JPH0273012A

JPH0273012A - 抗炎症用または抗アレルギー用医薬組成物

Info

Publication number: JPH0273012A
Application number: JP22542588A
Authority: JP
Inventors: Mamoru Tabata; 田端　守; Shigeo Tanaka; 重雄田中; Kazusuke Kamisako; 上硲　和輔
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1988-09-08
Filing date: 1988-09-08
Publication date: 1990-03-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野］本発明は特定の五環性トリテルペノイドを有効成分とす
る抗炎症用および抗アレルギー用の医薬組成物に関する
。

〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕ブリオノー
ル酸は既知物質であり、敗しユ堕ｄｉｏｉｃａ　（Ｃｕ
ｃｕｒｂｉｔａｃｅａｅ）、い工ｆ　ａ　式環ｌ匡堕（
Ｃｕ　ｃ　ｕ　−ｒｂｉｔａｃｅａｅ）、５ａｎｄｏｒ
ｉｃｕ＋＊　ｉｎｄｉｃｕｍ　（Ｍｅｌｉａｃｅａｅ）
などの植物から抽出・単離できることが報告されている
ＣＧａｚｚ、　Ｃｈｉｎ、　Ｉｔａｌ、、羽、　８３０
−８４７　（１９６９）、Ａｎｎｕ、　Ｒｅｖ、　Ｐｌ
ａｎｔ　Ｐｈｙｓｉｏ＋、、皿、　２０９−２３６　（
１９７５）、ＰｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓＬｒｙ、＋ｌｌ、
　３３４１−３３４３　（１９７２）参照〕。

しかし、その医薬用途については知られていない。

ところで、このブリオノール酸は、下式（ｒｌ）で表わ
されるテルペノイド系化合物であるグリチルリチン（Ｇ
ｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）と化学構造が類伯している。

而して、グリチルリチンは抗アレルギー剤、肝疾患用剤
（ミノファーゲン等）として用いられているが、グリチ
ルリチンには浮腫、高血圧、低カリウム血症なとの副作
用（偽アルドステロン症）が認められ、これがグリチル
リチンの大量投与、その副作用の原因は、グリチルリチ
ンと加水分解を受けたその代謝物グリチルレチン酸（Ｇ
ｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ　ａｃｉｄ　、グリチルリ
チンのアグリコン）が肝臓にあるステ１−１イドホルモ
ン還元代謝酵素（３−ケＩ・−Δ４−５β−リダクター
ゼ）を阻害し、内因性の副腎皮質ステロイドホルモンが
貯留し、その結果とし°ζ、アルドステロン作用がひき
おこされるためとされている。

従って、未だテルペノイド系化合物において、所望とす
る充分な薬理作用を有し、しかもアルドステロン様副作
用の軽減されたものは見出されていないのが実情である
。

〔課題を解決するための手段〕

そこで、本発明者らは種々研究を重ねてきたところ特定
の構造を有する五環性トリテルペノイドが優れた抗炎症
作用および抗アレルギー作用を有し、しかもアルドステ
ロン様１１作用をほとんど示さないことを見出し、さら
に研究を重ねて本発明を完成した。

即ち、本発明は下記式（Ａ）で表わされる五環性トリテ
ルペノイドから選ばれる少なくとも一種を有効成分とす
る抗炎症用または抗アレルギー用医薬組成物に関する。

本発明医薬組成物のを効成分は式（式中、Ｒはヒドロキシ低級アルキル、ホルミルまたは
カルボキシルを示す）で表わされる五環性上リテルペノイドであり、好ましく
はＲがカルボキシルであるプリオノール酸である。

Ｒで表わされるヒドロキシ低級アルキルに関して、低級
アルギル部分としては炭素数１〜４のものが例示され、
ヒドロキシ低級アルキルの特に好ましい例ζしては、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチルが例示される。

当該五環性トリテルペノイドは、その水酸基がアルキル
基（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４のイ氏級ア
ル−１−ル）刷、アノルＬ〜（たとえば、アセチル基な
どの炭素数１〜４の低級アルカノイル基）などで置換さ
れていてもよく、かかる化合物も本発明に関する五環性
トリテルペノイドに包含される。

当該五環性トリテルペノイドにおいて、式（Ａ）中、Ｒ
がカルボキシルである化合物の場合塩の形であってもよ
い。

当該塩としては、生理学的に受は入れられるものであれ
ば特に限定されない、具体的には、アルカリ金属塩（た
とえば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土
類金属塩（たとえば、カルシウム塩など）などが例示さ
れる。

上記五環性トリテルペノイドは、たとえば次の如き方法
によって製造される。

即ち、ブリオノール酸は、その含有植物、たとえば七り
１匡ｄｉｏｉｃａ　（Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｅａｅ）、
い工匡江旦ｎｄｒｉｃａ　（Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｅａ
ｅ）、Ｓａｎｄｏｒｉｃｕｍ　１ｎｄｉ−リ＋ｍ　（Ｍ
ｅｌｉａｃｅａｅ）などの植物から抽出・単離する方法
（Ｇａｚｚ、　Ｃｈｉｎ、　１ｔａ１．　ｐ、　８３０
−８４７　（１９６９）、八ｎｎｕ、　　ｌ１ｅｖ、　
　ｌ’１ａｎｔ　　ｌ’ｌ＋ｙｓｉｏ１．　　λ６．　
２０９−２３Ｇ　　（１９７５）、１’ｈｙｔｏｃｈｅ
ｍｉｓＬｒｙ、、１１．３３４１−３３４３　（＋９７
２）参！１（）などによって製造される。

より具体的にはブリオノール酸自体は、上記植物を低級
脂肪酸、エーテル類、低級ハロゲンアルカン類、低級脂
肪酸エステル類、ベンゼン類あるいはその他石油系溶媒
の如き非親水性有ｉ溶媒に冷浸または温浸し、その抽出
液をアルミナ、シリカゲル、フロリジンなどの吸着剤を
用いるカラムクロマトグラフィーの使用、再結晶法の適
用によって精製することによって容易に分離することが
できる。

さらに、他の化合物、たとえば式（Ａ）中Ｒがヒドロキ
シ低級アルキルまたはホルミルである化合物についても
自体公知の手法（たとえば、カルボシキルの還元など）
により製造することができる。また、かくして製造され
た化合物を常套手段によってアルキル化反応、アシル化
反応などに（ｔすことによって、式（Ａ）において水酸
基がアルキル、アシルによって置換された化合物を製造
するごとかできろ。

また、五環性トリテルペノイドの塩は自体既知の手段に
よって製造される。

本発明の有効成分である五環性トリテルペノイドは、ヒ
ト、イヌ、ウシ、ウマ、マウス、ラットなどの哺乳動物
に対して優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を有
するものである。具体的には、たとえば前記動物などの
肝炎、膵炎、腎炎、関節炎などの炎症に対して優れた抗
炎症作用を示し、またアトピー性皮膚炎、鼻炎、花粉症
、気管支喘息、接触性皮膚炎、葎麻疹、ｆＡ疹、胃腸ア
レルギーなどのアレルギー症に対して優れた抗アレルギ
ー作用を有するものである。

本発明の医薬組成物は、五環性トリテルペノイドと、常
套の医薬用添加物よりなるものであり、その態様として
は、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注
射剤、層剤、軟膏剤、粘着製剤などが例示される。

その投与方法としては、当該分野で一般的な方法、即ち
、経口投与（錠剤、カプセル剤、顆粒、ソロツブ剤など
の形態で）、皮ド投与、筋肉内もしくは静脈内への注射
、局所への塗布、直腸投与（層剤などの形態で）などが
例示される。

投与量は、抗炎症作用または抗アレルギー作用を発揮す
るに十分量であればよく、たとえば対象動物、症状、投
与経路、剤型などにより変動しうるが、−船釣に経口投
与の場合、１回０．００１〜０．３ｇ／ｋｇ体重が好ま
しい、投与回数は１日当たりの投与量および投与スケジ
ュールは症状などに応じて適宜選択できる。

〔効果〕

本発明の医薬組成物の有効成分である五環性トリテルペ
ノイドは、優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を
有し、しかもアルドステロン様副作用の軽減されたもの
である。

〔実施例〕

本発明をより詳細に説明するために、実験例、製造例、
製剤例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

実験例１（抗炎症作用）（１）　　ヒスタミン誘発浮腫ｄｄＹ系１１ｊｆ性マウス（体重２４ｇ、−群ｉｏ匹）
に、それぞれブリオノール酸０．０３〜０．１５　ｇ／
ｋｇ体重（Ｂ　Ａ群）、グリチルレチン酸０．３ｇ／ｋ
ｇ体重（ＧＡ群）または同じ容量の生理食塩液（対照群
）を腹腔内に投与した後、１５分後にヒスタミン５μｇ
を右後肢足随に投与する。その１２分後に浮腫部の厚さ
を測定し、左右の厚さの差を浮腫部とした。その結果を
第１表に示す。

第１表（２）　　プラン−１−、−ン１晩発浮１１１ｊヒスタ
ミン５μｇの代わりにブラジキニン５　ＩＩ　にを用い
る以外は上記（１）と同様に処理した。その結果を第２
表に示す。

第２表（３）セロトニン誘発浮腫ヒスタミン５μｇの代わりにセロトニン０．５μｇを用
いる以外は上記（１）と同様に処理した。その結果を第
３表に示す。

第３表実験例２（抗アレルギー作用） ■　ラットｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ＰＣＡ反応によるＩ
型アレルギーの抑制効果を調べた。試験動物としてＳｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（雄、２５０ｇ、１
群４匹または８匹〕を用い、計１２または２４箇所の皮
肉反応で判定した。

ラフト抗卵アルブミン血清０．１ｍｌずつをラット背部
の３箇所に皮内投与して誘起しておく、４８時間後にプ
リオノール酸（ＢＡ）　、グリチルレチン酸（ＧＡ）　
、生理食塩水（対照）を、それぞれ第４表に記１収の士
■にてｊ１■腔内投与し、その５分後に（ｊＬ原である
卵アルブミン４ｍＢを含む２．５％エバンスブルー溶液
１ｍｌを静注する６その３０分後にラットを殺し、皮を
はいで青色スポット部を切り取り色素を比色定量する。

その結果を第４表に示す。

第４表性マウス（４週齢、１群１０匹）を用いた。

まず、７％塩化ビクリルーエクノール１８液をマウス１
匹当たり０、ｌａｌずつ腹部塗布して感作しておく、７
日後に１％塩塩化ビクルルーオリーブ油２０με抗原と
して両耳に塗布する。同時にブリオノール酸（ＢＡ）　
、グリチルリチン酸（ＧＡ）、生理食塩水（対照）を、
それぞれ第５表に記載の量にて腹腔的投与し、さらに３
時間後および９時間後にも再度腹腔内投与する。そして
２４時間後に耳内の厚さを測定する。

その結果を第５表に示す。

第５表 ■　マウス耳接触過敏反応により■型アレルギーの抑制
効果を調べた。試験動物としてｄｄＹ系雄実験例３（肝
リダクターゼ［井害作用）■　ブリオノール酸のアルド
ステロン様副作用の有無を検討するために、生体内連続
投与によるその肝Δ４−５α、５β−リダクターゼ阻害
作用を調べた。

試験動物としてＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット
（雄性、体重平均１７０ｇ、１群４匹）を用いた。

ブリオノール酸の生理食塩水懸濁液（ＢＡ）、グリチル
レチン酸生理食塩水懸濁液（ＧＡ）　、生理食塩水（対
照）を７日間筋注投与した２４時間後にラット肝臓を摘
出し、１ｍＭＥＤＴＡ含有０．２５Ｍ反糖水溶液を用い
てラット肝臓５０％ホモジネートを調製する。遠心分離
（１万ｇ、２０分間）して上清を回収後、さらに遠心分
離（１０，５万ｇ、４０分間）してミクロゾーム画分（
５α−リダクターゼ含有）および可溶性画分（５β−リ
ダクターゼ含有）を回収する。

ミクロゾーム画分を１ｍＭＥＤＴＡ含有０．２５　Ｍ蔗
糖液に懸濁後、その０．１ｍｌにステロイド溶液（０、
１７μｍｏ１１５０μｌメタノール）５０ｕＣ０，１Ｍ
リンｆＷＩＸｌ街？＆　（ｐｕ７．２　）　　１ｍｌお
よびＮＡＤＰ１１□２ＩＩｇを添加し、水で全量を２．
５ｍｌとする。

ステロイドとして、アルドステロン、テストステロン、
コルチゾールヲ用いる。

撹拌後、直ちに、試験溶液を（ａＨｍ＋と（ｂＮ、５ｍ
ｌに二分する。試験溶液（ａ）をジクロロメタン５ｍｌ
中に添加し、遠心分離して水層と蛋白を除去した後に２
４０ｎａ＋で吸光度（ａ）を測定する。また、試験溶液
伽）は３７°Ｃで２０分間振盪しながらインキュベーシ
ョンし、その１ｍｌをジクロロメタン中に添加した後、
上記試験溶液（ａ）の場合と同様に処理し、吸光度（ｂ
）を測定する。

吸光度（ａ）から吸光度（ｂ）を引いた値が還元された
ステロイド量となる。

また、可溶性画分は、懸濁操作を行わない以外はミクロ
ゾーム画分と同様に操作する。

その結果を第６および７表に示す。

（以下余白） ■　ブリオノール酸の試験管内のΔ４−５α、５β−リ
ダクターゼの阻害作用を調べた。

被験薬の前処置なしの正常ラットの肝臓から鋼製した粗
酵素を用いたこと、また被験薬をステロイド溶液と同様
に試験管内に加えたこと以外は上記■と同様に処理した
。検体数は６である。その結果を第８表および第９表に
示す。

第９表（５β−リダクターゼ阻害作用）第６〜９表に示
した結果から明らかなように、グリチルレチン酸は５β
−リダクターゼ阻害作用を有しており、アルドステロン
様副作用が危惧される。

これに対して、ブリオノール酸は酵素阻害作用含有しな
いことから、アルドステロン様副作用が起こる可能性は
グリチルレチン酸に比べて墨かに軽微である。

実験例４（急性毒性）体ｆｆ１２０ｇ前後のｄｄ系雄性マウスを用い、ブリオ
ノール酸の経口投与後３日間の致死数からＬＤ、。を求
めた。その結果、３０００　ｍｇ／ｋｇ体重の投与でも
死亡するマウスはなく、ブリオノール酸およびその塩の
急性毒性は非常に弱いものであることが判明した。

製造例１Ｓａｎｄｏｒｉｃｕｗ　ｊｎｄｉｃｕｍの果皮の乾燥粉
末（１，３ｋｇ）を軽油で抽出・濃縮した後、シリカゲ
ルクロマト（軽油−エーテル（１０１〜５：１））によ
り精製した。さらに酢酸エチルにより再結晶を行い、ブ
リオノール酸１５ｍｇを得た。

融点３００〜３０３°ＣＩＲＶ□、３４８４．１６８１ｃｍ−’製造例２い工蝕皿旦匝江姐の種子を寒天１％、蔗糖３％２．４−
ジクロロフェノキシ酢酸１０−６Ｍ含仔Ｌｉｎｓｍａｉ
ｅｒ−ＳｋｏｏＩＸ培地中で培養後、得られたカルスを
さらに培養して、細胞懸濁液を１ＩｉＩ製した。

この細胞を水で洗い、熱風乾燥した後、クロロホルムを
加えて水浴中で熱時抽出する。その抽出液を′ａ縮した
後、クロロホルム−メタノールで再結晶を行いブリオノ
ール酸を得た。

融点３００〜３０４°Ｃ実施例１（経口用製剤）（１）プリオノール酸　　　　　　　５．ｏｍｇ（２）
直打用微粒胤２０９　　　　４６．６ｔＩｇ（富士化学
）（３）結晶セルロース　　　　　　２４．　Ｏａｔｇ（
４）　　ＣＭ−セルロース　　　　　　４．０ｍｇ（５
）　　ステアリン酸マグネシウム　　ｏ、４ｍｇこの混
合束を打錠して、１錠８０ｍｇの錠剤とした。

実施例２（静脈内注射剤）（１）　　ブリオノール酸　　　　　　　　５ｍｇ（２
）　　ブドウｔＪ！　　　　　　　　　　　　　１０ｍ
ｇ（３）生１１ｊ　ｆ４１９Ａ水　　　　　　　　　　
１ｍ上記の混合液をメンブランフィルタ−で易過後、再
び除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分
注し、窒素ガスを充填した後密封して静脈内注射剤とし
た。

実施例３（カプセル剤）（１）　　プリオノール酸　　　　　　　　５０ｇ（２
）乳糖　　　　　　　　　　　９３５ｇ（３）　　ステ
アリン酸マグネシウム　　１５ｇ上記成分を均一に混合
し、混合粉体をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇず
つ充填した。

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはヒドロキシ低級アルキル、ホルミルまたは
カルボキシルを示す）で表わされる五環性トリテルペノイドを有効成分とする
抗炎症用または抗アレルギー用医薬組成物。