JP4464679B2 - 新規なダンマランサポゲニン、抗癌剤としてのその使用方法及びその製造方法 - Google Patents
新規なダンマランサポゲニン、抗癌剤としてのその使用方法及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
ニンジンサポニン(ダマンランサポニン、「ジンセノサイド(ginsenoside)」とも称され、ニンジン科のオタネニンジン、アメリカニンジン、サンシチニンジン及びその他の種に生来的に存在する有効成分である)及びニンジンサポゲニン(これらはニンジンの植物そのもの又はニンジン科に属するその他の種に生来的に存在してはいないが、ダンマランサポニンの開裂及び/又は半合成により化学構造を修飾することによってのみ得られる)は、天然資源根化合物として、それらの抗癌特性に関して広く研究されてきた。それらの幾らかは抗癌効果を有するものとして報告され、例えば、ジンセノサイドRh2[3−O−β−D−グルコピラノシル−20(s)−プロトパナクサジオール(protopanaxadiol)]は、癌細胞における分化及びアポトーシスの誘導、ヌードマウスにおける経口投与後のヒト卵巣癌の成長抑制、インビトロにて他の化学療法薬剤との併用時における多剤耐性(MDR)癌細胞の増殖の抑制を含むその抗癌活性が報告されてきている。
に従うサポゲニン及び該サポゲニンを含む製薬的に許容可能な組成物に関する。
本発明はまた、サポゲニンを調製するための方法に関し、該方法はオタネニンジン、アメリカニンジン及びサンシチニンジンからなる群より選択される植物からジンセノサイド抽出物を生成する工程と、以下の工程、即ち、(a)該ジンセノサイド抽出物を水と混合すること;(b)(i)ジンセノサイド抽出物及び水を短鎖(炭素数が1−5)アルカリ金属アルコラート溶液又は水酸化物−エタノール溶液と混合して混合物を生成し、かつ(ii)得られた混合物を反応タンクに入れ、該混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受けること;又は(c)(i)これに代えて、ジンセノサイド抽出物をエタノールと混合し;(ii)該抽出物及びエタノールをアルカリ金属アルコラート溶液と混合して混合物を生成し、かつ(iii)得られた混合物を反応タンクに入れ、該混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受けること;(d)反応が完了した後にジンセノサイド(ginsenosides)とサポゲニンの混合物である中間産物をエタノール混合物から回収すること、及び(e)サポニン−サポゲニン中間混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望のサポゲニンを分離することに従い進められることからなる。
以下の記載を通じて、特定の詳細な説明は、本発明をより完全に理解するために示されている。しかしながら、本発明はこれらの特殊な例以外でも実施可能である。その他の例において、本発明を不明瞭にすることを不必要に回避するために、周知の要素は詳細には示されていないし、記載されていない。従って、明細書及び図面は例示的に、むしろ限定的な意味にて見なされるべきである。
ダンマラ(Dammara)−20(21),24(25)−ジエン−3,12−ジオール(PAM−120と称される);
ダンマラ−20(22E),25(26)−ジエン−3,6,12,24−テトラオール(PBM−100と称される);
ダンマラ−20(22E),24(25)−ジエン−3,6,12−トリオール(PBM−110と称される);
3−O−β−D−グルコピラノシル−ダンマラ−20(21),24(25)−ジエン−3,12−ジオール(PAN−20と称される);及び
3−O−[β−D−グルコピラノシル(1→2)−β−D−グルコピラノシル]−ダンマラ−20(22E),24(25)−ジエン−3,12−ジオール(PAN−30と称される)。
サポゲニンPAM−120
ダンマラ−20(21),24(25)−ジエン−3,12−ジオール(PAM−120と称される)
(1)構造式:
(3)分子量:442.723
(4)1H−NMRスペクトル(300MHz、C5D5N)は、δ5.28(1H,br.t)、δ5.14(1H,s)、δ4.90(1H,s)、δ1.67(3H,s)、δ1.60(3H,s)、δ1.23(3H,s)、δ1.06(3H,s)、δ1.03(3H,s)、δ0.95(3H,s)及びδ0.90(3H,s)にシグナルを示した。
(5)13C−NMRスペクトル(75.4MHz、C5D5N)は、δ39.57(C−1)、δ28.31(C−2)、δ78.02(C−3)、δ40.30(C−4)、δ56.46(C−5)、δ18.84(C−6)、δ35.46(C−7)、δ37.53(C−8)、δ51.03(C−9)、δ39.61(C−10)、δ32.76(C−11)、δ72.51(C−12)、δ48.29(C−13)、δ51.27(C−14)、δ32.68(C−15)、δ27.12(C−16)、δ52.51(C−17)、δ15.91(C−18)、δ16.61(C−19)、δ155.57(C−20)、δ108.18(C−21)、δ33.91(C−22)、δ30.82(C−23)、δ125.38(C−24)、δ131.24(C−25)、δ25.81(C−26)、δ17.81(C−27)、δ28.73(C−28)、δ16.34(C−29)及びδ17.06(C−30)にシグナルを示した。
ダンマラ−20(22E),25(26)−ジエン−3,6,12,24−テトラオール(PBM−100と称される)
(1)構造式:
(3)分子量:474.721
(4)1H−NMRスペクトル(300MHz、C5D5N)は、δ5.31(1H,br.t)、δ5.22(1H,s)、δ4.82(1H,s)、δ1.95(3H,s)、δ1.81(3H,s)、δ1.66(3H,s)、δ1.64(3H,s)、δ1.47(3H,s)、δ1.19(3H,s)、δ1.06(3H,s)及びδ1.03(3H,s)にシグナルを示した。
(5)13C−NMRスペクトル(75.4MHz、C5D5N)は、δ39.48(C−1)、δ27.52(C−2)、δ78.48(C−3)、δ40.42(C−4)、δ61.86(C−5)、δ67.77(C−6)、δ47.69(C−7)、δ41.48(C−8)、δ50.55(C−9)、δ39.48(C−10)、δ32.02(C−11)、δ72.63(C−12)、δ50.47(C−13)、δ50.73(C−14)、δ32.69(C−15)、δ27.52(C−16)、δ50.92(C−17)、δ17.80(C−18)、δ17.70(C−19)、δ140.11(C−20)、δ13.23(C−21)、δ124.63(C−22)、δ30.04(C−23)、δ78.00(C−24)、δ149.90(C−25)、δ110.54(C−26)、δ17.80(C−27)、δ28.94(C−28)、δ16.56(C−29)及びδ17.14(C−30)にシグナルを示した。
ダンマラ−20(22E),24(25)−ジエン−3,6,12−トリオール(PBM−110と称される)
(1)構造式:
(3)分子量:458.722
(4)1H−NMRスペクトル(300MHz、C5D5N)は、δ5.31(1H,br.t)、δ5.51(1H,t,J=7.2Hz)、δ2.01(3H,s)、δ1.85(3H,s)、δ1.65(3H,s)、δ1.64(3H,s)、δ1.47(3H,s)、δ1.19(3H,s)、δ1.03(3H,s)及びδ1.01(3H,s)にシグナルを示した。
(5)13C−NMRスペクトル(75.4MHz、C5D5N)は、δ39.48(C−1)、δ27.52(C−2)、δ78.48(C−3)、δ40.42(C−4)、δ61.86(C−5)、δ67.77(C−6)、δ47.69(C−7)、δ41.48(C−8)、δ50.55(C−9)、δ39.48(C−10)、δ32.02(C−11)、δ72.63(C−12)、δ50.47(C−13)、δ50.73(C−14)、δ32.69(C−15)、δ27.52(C−16)、δ50.92(C−17)、δ17.80(C−18)、δ17.70(C−19)、δ140.11(C−20)、δ13.23(C−21)、δ124.63(C−22)、δ30.04(C−23)、δ124.63(C−24)、δ131.33(C−25)、δ25.76(C−26)、δ17.50(C−27)、δ28.94(C−28)、δ16.56(C−29)及びδ17.14(C−30)にシグナルを示した。
3−O−β−D−グルコピラノシル−ダンマラ−20(21),24(25)−ジエン−3,12−ジオール(PAN−20と称される)
(1)構造式:
(3)分子量:604.863
(4)1H−NMRスペクトル(300MHz、C5D5N)は、δ4.92(1H,d,J=7.5Hz)、δ5.29(1H,br.t)、δ5.14(1H,s)、δ4.90(1H,s)、δ1.66(3H,s)、δ1.60(3H,s)、δ1.30(3H,s)、δ1.02(3H,s)、δ0.98(3H,s)、δ0.98(3H,s)及びδ0.81(3H,s)にシグナルを示した。
(5)アグリコン部分に対する13C−NMRスペクトル(75.4MHz、C5D5N)は、δ39.34(C−1)、δ27.13(C−2)、δ88.82(C−3)、δ40.26(C−4)、δ56.47(C−5)、δ18.52(C−6)、δ35.40(C−7)、δ37.12(C−8)、δ50.91(C−9)、δ39.74(C−10)、δ32.73(C−11)、δ72.47(C−12)、δ48.30(C−13)、δ51.26(C−14)、δ32.74(C−15)、δ26.78(C−16)、δ52.52(C−17)、δ15.86(C−18)、δ16.52(C−19)、δ155.58(C−20)、δ108.19(C−21)、δ33.91(C−22)、δ30.82(C−23)、δ125.39(C−24)、δ131.25(C−25)、δ25.81(C−26)、δ17.81(C−27)、δ28.73(C−28)、δ16.83(C−29)及びδ17.05(C−30)にシグナルを示した。3−グルコピラノシル基に対する13C−NMRスペクトル(75.4MHz、C5D5N)は、δ107.00(C−1”)、δ75.82(C−2”)、δ78.79(C−3”)、δ71.94(C−4”)、δ78.39(C−5”)及びδ63.14(C−6”)にシグナルを示した。
3−O−[β−D−グルコピラノシル(1→2)−β−D−グルコピラノシル]−ダンマラ−20(22E),24(25)−ジエン−3,12−ジオール(PAN−30と称される)
(1)構造式:
(3)分子量:766.587
(4)13C−NMRスペクトル(75.4MHz、C5D5N)は、δ39.17(C−1)、δ28.00(C−2)、δ88.82(C−3)、δ40.14(C−4)、δ56.29(C−5)、δ18.33(C−6)、δ35.24(C−7)、δ39.60(C−8)、δ50.66(C−9)、δ36.91(C−10)、δ32.10(C−11)、δ72.49(C−12)、δ50.33(C−13)、δ50.91(C−14)、δ32.54(C−15)、δ26.64(C−16)、δ50.80(C−17)、δ16.35(C−18)、δ16.49(C−19)、δ140.06(C−20)、δ13.07(C−21)、δ123.21(C−22)、δ27.35(C−23)、δ123.54(C−24)、δ131.16(C−25)、δ25.60(C−26)、δ17.66(C−27)、δ28.73(C−28)、δ15.72(C−29)及びδ16.92(C−30)にシグナルを示した。
水溶液、油性溶液、乳剤又は任意の形態における筋肉内注射(IM)、静脈内注射(IV)、皮下注射及び標的組織への注射を含む(これらに限定されるわけではないが)注射剤の剤型;
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、散剤、酒精剤、乳剤及びシロップ剤を含む(これらに限定されるわけではないが)経口投与剤;及び
滴下剤、ローション剤、浣腸剤、軟膏剤、懸濁剤、パップ剤(paps)、パスタ剤、坐剤、エアロゾル剤、硬膏剤(cataplasmas)、乳剤、リニメント剤及びプラスター剤を含む(これらに限定されるわけではないが)局所適用剤。
実施例1:PAM−120、PBM−100及びPAN−20を製造するための調製方法
[1]ニンジンの粗抽出物10gを40mLの95%エタノール溶液に溶解する。
[2]5N水酸化ナトリウム溶液を40mL加える。
[3]反応タンク中に注入し、1.5時間の間、240℃の温度と3.5Mpaの圧力に設定する。
[4]温度を室温まで下げて、該製品をタンクから取り出す。
[5]HClを加えてpHを約7に中和し、水を用いて体積を800mLまでにする。
[6]各回100mLの酢酸エステルで、3回抽出する。
[7]全ての抽出物を合わせて、減圧して乾燥させる。それにより、3.8gの乾燥した抽出物が得られる。
[8]該抽出物を粉砕し、20mLのメタノールに溶解し、該メタノール溶液にシリカゲルを混合する。
[9]該混合物を乾燥し、微粉末に粉砕する。
[10]シリカゲルカラムに装填する。
[11]エーテル:石油ベンジン(1:3)の混液60mLにてカラムを洗浄することにより、250mgのPAM−120と45mgのPBM−100が得られた。
[12]カラムをクロロホルム(chloroform):メタノール(95:5)混液90mLにて洗浄することにより、50mgのPAN−20が得られた。
[1]ニンジンの粗抽出物10gを反応タンクに加える。
[2]該反応タンクに5N水酸化ナトリウム溶液を100mL加える。
[3]1時間の間、温度を270℃、圧力を4.5Mpaに設定する。
[4]温度を室温まで下げて、該製品をタンクから取り出す。
[5]HClを用いて、pHを7に中和する。
[6]ろ過して、固形分を保持する。
[7]該固形分を95%エタノール溶液10mLにて溶解する。
[8]水を加えて、エタノール含量を5%未満にする。
[9]一昼夜静置する。
[10]ろ過して、固形分を保持する。
[11]該固形分を乾燥する。
[12]該固形分を10mLのメタノールに溶解する。
[13]ろ過して、溶液部分を保持する。
[14]該溶液部分を乾燥し、3.6gの生成物を得る。
[15]該生成物を11gのシリカゲルと混合する。
[16]粉砕した後、シリカゲルカラムに装填する。
[17]該カラムをエーテル:石油ベンジン(1:3)の混液100mLにて洗浄することにより、60mgのPAM−120と、65mgのPBM−100が得られる。
[18]該カラムをクロロホルム:メタノール(95:5)の混液にて洗浄することにより、60mgのPAN−20が得られる。
A.方法
組成物:20(S)−Rh2は、中華人民共和国に所在のシェンヤン・ペガサス・ファーマシューティカルR&D社(Shenyang Pegasus Pharmaceutical R&D Co.)から純度が98%以上のものが供給された。Rh2の分子量は622.3であった。サポゲニンPAM−120、PBM−100及びPAN−30は実施例1に記載された方法により得られた。PAM−120、PBM−100及びPAN−30の分子量はそれぞれ、442.7、474.7及び766.6であり、これら3つの成分の各々の純度は99%を超えていた。Rh2、PAM−120、PBM−100及びPAN−30はいずれもその1グラムが、100mLの無水エタノールに個々に溶解され、4℃にて保存された。該化合物は、表1に示されるように、PRMI−1640媒体を用いて所望の濃度に希釈された。
A.方法
体重が18〜22gである40匹のC57BL/6Jマウスを無作為に4つの群に分けて、一群10匹で、1つの対照群と3つの処理群とした。マウス肉腫180細胞は、移植針を用いて、マウスの右腋窩の下へ皮下(hyperdermically)移植した。移植後、全てのマウスに腫瘍が形成された。ジンセノサイドと、実施例2に記載された方法にて得られる中間産物として由来する3つの新規なダンマランサポゲニン(PAM−120、PBM−100及びPAN−30)を含むサポゲニンとの混合組成物は、懸濁剤として調製された。マウスは、薬物を投与する前に毎日体重を測定し、投与されるべき薬物の実際の量を決定した。薬物投与は腫瘍の移植の24時間後から開始した。3つの処理群のマウスは、胃カテーテルを用いて一日当たり0.4mg/kg、1.2mg/kg及び3.6mg/kgの投与量でそれぞれ8日間経口投与された。対照群のマウスは、通常の生理食塩水のプラセボを経口投与された。最後の薬物投与から24時間後、マウスは過剰量の麻酔薬にてと殺された。各マウスの肉腫の重量を測定した。各処理群の平均腫瘍重量(Wti)及び対照群の平均腫瘍重量(Wc)を算出し、各処理群の腫瘍抑制率(Ri)を以下の式に従って決定した:
A.方法
体重が18〜22gである50匹のC57BL/6Jマウスを、性別に関係なく、無作為に、一群10匹で、1つの対照群と4つの処理群に分けた。マウス肉腫180細胞は、皮下移植した。20(S)−Rh2は、中華人民共和国に所在のシェンヤン・ペガサス・ファーマシューティカルR&D社から純度が98%以上のものが供給された。Rh2の分子量は622.3であった。新規なサポゲニンPAM−120は本発明に従う実施例2に記載された方法に由来した。PAM−120の分子量は442.7であり、PAM−120の純度は99%を超えていた。薬物は、それぞれ懸濁剤として調製された。マウスは、薬物を投与する前に毎日体重を測定し、投与されるべき薬物の実際の量を決定した。薬物投与は腫瘍の移植の24時間後から開始した。2つの低用量処理群のマウスは、胃カテーテルを用いて、Rh2の用量が一日当たり10mg/kg、PAM−120の用量が一日当たり10mg/kgとなるようにRh2処方物及びPAM−120処方物をそれぞれ、生存期間にわたり、又は120日まで経口投与した。2つの高用量処理群のマウスは、胃カテーテルを用いて、Rh2の用量が一日当たり25mg/kg、PAM−120の用量が一日当たり25mg/kgとなるようにRh2処方物及びPAM−120処方物をそれぞれ、生存期間にわたり、又は120日まで経口投与した。対照群のマウスは、通常の生理食塩水を経口投与された。各群に対して、動物の50%が生存する日数(DS50)及び平均生存日数(ADS)を記録した。120日以上生存する(計画されたと殺日は120日目であった)動物を一匹以上含む群に対しては、それらが120日目に死亡したと仮定してこれらの動物数をカウントして計算し、記録した。延命率(LPR)は以下の式を用いて計算された:
上記開示を考慮して当業者には明らかなように、本発明の実施にあたり、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、種々の改変及び修正が可能である。従って、本発明の範囲は、以下に示す請求の範囲に定義されている主題に従って解釈されるべきである。
Claims (23)
- 癌細胞を治療するための治療剤において、前記癌細胞を治療する工程は、癌細胞を死滅させる工程、癌細胞にアポトーシスを誘導する工程、癌細胞の増殖を抑制する工程又はそれらの任意の組み合わせからなり、かつ前記治療剤は請求項1のサポゲニンを含む、治療剤。
- 多剤耐性癌細胞(MDR)を治療するための治療剤において、前記治療剤は請求項1に記載のサポゲニンを含み、かつ前記サポゲニンを含む治療剤を単独にて使用するか、一つ以上の他のサポゲニンとの組み合わせにて使用するか、他の化学療法剤との組み合わせにて使用するか、又は他のサポゲニン及び他の化学療法剤との組み合わせにて使用するか、のいずれかの組み合わせにて使用する、治療剤。
- 癌を治療するための組成物において、前記組成物は、PAM−120及びPBM−100の一つ以上を含む組成物。
- 請求項6に記載の組成物において、一つ又はそれ以上の製薬的に許容可能な担体を備えるか又は備えていない製薬的に有効な量の組成物と、一つ又はそれ以上の化学療法剤とからなる組成物。
- 前記組成物は、一日当たり、体重1kgに対して5マイクログラム乃至50グラムの用量にて投与される請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物は、一日当たり、体重1kgに対して50マイクログラム乃至5グラムの用量にて投与される請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物の剤型は、経口投与可能な剤型、注射可能な剤型、及び局所に適用可能な剤型からなる群より選択される請求項8に記載の組成物。
- 前記経口投与可能な剤型は、錠剤、散剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤、丸剤、液剤、酒精剤、シロップ剤及びリモナーデ剤からなる群より選択される請求項10に記載の組成物。
- 前記注射可能な剤型は、液剤、懸濁剤及び溶液からなる群より選択される請求項10に記載の組成物。
- 前記局所に適用可能な剤型は、滴下剤、パスタ剤、軟膏剤、液剤、散剤、プラスター剤、坐剤、エアロゾル剤、リニメント剤、ローション剤、浣腸剤及び乳剤からなる群より選択される請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物は、一つ又はそれ以上の抗癌治療剤とともに投与される請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物は、多剤耐性癌又はその他任意の種類の癌に対して、相加又は相乗の治療効果を得るために一つ又はそれ以上のその他の抗癌剤とともに処方化されている請求項6に記載の組成物。
- 請求項1に記載のサポゲニンを調製するための方法において、前記方法は、
オタネニンジン、アメリカニンジン及びサンシチニンジンからなる群より選択される植物からのジンセノサイド抽出物又はその他の植物からのサポゲニン源を生成する工程と、それに続く以下の工程:
(a)前記ジンセノサイド抽出物を水と混合する工程と、
(b)(i)前記ジンセノサイド抽出物及び水を短鎖(炭素数1乃至5)アルカリ金属アルコラート溶液又は水酸化物−エタノール溶液と混合して混合物を生成し、かつ
(ii)得られた混合物を反応タンクに入れ、該得られた混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受ける工程、又は
(c)(i)これに代えて、前記ジンセノサイド抽出物をエタノールと混合し、
(ii)前記抽出物及びエタノールをアルカリ金属アルコラート溶液と混合して混合物を生成し、かつ
(iii)得られた混合物を反応タンクに入れ、該得られた混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受ける工程と、
(d)前記反応が完了した後に、前記エタノール混合物からジンセノサイド及びサポゲニンの混合物である中間産物を回収する工程と、
(e)前記中間産物であるサポニン−サポゲニン混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望のサポゲニンを分離する工程、
とからなる方法。 - 前記アルカリ金属はカリウム又はナトリウムである請求項16に記載の方法。
- 前記水酸化物は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである請求項16に記載の方法。
- 前記アルカリ金属アルコラート溶液、又は水酸化物−エタノール溶液の濃度は5乃至50(W/V)%である請求項16に記載の方法。
- 前記エタノールは、1乃至5個の炭素原子を有する請求項16に記載の方法。
- 前記反応タンクの温度は150乃至300℃の範囲であり、かつ反応圧は2.5乃至8.4MPaの範囲である請求項16に記載の方法。
- 請求項1に記載のサポゲニンを調製するための方法において、前記方法は、
オタネニンジン、アメリカニンジン及びサンシチニンジンからなる群より選択される植物からのジンセノサイド抽出物を生成する工程と、それに続く以下の工程:
(a)前記ジンセノサイド抽出物を水と混合する工程と;
(b)(i)前記ジンセノサイド抽出物及び水を短鎖(炭素数1乃至5)アルカリ金属アルコラート溶液又は水酸化物−エタノール溶液と混合して混合物を生成する工程;及び
(c)得られた混合物を反応タンクに入れ、該得られた混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受ける工程と;又は
(d)前記反応が完了した後に、前記エタノール混合物からジンセノサイド及びサポゲニンの混合物である中間産物を回収する工程と;
(e)前記中間産物であるサポニン−サポゲニン混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望のサポゲニンを分離する工程;
とからなる方法。 - 請求項1に記載のサポゲニンを調製するための方法において、前記方法は、
オタネニンジン、アメリカニンジン及びサンシチニンジンからなる群より選択される植物からのジンセノサイド抽出物を生成する工程と、それに続く以下の工程:
(a)前記ジンセノサイド抽出物を水と混合する工程と;
(b)これに代えて、前記ジンセノサイド抽出物をエタノールと混合する工程と、
(c)前記抽出物及びエタノールをアルカリ金属アルコラート溶液と混合して混合物を生成する工程、及び
(d)得られた混合物を反応タンクに入れ、該得られた混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受ける工程と;
(e)前記反応が完了した後に、前記エタノール混合物からジンセノサイド及びサポゲニンの混合物である中間産物を回収する工程と;
(f)前記中間産物であるサポニン−サポゲニン混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望のサポゲニンを分離する工程;
とからなる方法。
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