KR100354826B1 - 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와스테로이드성 사포닌 화합물 - Google Patents

스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와스테로이드성 사포닌 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치매의 예방과 치료를 위한 스테로이드성 사포닌 화합물과, 새로운 스테로이드성 사포닌 화합물 그리고 이를 포함하는 약품의 조성으로, 아래 구조식 I 및 II와 같이 이루어지는 것을 특징으로 한다.

Description

스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물{A Steroidal soponins for the prophylaxis or treatment of dementia, and steroidal saponin compounds}
치매는 노인들에게 있어서 자주 발생되는 질병이며 또한 기억, 논리, 판단과 방향감각의 점차적인 손실과 관련되어 전반적인 인지능력의 쇠퇴라고 정의되어 있다.
이병은 주로 알츠하이머병(Alzheimer's disease(AD)), 혈관성치매(vascular dementia(VD))를 포함한 치매와 다른 형태의 질병과 혼합되어 나타난다. 연구 결과에 따르면 치매의 발생률은 65세 초반에서 3-8%이며 80세를 넘어 가면 20%이상이 된다. 중국, 상하이는 최근 미국과 협력하여 치매 조사를 수행하였는데, 그 결과에 따르면 상하이에서 65세 이상의 노인에게서의 발생률은 4.32%로 나타났다. 사회의 발전과 인간 수명의 연장에 따라, 전세계의 각국들이 고령과 사회가 되어 가고 있고, 치매를 앓고 있는 환자의 수는 현저하게 증가하고 있다. 치매는 의학적으로 또한 사회적으로도 풀어야할 과제이다.
최근, 치매를 치료하기 위한 약의 재발과 발견에 많은 관심이 모아지고 있다. 비록 AD를 위한 명확하게 치료법이나 치료제가 없지만, 여러 종류의 약학적인 전략들인 활발하게 연구되고 있다. 현재는, 콜레스테롤 방해제(타크린;tacrine, 후퍼진A huperzineA), 누트로픽(nootropic) 시약(히더진;hydergin), 칼슘 다발성 방해제(니모디핀;nimodipine)과 신경 성장 요인들을 이용한 AD 증상 치료에 유용하게 여겨지고 있다. 치매 치료를 위한 새로운 효과적인 약의 개발은 사회적으로 중대하고 경제적인 이익을 가져다준다.
스테로이드성 사포닌은 스피로스탄(spirostane)으로 부터 유도된 다당류 글루코사이드 그룹이다
이 물질은 특히 디오소레아제(Diosoreaceae), 리리아제(Liliaceae), 스크로페라리아제(Scrophulariaceae),스밀리카아제(Smilacaease),아마바아제(Agavaceae)속의 모노코틸레돈(monocotyledon)과 디코틸레돈(dicotyledon)을 포함한 식물에 광범위하게 분포되어 있다 예를들면, 스테로이달 사포닌은 디오소크레아 니포니카 마키노(Dioscorea nipponica Makino), 디이소크레아 판타이카 프란 버크)Dioscorea panthaica Prain et Burk, 알리윰 사티벤 엘(Allium sativem L), 안에만헤나 아스포델이드(Anemarrhena asphodeloides Bge). 파리 폴리필라(Paris polyphlla), 폴리고나텀 오도라늄 드라세(Polygonatum oddoarum (Mill) Drace), 오피오포곤 야포니코스(Ophiopogon japonicus), 아구브 아머리카나 엘(Agave americana L.)등에 풍부하게 함유되어 있다. 스테로이드성 사포닌은 스테로이드성 피임약과 호르몬 제제의 부분 합성의 전조인 사포제니스(sapogenins)로 잘 알려져 있다. 따라서 사포제니스는 사포닌 그 자체보다 더 중요하다. 연구원들은 또한 어떤 스테로이드성 사포닌은 항생제가 될 수도 있고, 혈당을 낮추며, 면역력을 향상시키며, 콜레스테롤 수치를 감소시키며, 심장혈관 질환을 치료하며 소독력을 가지고 있다는 것을 알았다. 예를 들면,파리 폴리필라의 사포닌 I 과 IV은 P388, L-1210 과 KB 세포에 독성의 영향을 줄 수 있다.안에만헤나 아스포델이드의 프로토티모사포닌 (Prototimosapoin) AIII 과 세도프로토티모사포닌(pseudoprototimosaponin) AIII 는 스트립토제톡신 (strptozotocin) 과 알록산 당뇨쥐에게 경구 복용시킬 경우 병의 양상에 따라 다르나 한 회 분량으로도 저혈당 효과를 가져혼다.오피오포곤 야포니코스(Ophiopogon japonicus)의 사포닌은 쥐에게 면역자극 효과를 가져온다. 구 소비에트 연합의 학자는 어떤 류의 스테로이드성 사포닌은 콜레스테롤 수치를 낮추고, 스피오스탄올 사포닌(spirostanol saponin)의 활성도가 플스탄올 사포닌(furostanol saponin)의 활성도 보가 크다는 것을 발견했다. 스테로이드성 사포닌은 소독력을 가지고 있어서 박테리아의 세포막 속의 콜레스테롤과 복합체를 형성할 수 있다. 디아소크레아 지기베르네시스 라이트(Dioscorea zigiberensis Wright) 속의 수용성 사포닌은 심장의 협심증의 완화 및 대사작용을 조절하며 심장동맥질환은 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 치매의 치료와 예방을 위하여, 효력이 크고, 부작용이 적은 새로운 부류의 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 광범위하고 깊은 연구 결과로 발명자는 뜻밖에구조식 I 의 스테로이드성 사포닌 이 대뇌의 기본혈관 동맥을 팽창시켜서 대뇌의 순환과 대사를 증진시키며, 니코틴 수용제의 규제작용 현저하게 향상시키고 신경 세포의 증식을 도모하며, 프리 라디컬 을 제거한다는 것 등을 발견했다. 특히, SY-SH5Y와 M10 , 2종류 세포 배양실험에서 본 발명인 화합물은 효과적으로 nAChRs의 수를 상향조절하고 그 효능이 니코닌과 비슷하다는 것을 발견하였다. 또한, 효과는 농도에 좌우되었다. 결과적으로, 구조식 I 화합물은 치매의 예방와 치료에 사용될 수 있다. 본발명의 완성은 앞에 언급된 발견을 기초로 한다.
본 발명의 첫번째 양상은 치매 치료와 예방을 위하며 구조식 I의 스테로이드성 사포닌 화합물과 그 이성질체의 이용과 관련되어 있다.
이때,
R1은 H, -OH,-O-Xyl, -O-Ara-Rha, -O-Fuc-Rha, -O-Ara-Rha,
R4는 H, -OH, 또는 -OSO3Na,
R5는 H, -O-Glu , 또는 부재
R6은 OH, oxo(=O), -O-Qui-Rha, 또는 -O-Qui-Xyl;
R12는 H, -OH, 또는 -oxo(=O);
R14는 H, -OH,;
R15는 H, -OH,;
R22는 -OH, 또는 O(CH2)nCH3, n=0∼3, 또는 부재;
R23은 H, -OH,;
R27은 CH3, -CH2OH, 또는 =CH2;
X 는 O, 또는 NH;
단일 결합이나 이중결합을 나타낸다
Y 는 직접적인 결합이거나 결합이 없는 것이다.
Z 은 Glu 이거나 없는 것이다.
R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R3=β-OH, R5=β-H, X=O,는 단일결합, Y는 직접결합, R22는 부재, Z 부재, R22는 CH3,C25,는 (S)배향, 인 구조식 I 화합물을 포함되지 않는다.
본 발명의 두번째 양상은 구조식 II로 나타내어지는 새로운 스테로이달 사포닌과 관련되어 있다.
5번과 6번위치 사이의 점선은 단일결합을 나타낸다. 5번위치는 βH 이다.
C25는 S-배향
R15' 는 H
R'2는 α-OH, 또는 β-OH
R'3는
R''22는 OH, 이거나 O(CH2)nCH3, n=0∼3 이거나 부재, 이때에 20번 탄소와 22번 탄소사이의 점선은 2중결합을 나타낸다.
또는
R2' 는 수소
R2' 는 -O-Gal-Glu
5번과 6번사이의 점선은 단일결합, 5번위치는 β-H
Glu 은 (S) 배향
R2' 은 α-OH, 또는 β-H,
R22' 는 수소
5번과 6번사이의 점선은 이중결합
R2' 는 OH, 또는 O(CH2)nCH3, n=0∼3, 또는 R2'는 부재, 이때 20번과 22번 사이 위치의 점선은 이중결합
또는
R2' 는 수소
5번과 6번사이의 점선은 이중결합
R15' 는수소
C25는 R이나 S 배향
R22' 는 O(CH2)nCH3, n=0∼3 또는, R22' 는 부재, 이때의 20 번과 22번 사이의 점선은 이중결합,
R3' 는
본 발명의 더 진보된 면은 치매 예방이나 치료를 위한 의약품의 조성과 관련이 있는데, 그것은 활성 화합물과 약물학적으로 수용가능한 전달체, 흥분제, 첨가제로서 구조식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 진보적인 면은 치매 치료와 예방을 위한 의약품의 제조를 위한 구조식 I의 화합물의 이용과 관련되어 있다.
본 발명의 마지막 면은 치매의 예방과 치료를 위한 방법과 관련되어 있다.
그것은 예방이나 구조식 I 화합물의 효과적인 투여량 또는 치매의 예방이나 치료에필요한 동일 화합물의 약물학적인 조성을 포함한다.
본 발명은 치매의 예방과 치료를 위한 스테로이드성 사포닌 화합물과, 새로운 스테로이드성 사포닌 화합물을 포함하고 있는 약품의 조성이다.
도 1은 KCl에 의해 나타나는 쥐 대동맥의 수축에 대한 본 발명 화합물 III의방해효과를 나타낸다
도 2는 본 발명 화합물 III이 쥐의 뇌혈관 흐름에 주는 영향을 나타낸다.
도 3은 본 발명 화합물 III에 의한 니코틴 수용체의 작용을 보여준다.
도 4는 본 발명 화합물 III에 의한 니코틴 수용체의 작용을 보여준다.
본 발명을 첫째로 치매 예방을 위해 구조식 I 화합물과 그 이성질체의 이용에 있다.
R1은 H, -OH,-O-β-Xyl, -O-Ara-Rha, -O-Fuc-Rha, -O-Ara-Rha,
R2는 H, -OH, -O-Fuc, -O-Rha, 또는 -O-Glu;
R3는 -OH, -OCOCH3, -OC_C15H31, 또는 oxo(=O), 또는 -O-Gal,
-O-Glu,
-O-Gal-Glu,
-O-Glu-Glu,
-O-Glu-Ara,
-O-Fuc-Glu,
-O-Rha,
-O-Rha-Glu,
-O-Glu-Glu-Glu,
-O-Glu-Rha,
-O-Man-Glu
-O-Gal-Glu-Glu,
R4는 H, -OH, 또는 -OSO3Na,
R5는 H, -OH, -O-Glu , 또는 부재
R6은 H, -OH, oxo(=O), -O-Qui-Rha, 또는 -O-Qui-Xyl;
R12는 H, -OH, 또는 -oxo(=O);
R14는 H, -OH,;
R15는 H, -OH,;
R22는 -OH, 또는 O(CH2)nCH3, n=0∼3, 또는 부재;
R23은 H, -OH,;
R27은 CH3, -CH2OH, 또는 =CH2;
X 는 O, 또는 NH;
단일 결합이나 이중결합을 나타낸다
Y 는 직접적인 결합이거나 결합이 없는 것이다.
Z 은 Glu 이거나 없는 것이다.
R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R3=β-OH, R5=β-H, X=O,는 단일결합, Y는 직접결합, R22는 부재, Z 부재, R27는 CH3,C25,는 (S)배향, 인 구조식 I 화합물을 포함되지 않는다.
본 발명의 다른 또하나의 관점은 구조식 II 로 나타내어지는 세로운 스테로이스성 사포닌이다.
5번위치와 6번위치의 점선은 이중결합이 아니다. 5번위치는 βH이다.
C25는 S-배향
R'15는 수소
R'2은 α-OH 또는 β-OH
R'3는
R22' 는 OH, 또는 O(CH2)nCH3, n=0∼3, 또는 R22' 는 부재, 그때에 20번탄소와 22번 탄소사이의 점선은 이중결합;
또는
R2' 는 수소
R3' 은 -O-Gal_Glu,
5번과 6번 위치 사이의 점선은 이중결합이 아니다, 5번 위치는 βH,
C25는 (S)배향
R15' 는 α-OH 또는 β-OH,
R22' 는 OH, 또는 O(CH2)nCH3, 또는 R22'는 부재, 그리고 이때에 20번과 22번 위치 사이의 점선은 이중결합을 나타낸다.
또는
R2' 는 수소
5번과 6번 사이의 점선은 이중결합
R15' 는 수소
C25는 R 또는 S배향,
R22' 는 O(CH2)nCH3, n=0∼3, 또는 R22' 는 부재, 그리고 이때의 20번과 22번 사이의 점선은 이중결합
R3는
구조식 I 과 구조식 II 화합물들에는 부재탄소가 존재한다는 것을 이해해야 하며, 구조식 I 과 구조식 II 화합물에서 나타내어지는 구조식 이성질체들 또한 본발명의 영역에 속한다.
구조식 I 과 구조식 II 에서 약어들은 다음과 같다.
Glu: glucose,
Gal: galactose,
Rha: rhamnose,
Xyl: Xylose,
Ara: arabinose,
Fuc: fucose,
Man: mannose,
Qui: quinovose,
Api: apoise.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R3은 -O-β-Gal2-β-Glu, R5=β-H, R27=-CH3, C25,는 (S)배향 X=O, Z는 β-Glu, Y는 부재, R22는 부재, C20-C22사이의 점선은 이중결합, 다른는 단일결합 일때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R3은 -O-β-Glu2-β-Glu, R5=β-H, R27=-CH3, C25,는 (S)배향 X=O, Z는 β-Glu,Y는 부재, R22는 부재, C20-C22는 이중결합, 다른는 단일결합 일 때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R22는 OH3, R3는 -O-β-Gal2-β-Glu, R5=β-H, C25,는 (S)배향, R27=-CH3,X=O, Z는 β-Glu, Y는 부재,는 단일결합 일 때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R22는 OCH3,R3는 -O-β-Gal2-β-Glu, R5=β-H, C25,는 (S)배향, R27=-CH3,X=O, Z는 β-Glu, Y는 부재,는 단일결합 일때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R3는R22는 부재 R27=-CH3,X=O, Y는 직접결합, Z는 부재,는 단일결합, C-25는 (R)배향 일때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R3는R5=α-H, R22는 부재 R27=-CH3,X=O, Y는 직접결합, Z는 부재,는 단일결합, C-25는 (R)배향 일때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R3는R5=α-H, R22는 부재 R27=-CH3,X=O, Y는 직접결합,는 단일결합, Z는 부재, C-25는 (R)배향 일때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R2=α-OHR5=α-H, R22는 부재 R27=-CH3,X=O, Y는 직접결합,는 단일결합, Z는 부재, C-25는 (R)배향 일때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R3=R22는 부재 R27=-CH3, X=O, Y는 직접결합, Z부재, C-25는 (R)배향, R5는 부재 C5-6의는 이중결합, 다른는 단일결합 일때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23 =H, R5는 부재, R22는 부재, R27=-CH3, R3=X=O, Y는 직접결합, Z부재, C-25는 (S)배향, C5-6의는 이중결합, 다른는 단일결합 일때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R4= R6= R12= R14= R15= R23 =H, R2=α-OH,R22는 부재, R27=-CH3, X=O, Y는 직접결합, Z부재, C-25는 (R)배향, R5는 부재, C5-6의는 이중결합, 다른는 단일결합 일 때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 에서 R1= R4= R6= R12= R14= R15= R23 =H, R2=α-OH,R22는 부재, R27=-CH3, X=O, Y는 직접결합, Z부재, C-25는 (S)배향, R5는 부재, C5-6의는 이중결합, 다른는 단일결합 일 때 우수한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 구조식 I 의 우수한 화합물은 다음의 화합물들로부터 선택된 것이다.
(25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5β-프로스트-3β,26-다이올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드((25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5β-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;)
(25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5β-프로스트-2β,3β, 26-트리올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드;((25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5β-furost-2β,3β,26-triol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;)
(25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5β-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-α-L-람노피라노실(1→2)[β-D-글루코피라노실(1→3)]-β-D-글루코피라노시드;((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)[β-D-glucopyranosyl(1→3)]-β-D-glucopyranoside;)
(25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-α-L-람노피라노실(1→2)[α-L-람노피라노실(1→4)]-β-D-글루코피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)[α-L-rhamnopyranosyl(1→4)]-β-D-glucopyranoside;)
(25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-β-D-갈락토노피라노실(1→2)[β-D-갈락토노피라노실(1→3)]-β-D-글루코피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-galactopyranosyl(1→2)[β-D-galactopyranosyl(1→3)]-β-D-glucopyranoside;)
(25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-α-L-람노피라노실(1→2)[β-D-글루코피라노실(1→3)]-β-D-글루코피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-β-D-glucopyranoside;)
(25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-5β-프로스트-20(22)-엔-3β,26-디올-3-O-β-D-글루코라노실(1→2)[β-D-갈락토라노시드((25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-5β-furost-20(22)-ene-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;)
본 발명에 있어서, 우수한 구조식 II 화합물은 다음에서부터 선택되었다.:
(25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5β-프로스트-2β,3β,26-트리올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드;((25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5β-furost-2β,3β,26-triol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;)
(25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-메톡시-5β-프로스트-2β,3β,26-트리올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드((25S)-26-O-β-glucopyranosyl-22-methoxy-5β-furost-2β,3β,26-triol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;)
(25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-5β-프로스트-20(22)-엔-2β,3β,26-트리올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-갈락토피라노시드((25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-5β-furost-20(22)-ene-2β,3β,26-triol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;)
(25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-5-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-갈락토피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside;)
(25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-메톡시-5-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-갈락토피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-methoxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galact opyranoside;)
(25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-5-엔-프로스트-20(22)-엔-3β,26-디올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-갈락토피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-5-ene-furost-20(22)-ene-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside;)
본 발명에 있어서,
본 발명은 약품의 조성은 구조식 I 화합물을 활성화된 성분으로서 또한 약학적으로 수용가능한 전달체, 자극제나 첨가제로서의 포함한다.
본 발명에 있어서,
본 발명 약품의 조성은 구조식 II 화합물을 활성화된 성분으로서 또한 약학적으로 수용가능한 전달체, 자극제나 첨가제로서의 포함한다.
본 발명에 있어서,
본 발명은 또한 치매의 예방와 치료를 위한 약품의 제조 과정에서 구조식I 화합물이나 그 구조의 이성질체들을 이용하는데 있다.
본 발명에 있어서,
본 발명을 또한 치매의 예방과 치료의 방법과 관련되어 있는데, 예방관리나치매의 치료를 위한 구조식 I 화합물의 효과적인 양이나 치매의 예방 치료를 위해 필요로하는 동일 화합물 군의 약학적인 조성들을 포함한다.
본 발명에 있어서,
"치매"란 츠아이머 병, 혈관 치매, 치매와 다른 형태의 치매들과 혼합된 형태를 말한다.
본 발명에 있어서,
구조식 I과 구조식 II 화합물들은 안네마레나 아스포델리오데(Anemarrhena asphodeloides Bge.),디소크레아 판타니참 프란 버크(Dioscorea panthaica Prain et Burk),알륨 사티반 엘(Allium sativem L.), 파리스 폴리필라(Paris polyphlla), 폴리코나텀 오도마덤 드라스(Polygonatum oddoarum (Mill) Drace), 오피노포콘 자포니쿠스(Ophiopogon japonicus), 아큐브 아메리카나 L(Agave americana L.), 디이소그레아 니피노니카 마키노(Dioscorea nipponica Makino),등과 같은 화합물로부터 얻을 수 있거나 합성하여 얻을 수 있다.
일반적인 구조식 (I)로 나타내어지는 화합물들은 보편적인 약의 제조형태에 의해 제조되어 의약품으로 사용될 수 있다.
상기의 제약제조는 보통 사용되는 충진제, 벌킹 충진제, 바인더, 보습제, 정제 분해물질, 계면 활성제, 윤활제등; 또는 활성제 등을 이용한 희석에 의해서 제조될 수 있다. 약품의 제조는 치료 목적에 따라 투여 형태에 따라서 다양하게 선택되어 질 수 있는데, 고전적인 투여 방법에의 예를들면, 정제, 알약, 가루, 액체,현탁액, 에멀전, 과립, 캡슐, 좌약, 주사약(액체, 현탁액등) 등이 있다.
투여단위 형태를 정제로 만들기 위해서, 이 분야에서 잘 알려진 다양한 캐리어 들이 널리 사용될 수 있다. 예를들면 락토오스, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 요소, 녹말, 탄산칼슘, 카올린, 셀룰로오스 결정체, 규산등의 캐리어나 자극제; 물, 에탄올, 프로판올, 간단한 시럽, 포도당 용액, 녹말 용액, 젤라틴 용액, 카보메틸 셀룰로오스, 셀렉, 메틸 셀룰로오스, 인상 칼륨, 폴리비닐 피롤리딘, 등의 바인더 ; 백설탕, 스테아린 카카오 버터, 수소화된 기름등의 붕괴 억제제 ; 4차 암모늄염, 라우릴 황산나트륨,등과 같은 흡수 가속제; 글리세린, 녹말 같은 보습제 ; 녹말, 락토오스, 카롤린, 벤토나이트, 콜로이드승 규산등관 같은 흡수제; 정제된 탈릭, 스테아르산 염, 붕산 가루, 폴리에틸렌 글라이콜, 등과 같은 흡수제 등이 있다.
정제 제조는 일반적인 정제의 코팅에 의해서 코팅하여 모양을 만들 수 있는데, 예를들면, 설탕 코팅 정제, 젤라틴 코팅정제, 장코팅, 필름코팅,이나 이중이나 여러층으로 코팅 된 정제들이 있다.
투여 단위를 알약으로 하기 위해서, 이 분야에서 잘 알려진 다양한 캐리어들이 널리 사용될 수 있다. 예를들면 포도당, 락토오스, 녹말, 카카오버터, 수소화된 식물성 유지, 카롤린, 탈릭등과 같은 캐리어나, 자극제 등이 있고; 라미나란, 아교-아교 같은 정제 분해 물질등도 있다.
투여단위 형태를 좌약으로 만들기 위해서, 이 분야에서 잘 알려진 다양한 캐리어 들이 널리 사용될 수 있다.
예를들면, 폴리에틸렌 글라이콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급할콜읠 에스터, 젤라틴, 일부가 합성된 글리세라이드등이 있다.
투여단위 형태를 캡슐로 만들기 위해서, 구조식 I 화합물이 효과적인 함유물로서 위에 언급된 다양한 캐리어들과 혼합된 후 얻어진 혼합물을 단단한 젤라틴 갭슐이나 부드러운 캡슐에 넣을 수 있다.
투여단위 형태를 주사 제제, 액상 제제, 에멀전 제제, 서스팬전 제제등으로 하기 위해서는 소독이 되어야 하고, 가급적이면 혈액의 등장액과 비슷해야 한다. 묽인 용액들은 전통적으로 이 분야에서 잘 알려진 에탄올, 마크로골, 프로필렌 글라이콜, 에톡실레이티드 이소스테릴 알코올, 폴리옥실레이티드 이소스테릴알코올, 폴리옥실렌소르비텐 지방산에스터 등을 사용 할 수 있다. 부가적으로, 등장 주사 용액을 만들기 위해서는, 적절한 양의 염화 나트륨, 포도당, 글리세린이 주사 제제에 첨가되어야 한다. 또한, 일반적인 용해성 첨가제들인, 완충용액, 국소 마취제같은 종류의 것들도 첨가 될 수 있다
또한, 필요하다면, 색소, 방부제, 향료, 설탕성 조미료등 다른 여러가지들인 약의 제조에 사용될 수 있다.
약의 제조에 있어서 구조식 I 화합물이 효과적인 성분으로서의 포함되어야 할 양은 특별하게 규제 되어있지 않았고, 광범위한 범위 내에서 적절하게 선택되어 질 수 있다.
본 발명에 있어서 약품의 제조 투여 방법은 제한되어 있지 않고, 다양한 형태의 제조, 환자의 나이, 성별의 구분등의 다른 조건들과, 증세의 정도등에 따라서투여될 수 있다. 예를들면, 정제, 알약, 물약, 서스펜전, 에멀전, 과립과 캡슐들은 경구 복용 될 수 있다. 반면에, 주사제제는 혈관내로 단일 투여되거나 포도당이나 아미노산 수용액같은 보통의 수액과 함께 투여 될 수 있으며, 필요하다면, 단독으로 근육내나, 피부속, 피하층이나 복막으로 투여될 수 있다. 좌약은 직장으로 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서 약품 제조 의 일 회 복용량은 용법, 환자의 나이, 성별, 증상의 정도에 따라서 적절하게 선택되어 질 수 있다.
다음의 예들과 약물학적 실험들이 자세하게 보여줄 것이다, 그러나 이것들이 본 발명의 어떠한 한계를 의미하는 것은 아니다.
리조나 마네마레나(Rhizoma Anemarrhenae) 는 아네마레나 아스델라에데스 (Anemarrhena asphodeloides Bge.(Liliaeae))의 뿌리이다. 심장을 맑게 해주고, 열제거 기능이 있으며 신체의 흐름은 증진시켜 폐에 영향을 제공하기 때문에, 의료적으로 많이 사용된다. 우리는 리조나 마네마레나(Rhizoma Anemarrhenae)으로 부터 스테로이드성 사포닌은 추출하여 정제하여, 그 구조를 규명하고 활성에 관하여 연구하였다.
실험1
잘 말린 아네마레나 아스델라에데스(Anemarrhena asphodeloides Bge.)의 뿌리(3Kg)을 3배의 90%의 에탄올 과 함께 환류 교반한 후, 진공에서 에탄올을 갑압분리하여, 700g 의 천연 추출물을 얻었다. 천연 추출물을 물에 녹인 후, 걸러서, 수용성 부분과, 비수용성 부분을 얻었다. 수용성 부분을 농축하여 노말 부탄올로 추출하였다. 노말 부탄올 용액을 농축하여 90g의 추출물을 얻었다. 이것을 클로로포름-메탄올-물을 60: 35: 10 비율인 전개 용매를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하였다.
각각 150ml 씩 받았을때, 극성이 높은 54 번째에서 62번째 부분들을 모아서 회수한 후, 클로로포름:메탄올:물= 55: 35: 10으로 용매 전개비율을 바꾸어 다시 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피는 했다. 100ml씩 받아서 45번째 부터 48번째 까지 받아서 1.2g의 잔여물을 얻었다. 이것을 신속하게 역상 HPLC 을 이용하여 정제하여, 동결 건조하여 화합물 I (28.0mg), 화합물 II (11.8mg), 화합물 III (57.4mg) 그리고 화합물 IV (20.0mg)을 각각 얻었다.
비 수용성의 부분은 메탄올-클로로포름 (1:1)과 함께 환류 교반한 후, 용액을 놓축하여 엷은 추출물을(38g)을 얻었다. 얻은 추출물을 전개용매 클로로포름:메탄올;물 의 혼합액을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 9번째 부분까지 (1번에서 9번까지) 받았다. 4번 부분은 클로로포름: 메탄올:물=60:30:10을 전개용매로 사용하여 실리카겔 상에서 재 크로마토그래피 분리를 하였다. 같은 TLC 상에서 13부분까지 (1번에서 13번까지)받아서 회수하였다. 그 중에서 7번째 부분에서 9번째 부분까지는 RI 감지기를 이용한 역상 HPLC를 이용하여 정제했다. 스테로이드성 함유물들, 시험적으로 물질 V(13.0mg), 물질 VII(11.5mg)로 지정한 물질들은 메탄올-물 (90:10)용매 상에서 7 번째 부분에서 얻어졌고, 물질 VI(10.6mg)과 물질 VIII(11,7mg)은 메탄올:물 (80:20)용매 상에서 9번 부분에서 얻을수 있었다. 물질 V와 VIII는 각각 쌍의 에피머의 혼합이다. "a" 는 25R 이성질체를 나타내며, "b" 는 25S 를 나타낸다.
실험 2
잘 말린 아네마레나 아스델라에데스(Anemarrhena asphodeloides Bge.)의 뿌리(2Kg)을 끓는 물에서 4번정도 달인다. 용액을 농축시킨 후 에탄올(최종 농도 : 75%)에서 침전시켰다. 상청액을 진공에서 농축시켜 90g 의 잔류물을 얻었다. 전개 용매로 클로로포름: 메탄올: 물 혼합용액을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 신속하게 분리하였다. 분리되어 나오는 용액은 TLC로 확인하였고, 화합물 III 을 포함한 부분을 모아서 세파덱스(Sephadex) LH-20 을 사용하여 다시 컬럼 크로카토그래피로 분리하여 화합물 III(7.1g) 을 얻었다.
구조적인 해설
화합물 I흰색의 무정형 가루, mp>226℃(dec). 리베르만-브르차드, (Liebermann-Burchard), 몰리시(Molish) 반응과 에시타드(Ehrlich's)시약에 반응을 나타낸다.
IR vmaxcm-1: 3368(OH), 2925, 1692(△20, 22), 1075, 1039(glycosyl C-O).
1H-NMR(C5D5N) δ:0.66(3H, s, 18-CH3), 0.96(3H, s, 19-CH3), 1.01(3H, d,J=6.8Hz, 27-CH3), 1.60(3H, s, 21-CH3), 4.82(1H, d,J=7.8Hz, Glc 1-H)) 4.92(1H, d,J=7.8Hz, Gal 1-H), 5.27(1H, d,J=7.8Hz, Glc 1-H), 2.46(1H, d,J=10.3Hz, 17-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표1에 나타나 있다.
화합물 I 의 구조는 (25S)-26-O-β-D-글르코피라노실-5β-프르스트-20(22)-엔-3β, 26-디올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드(안에마사포닌 B) (25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-5β-furost-20(22)-ene-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside(anemarsaponin B))이다.
화합물 II흰색의 무정형 가루, mp>212℃(dec). 리베르만-브르차드, (Liebermann-Burchard), 몰리시(Molish) 반응과 에시타드(Ehrlich's)시약에 반응을 나타낸다.
Anal. calc for C45H74O18·2.5H2O: C 57.02, H 8.34; Found(%): C 56.90, H 8.03.
IR vmaxcm-1: 3354(OH), 2929, 2850, 1691(△20,22), 1075, 1037(glycosyl C-O).
FAB-MS m/z 925(M+Na)+, 903(M+H)+, 741(M+H-Glc)+, 579(M+H-Glc×2)+, 417(M+H-Glc×3)+, 399(aglycone+ H-H2O)+, 255, 185, 145,.
EI-MS m/z 416(aglycone)+, 398(aglycone-H2O)+, 344, 343, 325, 287, 273, 255, 217, 201, 181(base), 163, 139, 109, 95.
1H-NMR(C5D5N+D2O) δ:0.71(3H, s, 18-CH3), 1.01(3H, s, 19-CH3), 1.08(3H, d,J=6.8Hz, 27-CH3), 1.68(3H, s, 21-CH3), 2.54(1H, d,J=10.3Hz, 17H), 4.86(1H, d,J=7.8Hz, Glc 1-H), 4.99(1H, d,J=7.3Hz, Gal 1-H), 5.49(1H, d,J=7.3Hz, Glc 1-H),'13C-NMR 의 데이타는 표1에 나타나 있다.
화합물 II의 구조는 (25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-5β-스르스트-20(22)-엔-3β, 26-디올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드(아네마사포닌 C)((25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-5β-furost-20(22)-ene-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside(anemarsaponin C)).
화합물 III흰색의 무정형 가루, mp 243℃(dec). 리베르만-브르차드, (Liebermann-Burchard), 몰리시(Molish) 반응과 에시타드(Ehrlich's)시약에 반응을 나타낸다.
IR vmaxcm-1: 3348(OH), 2930, 2850, 1075, 1044(glycosyl C-O).
FAB-MS m/z 943(M+Na)+, 903(M+H-H2O)+, 741(M+H-H2O-Glc)+, 579(M+H-H2O-Glc×2)+, 417(M+H-H2O-Glc×2-Gal)+, 399(aglycone+H-H2O-Glc×2)+, 255, 185, 145.
EI-MS m/z 740(M+H2O-Glc)+, 578(M-H2O-Glc)+, 416(aglycone-H2O)+, 415(aglycone-H-H2O)+, 357, 273, 217, 181, 139.
1H-NMR(C5D5N) δ: 0.85(3H, s, 18-CH3), 0.96(3H, s, 19-CH3), 1.00(3H, d,J=6.4Hz, 27-CH3), 1.30(3H, d,J=6.8Hz, 21-CH3), 4.79(1H, d,J=7.8Hz, Glc 1-H), 4.90(1H, d,J=7.8Hz, Gal 1-H), 5.27(1H, d,J=7.8Hz, Glc 1-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표1에 나타나 있다.
화합물 III의 구조는 (25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-히드록시-5β-프르스트β,26-디올-3-O-β-D-글로코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드(프로티모사포닌AIII)((25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5β-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside(protimosaponin AIII)).
화합물 IV흰색의 무정형 가루, mp=244℃.리베르만-브르차드, (Liebermann-Burchard), 몰리시(Molish) 반응과 에시타드(Ehrlich's)시약에 반응을 나타낸다.
FAB-MS m/z 957(M+Na)+, 933(M+H)+, 903(M+H-MeOH)+, 741(M+H-MeOH-Glc)+, 579(M+H-MeOH-Glc×2)+,417(M+H-MeOH-Glc×2-Glc-Gal)+, 399(aglycone+H-MeOH-H2O)+.
1H-NMR(C5D5N) δ: 0.78(3H, s, 18-CH3), 0.95(3H, s, 19-CH3), 1.03(3H, d,J=6.0Hz, 27-CH3), 1.16(3H, d,J=6.6Hz, 21-CH3), 3.25(3H, s, 22-OCH3), 4.82(1H, d,J=7.7Hz, Glc 1-H), 4.90(1H, d,J=7.1Hz, Gal 1-H), 5.27(1H, d,J=7.7Hz, Glc 1-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표1에 나타나 있다.
화합물 III의 구조는 (25S)-26-O-β-D-글로쿠피라노실-22-메톡시-5β-프르스트-3β,26-디올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드(아네마사포닌 E)((25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-methoxy-5β-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside(aenmarsaponin E))이다.
화합물 III흰색의 무정형 가루, mp 243℃(dec). 리베르만-브르차드, (Liebermann-Burchard), 몰리시(Molish) 반응과 에시타드(Ehrlich's)시약에 반응을나타낸다.
IR vmaxcm-1: 3348(OH), 2930, 2850, 1075, 1044(glycosyl C-O).
FAB-MS m/z 943(M+Na)+, 903(M+H-H2O)+, 741(M+H-H2O-Glc)+, 579(M+H-H2O-Glc×2)+, 417(M+H-H2O-Glc×2-Gal)+, 399(aglycone+H-H2O-Glc×2)+, 255, 185, 145.
EI-MS m/z 740(M+H2O-Glc)+, 578(M-H2O-Glc)+, 416(aglycone-H2O)+, 415(aglycone-H-H2O)+, 357, 273, 217, 181, 139.
1H-NMR(C5D5N) δ: 0.85(3H, s, 18-CH3), 0.96(3H, s, 19-CH3), 1.00(3H, d,J=6.4Hz, 27-CH3), 1.30(3H, d,J=6.8Hz, 21-CH3), 4.79(1H, d,J=7.8Hz, Glc 1-H), 4.90(1H, d,J=7.8Hz, Gal 1-H), 5.27(1H, d,J=7.8Hz, Glc 1-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표1에 나타나 있다.
화합물 III의 구조는 (25S)-26-O-β-D-글르코피라노실-22-히드록시-5β-스프스트르-3β, 26-디올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드(프로티모사포닌AIII)(25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxyl-5β-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside(protimosaponin AIII)).
물질 V흰색의 무정형 가루, mp=217℃(dec). 리베르만-브르차드, (Liebermann-Burchard), 몰리시(Molish) 반응과 에시타드(Ehrlich's)시약에 반응을 나타낸다.
IR vmaxcm-1: 3394, 2930, 1070, 988, 919, 896, 847.
FAB-MS(양성) m/z 1057(M+Na)+, 1035(M+H)+, 925(M-Xyl-Glc-Na)+, 901(M-Xyl-H)+, 873(M-Gle+H)+, 741(M+Glc-Xyl-H)+, 579(M-Xyl-Glc×2+H)+, 417(aglycone+H)+, 399(aglycone-H2O+H)+.
EI-MS m/z 416(aglycone)+, 398(aglycone-H2O)+, 357, 347, 344, 302, 287, 273, 181, 139.
Va :1H-NMR(C5D5N) δ: 0.80(s, C-18 CH3), 0.60(s, C-19 CH3), 1.12(d,J=6.7Hz, C-21, CH3), 0.67(d,J=5.5Hz, C-27 CH3), 4.86(d,J=7.3Hz, Gal 1-H), 5.17(d,J=7.9Hz, Glc(inner) 1-H), 5.21(d,J=7.9Hz, Xyl 1-H), 5.55(d,J=7.3Hz, Glc(terminal) 1-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표2에 나타나 있다.
화합물 Va의 구조는 티고제닌-3-O-β-D-글루코피라노실-(1→2)[β-D-자일피라노실(1→3)]-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-D-갈락토피라노시드(디갈락토티고제닌)(tigogenin-3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)[β-D-xylopyranosyl(1→3)]-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside(degalactotigonin))이다.
Vb :1H-NMR(C5D5N) δ: 0.79(s, C-18 CH3), 0.60(s, C-19 CH3), 1.12(d,J=6.7Hz, C-21, CH3), 1.05(d,J=7.3Hz, C-27 CH3), 4.86(d,J=7.3Hz, Gal 1-H), 5.17(d,J=7.9Hz, Glc(inner) 1-H), 5.21(d,J=7.9Hz, Xyl 1-H), 5.55(d,J=7.3Hz, Glc(terminal) 1-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표2에 나타나 있다.
화합물 Vb는 니고티고제닌-3-O-β-D-글루코피라노실-(1→2)[β-D-자일로피라노실(1→3)]-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-D-갈락토피라노시드(디우라토시드 A)(neotigogenin-3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)[β-D-xylopyranosyl(1→3)]-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside(diuranthoside A))이다.
물질 VI흰색의 무정형 가루, mp=247℃(dec). 리베르만-브르차드, (Liebermann-Burchard), 몰리시(Molish) 반응에 양성반응 에시타드(Ehrlich's)시약에 음성 반응을 나타낸다.
IR vmaxcm-1: 3408, 2931, 2875, 1072, 987, 922, 897, 847.
FAB-MS(양성) m/z 1073(M+Na)+, 1051(M+H)+, 595(M-Xyl-Glc×2+H)+, 433(aglycone +H)+, 415(aglycone-H2O+H)+.
EI-MS m/z 432(aglycone)+, 415(aglycone-H2O+H)+, 414(aglycone-H2O)+, 373, 363, 360, 342, 318, 303, 300, 289, 271, 139, 126, 115.
VIa :1H-NMR(C5D5N) δ: 0.78(s, C-18 CH3), 0.67(s, C-19 CH3), 1.10(d,J=6.6Hz, C-21, CH3), 0.67(C-27 CH3), 4.90(d,J=7.7Hz, Gal 1-H), 5.20(d,J=7.7Hz, Glc(inner) 1-H), 5.23(d,J=7.7Hz, Xyl 1-H), 5.57(d,J=7.7Hz, Glc(terminal) 1-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표2에 나타나 있다.
화합물 VIa는 지토제닌-3-O-β-D-글루코피라노실-(1→2)[β-D-자일로피라노실(1→3)]-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-D-갈락토피라노시드(F-지토닌)gitogenin-3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)[β-D-xylopyranosyl(1→3)]-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside(F-gitonin))이다.
Vb :1H-NMR(C5D5N) δ: 0.77(s, C-18 CH3), 0.67(s, C-19 CH3), 1.10(d,J=6.6Hz, C-21, CH3), 1.05(d,J=7.1Hz, C-27 CH3), 4.90(d,J=7.7Hz, Gal 1-H), 5.20(d,J=7.7Hz, Glc(inner) 1-H), 5.23(d,J=7.7Hz, Xyl 1-H), 5.57(d,J=7.7Hz, Glc(terminal) 1-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표2에 나타나 있다.
화합물 VIb는 네오지토제닌-3-O-β-D-글루코피라노실-(1→2)[β-D-자일로피라노실(1→3)]-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-D-갈락토피라노시드(아네마사포닌F)neogitogenin-3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)[β-D-xylopyranosyl(1→3)]-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside(anemarsaponinF)이다.
물질 VII흰색의 무정형가루, mp=242℃. 리베르만-브르차드, (Liebermann-Burchard), 몰리시(Molish) 반응에 양성반응 에시타드(Ehrlich's)시약에 음성 반응을 나타낸다.
IR vmaxcm-1: 3394, 2934, 1069, 985, 919, 896, 847.
FAB-MS(양성) m/z 1055(M+Na)+, 1033(M+H)+, 737(M-Glc-Xyl-H)+577(M-Xyl-Glc×2+H)+415(aglycone +H)+, 397(aglycone -H2O+H)+.
EI-MS m/z 414(aglycone)+, 396(aglycone-H2O)+, 355, 345, 342, 300, 282, 271, 139.
VIIa :1H-NMR(C5D5N) δ: 0.79(s, C-18 CH3), 0.85(s, C-19 CH3), 1.13(d,J=6.7Hz, C-21, CH3), 0.67(d,J=5.5Hz, C-27 CH3), 4.87(d,J=7.4Hz, Gal 1-H), 5.16(d,J=7.9Hz, Glc(inner) 1-H), 5.22(d, Xyl 1-H), 5.55(d,J=7.9Hz, Glc(terminal) 1-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표2에 나타나 있다.
화합물 VIIa는 데오스제닌-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)[β-D-자일피라노실(1→3)]-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-D-갈락토피라노시드(아스피디느트린))diosgenin-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)[β-D-xylopyranosyl(1→3)]-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside(aspidistrin)) 다.
VIIb :1H-NMR(C5D5N) δ: 0.79(s, C-18 CH3), 0.85(s, C-19 CH3), 1.13(d,J=6.7Hz, C-21, CH3), 1.05(d,J=6.7Hz, C-27 CH3), 4.97(d,J=7.4Hz, Gal 1-H), 5.16(d,J=7.9Hz, Glc(inner) 1-H), 5.22(d, Xyl 1-H), 5.55(d,J=7.9Hz, Glc(terminal) 1-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표2에 나타나 있다.
화합물 VIIb는 야모제닌-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)[β-D-자이피라노실 (1→3)]-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-D-갈락토피라노시드(3-O-β-리코테라솔야모제닌)((yamogenin-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)[β-D-xylopyranosyl(1→3)]-β-D -glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside(3-O-β-lycotetrasoyl yamogenin))이다.
물질 VIII흰색의 무정형 가루, mp=258℃. 리베르만-브르차드, (Liebermann-Burchard), 몰리시(Molish) 반응에 양성반응 에시타드(Ehrlich's)시약에 음성 반응을 나타낸다.
IR vmaxcm-1: 3414, 2940, 2902, 1071, 988, 920, 895, 849.
FAB-MS(양성) m/z 1071(M+Na)+,1049(M+H)+, 855(M-Glc-H)+753(M-Glc-Xyl-H)+593(M-Xyl-Glc×2+H)+, 431(aglycone+H)+, 413(aglycone -H2O+H)+, 395(aglycone -H2O×2+H)+.
EI-MS m/z 430(aglycone)+, 413(aglycone-H2O+H)+, 412(aglycone-H2O)+, 371, 361, 358, 316, 289, 139, 126, 115.
VIIIa :1H-NMR(C5D5N) δ: 0.78(s, C-18 CH3), 0.91(s, C-19 CH3), 1.11(d,J=6.6Hz, C-21, CH3), 0.67(d,J=5.5Hz, C-27 CH3), 4.91(d,J=7.7Hz, Gal 1-H), 5.20(d,J=7.7Hz, Glc(inner) 1-H), 5.23(d,J=7.7Hz, Xyl 1-H), 5.57(d,J=7.7Hz, Glc(terminal) 1-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표2에 나타나 있다.
화합물 VIIIa는 유카제닌-3-O-β-D-글루코피라노실(1→3)[β-D-글루코피라노실 (1→4)]-β-D-갈락토피라노시드(카라타비오시드A)(yuccagenin-3-O-β-D-glucopyr anosyl(1→3)[β-D-glucopyranosyl(1→4)]-β-D-galactopyranoside(karatavioside A))이다.
VIIIb :1H-NMR(C5D5N) δ: 0.78(s, C-18 CH3), 0.91(s, C-19 CH3), 1.11(d,J=6.6Hz, C-21, CH3), 1.05(d,J=7.1Hz, C-27 CH3), 4.91(d,J=7.7Hz, Gal 1-H), 5.20(d,J=7.7Hz, Glc(inner) 1-H), 5.23(d,J=7.7Hz, Xyl 1-H), 5.57(d,J=7.7Hz, Glc(terminal) 1-H).
'13C-NMR 의 데이타는 표2에 나타나 있다.
화합물 VIIIb는 리라제닌-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)[β-D-자일피라노실 (1→3)]-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-D-갈락토피라노시드(아네마사포닌 G)(lilag enin-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)[β-D-xylopyranosyl(1→3)]-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside(anemarsaponin G))이다.
실험 1과 2의 방법의 따라, 다음의 화합물들을 식물에서 얻었다.
1*(25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5β-furost-2β,3β,26-triol-3-O-D -glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;
2*(25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-methoxy-5β-furost-2β,3β,26-triol-3-O-D -glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;
3*(25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-5β-furost-20(22)-ene-2β,3β,26-triol-3-O-D- glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;
13C-NMR data;
FAB-MS:
1*FAB-MS m/z:919(M+H-H2O)+, 757(M+H-H2O-Glu)+, 595(M+H-H2O- Glu×2)+, 433 (M+H-H2O-Glu×2-Gal)+, 415(aglycone+H-H2O×2)+, 271, 255, 145.
2*FAB-MS m/z:951(M+H)+, 919(M+H-MeOH)+, 757(M+H- MeOH-Glu)+, 595(M+H-MeOH-Glu×2)+, 433(M+H-MeOH-Glu×2-Gal)+, 415(aglycone+H- MeOH-H2O)+.
3*FAB-MS m/z: 919(M+H)+, 757(M+H-Glu)+, 595(M+H-Glu×2)+, 433(M+H-Glu×2 -Gal)+, 415(aglycone+H-H2O)+.
1**(25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside;
2**(25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-methoxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside;
3**(25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-5-ene-furost-20(22)-ene-3β,26-diol3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside;
13C-NMR data;
약물학적인 실험:
치매는 점차적인 정신의 퇴보를 가져오는 질병의 부류로서 기억, 논리, 판단과 방향감각의 점차적인 손실등의 관련된 전반적인 인지능력의 쇠퇴라고 정의되어 있다.
이병은 주로 알츠하이머 병, 혈관성 치매를 포함한 치매와 다른 형태의 질병과 혼합되어 나타난다. 병인학적인 요인들은 매우 복잡하며 AD의 대사과정은 아직도 분명하지 않은 상태이다. 본 발명자들은 아네마레나 아스포델로이드 (Anemarrhena asphodeloides Bge.), 로부터 얻은 스테로이드성 사포닌 특히, 화합물 III (프로토기모사포닌: prototimosaponinAIII) 에서 다른 여러 각도에서 항 치매작용을 관찰하였다.
1.대뇌의 순환과 대사의 영향
치매치료를 위한 약의 개발을 위해서는 치매의 원인이 고려되어야한다.
혈관성 치매에 있어서, 우리는 아네마레나 아스포델로이드(Anemarrhena asphodeloides Bge.), 로부터 얻은 스테로이드성 사포닌이 혈관, 특히 대뇌의 혈관을 확장시킬 수 있는지, 그리고 생체 모델에서 대뇌의 혈관 흐름을 향상시킬 수 있는지의 여부를 알고 싶었다.
1. 대뇌 기초 동맥 실험
방법:
(1). 화합물 I, II, III, IV를 각각 1mg 씩을 1ml 의 염류에 녹였다.
용액 50㎕를 취하여 5ml의 염류에 다시 녹였다.
(2). 신선한 뇌에서 대뇌와 소뇌를 분리하여 대뇌 동맥의 중간부분을 얻었다.
(3) 변환기과 증폭기를 조절하여 0점으로 맞추었다.
(4) 기본 동맥을 변환기에 매달아서 배스에 담근다.
결과:
(1). 50㎕ 의 화합물 III이 배스에 가해졌을때, 기본 동맥이 약간 확장되었고, 그 후에 혈관 수축제인 KCl을 첨가 했을때에도 다시 수축하지 않았다.
(2). 화합물 I, II, 또는 IV를 같은 부피로 첨가 했을때에는 명확한 효과가 없었다.
(3). 본 실험을 반복하였고, 같은 결과를 얻었다.
결과에 따르면 화합물 III을 대뇌 혈관을 확장시킬 수 있고 10-5g/ml (0.01mM)의 농도에서 수축제에 의한 수축에 견뎌내었다. 같은 조건의 실험에서 양성 리구스(positive Ligustrazin)트라진보다 두 배정도 낮았다.
2. 쥐의 흉부 대동맥 실험
방법:
쥐의 흉부 대동맥을 취하여 연결 조직과, 혈액을 제거하여, 대동맥을 Krebs-Henselit 용액에 담근 후 산소를 통과시키고, 대동맥을 전압기에 매달고, 방사 신경 전압을 분석하였다.
결과: 도I.
도I 은 화합물 III 이 0.04mM 농도의 KCl에 의한 쥐 동맥 수축을 견뎌 낼 수 있게 한다는 것을 보여준다.
3. 쥐의 대뇌 혈액흐름의 영향
생체 외 실험 후에, 생체 내에서 모델에서 화합물 III가 대외 혈액의 흐름에 주는 영향을 관찰하였다.
방법: 수소-제거 방법
기구: LS-III 혈액 흐름기
동물: 휘스터쥐, 수컷
방법과 과정:
1. 쥐를 10%의 클로랄 하이드레이트로 마취 시킨 후, 넙적다리의 일반 정맥을 분리하고 화합물 III 을 주사하기 위해서 관을 삽입하였다.
2. 피부 상피의 돌출된 체벽을 두개골과 함께 열어서 수소 전극에 놓았다.
3. 조작 후에, 동물과 혈액흐름 측정기, 컴퓨터를 모아서 30분 정도 고정 시킨 후 rCBF(regional cerebral blood flow)를 측정하였다.
결과: 다음의 표과 도II.
화합물 III (50㎍/Kg) 에 의한 대뇌 혈액 흐름(rCBF)의 영향
결론과 고찰:
1. 화합물 III 은 생체 내에서 50㎍/Kg 의 농도 일때 쥐의 rCBF 를 26.5% 증가 시킨다. 이 사실은 화합물 III이 뇌 혈관 순환과 대사를 향상 시킬 수 있음을 나타내며, 치매, 특히 혈관성 치매에 개선에 이익을 준다.
2. 사포닌은 용혈 현상이 가장 문제점이다. 화합물 III을 이 농도로 정맥에 투여 하였을때는 용혈 현상이 일어나지 않았다.
2. 니코틴 수용체에 대한 화합물 III 의 영향
콜린 계에는 고려해야 할 부분이 많다. 최근, 전염병학적인 조사, 병리학적인 연구와 일본 약학적인 활동(tacrin 같은)들이 니코틴 수용체가 AD에 있어서 매우 중요한 역할을 한다는 사실을 보여주었다. 1980년대 이후로, 일부 전문가 대다수가 AD 환자의 대뇌 조직에 있어서 N수용체 수가 정상인들에 비해서 50% 미만이라는 사실을 발표했다. N 수용체의 친화력 높은 결합 위치와 친화력이 낮은 결합위치 사이에 균형이 깨어져서, 상대적으로 결합력이 놓은 것들의 비율이 감소한다. N 수용체의 말초신경의 수도 또한 감소한다. 니코틴이 니코틴 수용체의 수를 규제 할 수 있고, 기억력과 집중력을 향상시킬 수 있다. 그러나 니코틴은 여러가지의 잠재적인 항-치매 약들처럼 문제점들(부작용)을 나타낸다. 따라서 연구자들은 항-채매 약으로서 중추 니코틴 수용체와 선택적으로 작용하는 니코틴 유도체 시리즈를 개발하려 노력하고 있다.
실험에서, 두 종류의 다른 세포, SY-SH5Y와 M10를 사용하였다. SY-SH5Y는 신경 아종 세포로서 천연 니코틴과 무스카린 수용체를 나타내며, M10 세포는 닭 니코틴 수용체의 아류형 a4b2 의 재 조합형이다. 우리는 3일 동안 두 종류의 세포에 1μM 에서 100μM의 농도의 화합물 III로 다루어, nAChRs 의 양을 측정하였다. 결과는 도III , IV에 나타나 있다.
처리는 현저하게 nAChRs의 수를 통제하였고 효과는 농도에 따라 달랐다.
화합물III 은 nAChRs를 통제하는데 있어서 니코틴과 비슷한 경향을 보여주었다.
이 화합물은Anemarrhena asphodeloides Bge.의 성분중의 하나이며 천년이상 중국에서 사용되어온, 독성이 거의 없는 물질이다.
더군다나. 이것의 구조는 니코틴과 매우 다르다, 따라서 니코틴 수용체와 작용하는 새로운 종류의 항-채매 화합물을 찾아 낼 수 있을 것이라 기대한다.
3. 쥐 해마 신경 세포 증식작용의 효과
방법:
1. 쥐의 태아로부터 해마 신경세포를 얻어 예비 세포배양을 했다.
2. 7일 동한 세포를 다른 농도(각 집단의 3 또는 5개를 병행)에서 배양 하였다.
3. MTT 로 염색하여 OD 값을 측정하였다.
결과:
쥐의 해마 세포 증식의 효과
예비 세포 배양 실험이 화합물 III 이 쥐의 해마 신경 세포의 증식을 증식 시킬 수 있다는 것을 보여주었다. 본 화합물상에서 7일 동안 노출후, 0.1μM 에서 500μM 사이의 농도에서 각각 집단의 세포 증가 정도는 23.9% 에서 44.7%였다.
4. 하디드록실 프리 라디칼 의 제거 효과
프리 라디칼은 신경 세포막의 구조와 기능에 상해를 유발시키는 주요한 요인이라 여겨지고 있다. 프리 라디컬이 신경의 손상을 중재하며 알츠하이머병의 주요한 원일일지도 모른다는 설들이 많이 대두되어 왔었다. 일부 연구자들은 치매를 치료하기 위하여 프리 라디컬 제거제를 개발하기도 했다. 우리는Anemarrhena asphodeloides Bge.에서 얻은 사포닌의 하이드록실 프리 라디컬 제거 효과를 연구하기 위해서 ESR(electron spin resonance)방법을 행하였다.
1. 재료와 방법
하이드록실 프리 라디컬은 Fenton 반응에 의해서 만들었다. : 5㎕, 2mM의 FeSO4, 10㎕ 0.8mM DMPO와 5㎕ 50mM EDTA를 함께 섞고, 5㎕의 H2O2를 혼합액에 가한 다음, 25㎕의 사포닌이나 증류수를 넣어서 혼합 한 후, 용액을 석영 모세관에 넣어 1분 간격으로 측정하였다.
실험은 ESP 300 ESR Spectrum Meter로 행하였다.
조건: 실온, CF=3470GS, SW=200GS, MF=25KHz, MA=1GS, CT=84S, P(인:가루상태) =10mw.
화합물 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 각각의 무게를 측정하여 증류수에 넣어 10mg/ml의 용액으로 만들었다. 각각의 용액에 하드록실 프리 라디칼계를 1:1비율로 첨가했다. 증류수는 같은 조건에서 바탕 표준이 된다. ESR 스펙트럼 신호의 범위를 측정했다.
다음의 식에 따라서 제거 속도를 계산하였다.
E(%)=(ho-hx)/ho×100
"ho" 는 ESR 바탕 표준 상태에서 스펙트럼 피크의 높이를 나타낸다.
"hx" 는 사포닌이 첨가 되었을때 나타나는 피크의 크기를 나타낸다.
2. 결과
화합물 I-VIII에 의한 프리 라디칼의 제거 효과
따라서, 상기 결과에 따르면 화합물 I, II, III, IV은 Fenton 반응(Fe2++ H2O2)에 의해서 하이드록실 라디칼을 제거 할 수 있었다. 화합물 III 이 가장 효과적이 었다. 5mM 농도에서, 방해 비율은 56.7% 였다. 물질 V, VI, VII 과 VIII은 제거효과가 없었는데, 아마 물에 녹지 않았기 때문일 것이다. 실험이 나타내어 주듯이 화합물 III 의 항 치매 활성은 아마도 프리 라디컬 제거 효과와 관련이 되어 있는 것 같다.

Claims (20)

  1. 치매의 예방과 치료를 위한 구조식 I과 그 구조 이성질체의 사용하여 이루어진 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물.
    상기 구조식I에서,
    R1은 H, -OH,-O-Xyl, -O-Ara-Rha, -O-Fuc-Rha, -O-Ara-Rha,
    -O-Gal,
    -O-Glu,
    -O-Gal-Glu,
    -O-Glu-Glu,
    -O-Glu-Ara,
    -O-Fuc-Glu,
    -O-Rha,
    -O-Rha-Glu,
    -O-Glu-Glu-Glu,
    -O-Glu-Rha,
    -O-Man-Glu,
    -O-Gal-Glu-Glu,
    단, 상기 구조식 I에서
    R4는 H, -OH, 또는 -OSO3Na,
    R5는 H, -OH, -O-Glu , 또는 부재
    R6은 OH, oxo(=O), -O-Qui-Rha, 또는 -O-Qui-Xyl;
    R12는 H, -OH, 또는 -oxo(=O);
    R14는 H, -OH,;
    R15는 H, -OH,;
    R22는 -OH, 또는 O(CH2)nCH3, n=0∼3, 또는 부재;
    R23은 H, -OH,;
    R27은 CH3, -CH2OH, 또는 =CH2;
    X 는 O, 또는 NH;
    단일 결합이나 이중결합임.
    Y 는 직접적인 결합이거나 부재.
    Z 은 Glu 이거나 없는 것임.
    R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R3=β-OH, R5=β-H, X=O,는 단일결합, Y는 직접결합, R22는 부재, Z 부재, R22는 CH3,C25,는 (S)배향, 인 구조식 I 화합물을 포함되지 않음.
  2. 치매의 예방과 치료를 위한 구조식 II와 그 구조 이성질체의 사용하여 이루어진 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물.
    이때에
    5번과 6번위치 사이의 점선은 단일결합을 나타낸다. 5번위치는 βH
    C25는 S-배향,
    R'2는 α-OH, 또는 β-OH
    R15' 는 수소
    R''22는 OH, 이거나 O(CH2)nCH3, n=0∼3 이거나 부재, 이때에 20번 탄소와 22번 탄소사이의 점선은 2중결합을 나타낸다.
    또는
    R2' 는 수소
    R2' 는 -O-Gal-Glu
    5번과 6번사이의 점선은 단일결합, 5번위치는 β-H
    Glu 은 (S) 배향
    R2' 은 α-OH, 또는 β-H,
    R22' 는 수소
    5번과 6번사이의 점선은 이중결합
    R2' 는 OH, 또는 O(CH2)nCH3, n=0∼3, 또는 R2'는 부재, 이때 20번과 22번 사이 위치의 점선은 이중결합
    또는
    R2' 는 수소
    5번과 6번사이의 점선은 증결합
    R15' 는수소
    C25는 R이나 S 배향
    R22' 는 O(CH2)nCH3, n=0∼3 또는, R22' 는 부재, 이때의 20 번과 22번 사이의 점선은 이중결합,
    R3'
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R3은 -O-β-Gal2-β-Glu, R5=β-H, R27=-CH3, C25,는 (S)배향 X=O, Z는 β-Glu, Y는 부재, R22는 부재, C20-C22사이의 점선은 이중결합, 다른는 단일결합인 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R3은 -O-β-Glu2-β-Glu, R5=β-H, R27=-CH3, C25,는 (S)배향 X=O, Z는 β-Glu, Y는 부재, R22는 부재, C20-C22는 이중결합, 다른는 단일결합인 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R22는OH R3는 -O-β-Gal2-β-Glu, R5=β-H, C25,는 (S)배향, R27=-CH3,X=O, Z는 β-Glu, Y는 부재,는 단일결합인 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 구조식 I은,
    R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R22는OCH3R3는 -O-β-Gal2-β-Glu, R5=β-H, C25,는 (S)배향, R27=-CH3, X=O, Z는 β-Glu, Y는 부재,는 단일결합 인 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 구조식 I은,
    R5=α-H, R22는 부재 R27=-CH3,X=O, Y는 직접결합, Z는 부재,
    는 단일결합, C-25는 (R)배향인 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 구조식 I은,
    β-Glu, R5=α-H, R22는 부재 R27=-CH3,X=O, Y는 직접결합, Z는 부재,
    는 단일결합, C-25는 (S)배향인 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 구조식 I은,
    -β-Glu, R5=α-H, R22는 부재 R27=-CH3,X=O,
    Y는 직접결합,는 단일결합, Z는 부재, C-25는 (R)배향인 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 구조식 I은,
    는 부재R1= R4= R6= R12= R14= R15= R23= H, R2=α-OH
    Y는 직접결합,는 단일결합, Z는 부재, C-25는 (R)배향인 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 구조식 I은,
    R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23 =H,
    부재, C-25는 (R)배향, R5는 부재 C5-6의는 이중결합, 다른는 단일결합인 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 구조식 I은,
    R1= R2= R4= R6= R12= R14= R15= R23 =H, R5는 부재,
    Z부재, C-25는 (S)배향, C5-6의는 이중결합, 다른는 단일결합 인 것을 특징으로 하는
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 구조식 I은,
    R1= R4= R6= R12= R14= R15= R23 =H, R2=α-OH,
    Z부재, C-25는 (R)배향, R5는 부재, C5-6의는 이중결합, 다른는 단일결합인 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물
  14. 제 1 항에 있어서,
    화합물 구조식 I은,
    R1= R4= R6= R12= R14= R15= R23 =H, R2=α-OH,
    Z부재, C-25는 (S)배향, R5는 부재, C5-6의는 이중결합, 다른는 단일결합인 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물.
  15. 치매의 예방와 치료를 위한 약품의 제조 과정에서 구조식I 화합물이나 그 구조의 이성질체들을 이용하는 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물.
  16. 항 1과 2에 각각 정의 되어 있는 것처럼 구조식 I 과 구조식 II 각각의 그룹에 있어서, 구조식 I과 그 이성질체 또는 구조식 II 와 그것으로부터의 활성화된 성분을 포함하는 약학적인 조성
  17. 제 1항에 있어서,
    구조식 I을 가지는 화합물들
    (25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5β-프로스트-3β,26-다이올-3 -O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드;((25S)-26-O-β-D-glucopyra nosyl-22-hydroxy-5β-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-ga lactopyranoside;)
    (25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5β-프로스트-2β,3β, 26-트리올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드;((25S)-26-O-β-D-glu copyranosyl-22-hydroxy-5β-furost-2β,3β,26-triol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;)
    (25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5β-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-α-L-람노피라노실(1→2)[β-D-글루코피라노실(1→3)]-β-D-글루코피라노시드;((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)[β-D-glucopyranosyl(1→3)]-β-D-glucopyranoside;)
    (25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-α-L-람노피라노실(1→2)[α-L-람노피라노실(1→4)]-β-D-글루코피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-α-L-rhamn opyranosyl(1→2)[α-L-rhamnopyranosyl(1→4)]-β-D-glucopyranoside;)
    (25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-β-D-갈락토노피라노실(1→2)[β-D-갈락토노피라노실(1→3)]-β-D-글루코피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-galactopyranosyl(1→2)[β-D-galactopyranosyl(1→3)]-β-D-glucopyranoside ;)
    (25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-α-L-람노피라노실(1→2)[β-D-글루코피라노실(1→3)]-β-D-글루코피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydroxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-α-L-rha mnopyranosyl(1→2)-β-D-glucopyranoside;)
    (25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-5β-프로스트-20(22)-엔-3β,26-디올-3-O-β-D-글루코라노실(1→2)[β-D-갈락토라노시드((25S)-26-O-β-D-glucopyranosyl-5β-furost-20(22)-ene-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopy ranoside;)인 스테로이스성 사포닌 화합물
  18. 제 2항에 있어서,
    구조식 I을 가지는 화합물들
    (25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-하이드로-5β-프로스트-2β,3β,26-트리올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드;((25S)-26-O-β-D-gluco pyranosyl-22-hydroxy-5β-furost-2β,3β,26-triol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;)
    (25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-메톡시-5β-프로스트-2β,3β,26-트리올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-D-갈락토피라노시드((25S)-26-O-β-glucopyran osyl-22-methoxy-5β-furost-2β,3β,26-triol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galactopyranoside;)
    (25S)-26-O-β-D-글루코피라노실-5β-프로스트-20(22)-엔-2β,3β,26-트리올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→2)-β-갈락토피라노시드((25S)-26-O-β-D-glucopyran osyl-5β-furost-20(22)-ene-2β,3β,26-triol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→2)-β-D-galtactopyranoside;)
    (25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-5-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-갈락토피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-hydrox y-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside;)
    (25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-22-메톡시-5-엔-프로스트-3β,26-디올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-갈락토피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-22-methoxy-5-ene-furost-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galactopyranoside;)
    (25R)-26-O-β-D-글루코피라노실-5-엔-프로스트-20(22)-엔-3β,26-디올-3-O-β-D-글루코피라노실(1→4)-β-갈락토피라노시드((25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-5-ene-furost-20(22)-ene-3β,26-diol-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-galact opyranoside;)인 스테로이스성 사포닌 화합물
  19. 치매의 예방과 치료를 위한 방법으로서, 예방관리나 치매의 치료를 위한 구조식 I 화합물의 효과적인 양이나, 치매의 예방 치료를 위해 필요로 하는 동일 화합물 군의 약학적인 조성을 갖는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물.
  20. 제 1 항을 이용하여 알츠하이머 병, 혈관성 치매, 다른 여러 형태의 치매와 혼합된 형태의 치매에 적용하는 것을 특징으로 하는 스테로이드성 사포닌을 이용한 치매의 예방 치료와 스테로이드성 사포닌 화합물.
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