上の方法により得られる本発明の化合物の化
学的、物理的性質は、以下の通りである。

分子式：C₂₂H₂₂O₁₀ 性 状：無色粉末晶 元素分析： 計算値（％）Ｃ：58.49 Ｈ：5.02 実測値（％）Ｃ：59.19 Ｈ：4.93 融 点：238〜239℃ UV：λ^EtOH _naxnm（logε）：249（4.26）、262（4.30）
、
285（4.10）、305（3.89） IR：ν^KBr _naxcm^-1：3380、1620、1590、1568、1512、
1264、1233、1122 MS ｍ／ｚ：446、284、269、148、137、133¹³ C NMRδ（ppm）（d⁶−DMSO）：174.6(s)、
161.5(s)、157.0(s)、153.3(d)、147.7(s)、146.1(s)、
127.0(d)、124.6(s)、123.7(s)、119.8(d)、118.6(s)、
116.5(d)、115.6(d)、112.2(d)、103.6(d)、100.3(d)、
77.2(d)、76.6(d)、73.2(d)、69.8(d)、60.9(t)、55.8
(q)¹ H NMRδ（ppm）（d⁶−DMSO）：3.80（3H、
ｓ）、6.86〜7.04（5H、ｍ）、7.96（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、8.25（1H、ｓ） そして、赤外吸収スペクトトルデータのうちの
3380cm^-1の吸収より水酸基の存在と、1620、
1264、1233cm^-1の吸収よりカルボニルの存在が示
唆され、プロトン核磁気共鳴スペクトルデータの
うちのδ6.86〜7.04ppm（5H、ｍ）の吸収よりフラ
ボン骨格が示唆され、更に、紫外吸収スペクトル
における305nｍの吸収が、酢酸ソーダを加えて
も深色移動しないことより７位に糖の結合が示唆
され、これらの知見を総合して上記の式（）の
構造と決定した。

次に本発明の補気薬の主成分である本発明の化
合物が出血量減少作用を有することについて実験
例を挙げて説明する。

１群５匹のddY系雄性マウス（５週齢、体重約
20ｇ）を用い、各マウスに本発明の化合物の生理
食塩水溶液を静脈内、腹腔内および経口的に投与
した。投与後（静脈内投与、腹腔内投与では10分
後、経口投与では30分後）、マウスの尾の先端よ
り２cmの所をカミソリにて切断し、切断口を3.8
％クエン酸ナトリウム水溶液６ml中に挿入して、
出血し始めてから１分間採血する。次いでクイツ
クライザー（東亜医療電子、0.5％KCN含有）で
溶血させて、その流出した血液量を吸光光度計
（波長：540nｍ；対照液：3.8％クエン酸ナトリウ
ム水溶液）で測定する。また、対照群のマウスに
は生理食塩水のみを投与した。

そして、次式により出血量減少率を求めた。

出血量減少率（％） ＝100−被験薬投与群の吸光度の平均／対照群の吸光
度の平均×100 その結果、本発明の化合物は、静脈内投与90
mg／Kg、腹腔内投与175mg／Kg、経口投与800mg／
Kgで50％の出血量減少率を示した。また、本発明
の化合物を同系のマウスに対して400mg／Kg静脈
内投与、1000mg／Kg腹腔内投与、3500mg／Kg経口
投与した場合においても死亡例を見ず、このこと
から、本発明の化合物が補気薬として有用である
ことが示された。

以上のことより、本発明の化合物は、出血量減
少の有効量に較べ急性毒性は低いことが認められ
た。即ち、この本発明の化合物の有効量と毒性発
現量との間に差があることから、本発明の化合物
は、すぐれた出血量減少作用を有し、出血量減少
剤としても有用であることが認められた。

次に出血量減少作用から考えて、本発明の化合
物の有効投与量は大量出血時の緊急的な血液賦活
においては、静脈注射では１回量100〜400mg、経
口投与では500〜1000mgで、通常の血液賦活作用
を期待する場合には、さらに少量で足りるものと
推定される。また症状に合せて１日３回までの適
用が適当と認められる。

本発明の血液賦活作用を有する補気薬の臨床上
の応用としては、出血量減少実験及び中国医学の
理念に基づき次の各項がある。

(1) 大手術、事故等による大量出血に際して、緊
急に血液の機能を高め、危険状態を脱出する。
適用の方法としては、単独投与、輸液との併用
がある。

(2) 疲労時、急速に疲労回復をはかる。または、
労働、運動等における疲労の防止。

(3) 長期連用により、リユーマチ、神経痛等の難
治疾患の改善に用いる。

(4) その他一般の健康保持。

本発明の補気薬の主成分である本発明の化合物
は、単独で用いることができ、また製剤に用いら
れる適当な溶剤、賦形剤、補助剤などを使用し
て、製剤製造の常法に従つて液剤、注射剤、散
剤、顆粒剤、錠剤、坐剤、腸溶剤およびカプセル
剤などの製剤を作ることができる。また、本発明
の化合物は他の医薬活性成分との配合剤として用
いることもできる。

経口投与のために少くとも一種の賦形剤、例え
ばデンプン、乳糖、白糖、マンニツト、カルボキ
シメチルセルロース等を用いて錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤等に処方できる。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビア
ゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合
剤、バレイシヨデンプン、カルボキシメチルセル
ロース等の崩壊剤を使用することができる。また
懸濁液、エマルジヨン剤、シロツプ剤、エリキシ
ル剤として投与することができ、これら剤型に
は、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。

非経口用製剤として、適当な基例と混和してク
リーム、軟骨剤、パツプ剤、または坐剤とするこ
とができる。

希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、デキストロース水溶液、注射用植物油、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等を
用いることができる。さらに必要に応じて、適宜
等張化剤、溶解補助剤、安定剤、防腐剤、無痛化
剤等を加えてもよい。また、この種の剤型の場
合、滅菌された注射用媒体に溶解することが望ま
しい。

次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれにより制限されるもので
はない。

実施例 １ オウギ（黄耆）100ｇを粉砕し、これに700mlの
50％メタノールを加えて３時間加熱還流抽出し
た。抽出液を過し、エバポレーターにて濃縮
後、凍結乾燥して粗エキス25.3ｇを得た。これに
ｎ−ブタノール200ml、水200mlを加えて分配し、
ｎ−ブタノール層を取り、エバポレーターにて濃
縮後、減圧下で乾燥し、1.09ｇの粉末を得た。更
にこれを軟式シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール−水（65：
35：10）混合溶媒の下層により展開した。溶出液
を経時的に10mlづつ順次分取し、各溶出液をそれ
ぞれ薄層クロマトグラフイー（シリカゲルプレー
トとしてMerck art No.5721を使用）に付し、ク
ロロホルム−メタノール−水（65：35：10）混合
溶媒により展開し、補気作用を示す成分を含む部
分（上述のシリカゲルプレートと溶媒を使用した
場合はRf値0.41〜0.42を示した部分）を薄層上よ
り剥離し、メタノールによりその成分を抽出した
後、エバポレーターにて濃縮後、凍結乾燥した。
得られた粉末をエタノール−ｎ−ヘキサンにて再
結晶することにより、本発明の化合物である７−
グルコシル−4′−ヒドロキシ−3′−メトキシ−イ
ソフラボンを57mg得た（生薬から収率0.057％）。

実施例 ２ 実験例１において得られた本発明の化合物50ｇ
を注射剤製造の常法に従つて、Tween80を添加
し、60℃に加温した注射用蒸留水１に加えて懸
濁し、塩化ナトリウムにより等張化した後にアン
プルに封入した。

本注射剤は１ml中に本発明の化合物50mgを含有
する。本注射剤は症状に合せて１回２〜８mlを静
脈内あるいは筋肉内注射する。

実施例 ３ 実施例１において得られた本発明の化合物200
ｇを細末とし、これを乳糖185ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム15ｇと混合し、この混合物の単
発式スラツグ打錠機にて打錠して直径20mm、重量
約2.3ｇのスラツグ錠を作り、これをオシレータ
ーにて破砕し、整粒し、篩別して20〜50メツシユ
の粒子の良好な顆粒剤を得た。

本顆粒剤は１ｇ中に本発明の化合物500mgを含
有し、症状に合せて１回１〜２ｇを服用する。

実施例 ４ 実施例１において得られた本発明の化合物100
ｇを微結晶セルロース90ｇおよびステアリン酸マ
グネシウム10ｇを加えて混合し、この混合物を単
発式打錠機にて打錠して径９mm、重量200mgの錠
剤を製造した。

本錠剤は１錠中に本発明の化合物100mgを含有
し、症状に合せて１回５〜10錠を服用する。

実施例 ５ 実施例１において得られた本発明の化合物200
ｇを細末とし、200mgづつ硬カプセルに充填して
カプセル剤を得た。

本カプセル剤は１カルセル中に本発明の化合物
200mgを含有し、症状に合せて１回３〜５カプセ
ルを服用する。

実施例 ６ 実施例１において得られた本発明の化合物10ｇ
を研磨して微末とし、これに精製カカオ脂90ｇを
加えて60℃の水浴上で練合し、整形して１個２ｇ
の坐剤とした。

本坐剤は１個中に本発明の化合物を200mg含有
し、症状に合せて使用する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表される７−グルコシル−4′−ヒドロキシ−
   3′−メトキシ−イソフラボン。 ２ オウギ（黄耆）を水又は水溶性有機溶媒で抽
   出し、抽出エキスをそのままクロマトグラフイー
   に付するか、もしくはこの抽出エキスを水不溶性
   有機溶媒と水で分配し、該有機溶媒層もしくはこ
   れより有機溶媒を留去した残留物をクロマトグラ
   フイーに付し、補気作用を有する画分を採取し、
   これより式（） で表される７−グルコシル−4′−ヒドロキシ−
   3′−メトキシ−イソフラボンを得ることを特徴と
   する７−グルコシル−4′−ヒドロキシ−3′−メト
   キシ−イソフラボンの製造方法。 ３ 式（） で表される７−グルコシ−4′−ヒドロキシ−3′−
   メトキシ−イソフラボンを有効成分とする補気
   薬。