MX2009001163A - Metodos y composiciones para promover la actividad de terapias anticancer. - Google Patents

Metodos y composiciones para promover la actividad de terapias anticancer.

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steroid
therapy
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MX2009001163A
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Michael John Story
Kenneth Michael Wayte
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Abstract

La presente invención se refiere a un método para inhibir el desarrollo de una célula cancerosa. El método incluye el paso de exponer la célula cancerosa a una terapia anticáncer y una cantidad efectiva de una saponina esteroide.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA PROMOVER LA ACTIVIDAD TERAPIAS ANTICÁNCER Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de Patente Australiana No. 2006904193 presentada el 6 de Agosto de 2006, cuyos contenidos se tomarán como aquí contenidos a modo de referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones para inhibir el desarrollo de células cancerosas .
ENTORNO DE LA INVENCIÓN La quimioterapia y la terapia de radiación continúan siendo los enfoques principales para el tratamiento terapéutico del cáncer, proporcionando la cirugía los medios para extirpar físicamente el cáncer. Más recientemente, se han desarrollado agentes tales como anticuerpos, como terapias anticáncer.
La aplicación de muchos agentes anticáncer y la terapia de radiación se han basado en la premisa de que la muerte celular causada por el tratamiento con estas terapias -anticáncer pondrá en acción procesos biológicos que dan como resultado que las células cancerosas sean finalmente destruidas.
Uno de estos procesos es la apoptosis. La apoptosis es el programa celular complejo de autodestrucción, activado por una variedad de estímulos que resultan en la autodestrucción en la cual las células moribundas se encogen, se condensan y luego se fragmentan, liberando pequeños cuerpos apoptóticos unidos a la membrana que normalmente son engullidos por otras células, tales como los fagocitos .
Los agentes quimioterapéuticos convencionales se unen de manera covalente con el ADN para formar aductos, lo que resulta en daño al ADN, y la activación de la apoptosis. Los agentes quimioterapéuticos tradicionales sufren de dos desventajas principales: (i) causan severos efectos colaterales, porque también afectan a las células proliferantes sanas; y (ii) resistencia aumentada de las células cancerosas a los agentes. A este respecto, las células cancerosas tienen la ( capacidad de desarrollar resistencia a los agentes quimioterapéuticos a través del tiempo, y finalmente pueden desarrollar resistencia a fármacos múltiples.
La inhibición de la apoptosis en tumores resistentes al fá-rmaco no solamente afecta las actividades inductoras de muerte del fármaco, sino también permite la posibilidad de que las células adquieran mutaciones adicionales después del daño al ADN. En principio, estas células mutagenizadas pueden volverse más malignas y aún menos sensibles a terapias subsecuentes, de modo que el tratamiento de los tumores altamente resistentes que contienen lesiones antiapoptoticas puede hacer más daño que bien.
Una de las características de las células cancerosas es que evaden la apoptosis. La interrupción de la vía apoptótica tiene efectos importantes en el resultado clínico de la quimioterapia. Para que los agentes quimioterapéuticos sean efectivos, las células deben ser capaces de sufrir apoptosis. Por lo tanto la apoptosis es un fenómeno de vital importancia en la quimioterapia del cáncer, porque muchos fármacos anticáncer ejercen su efecto antitumoral inicial contra las células cancerosas induciendo la apoptosis.
Sin embargo, algunos fármacos quimioterapéuticos no solamente pueden inhibir la apoptosis después de un periodo de tiempo corto, sino que también muchos tumores tienen vías apoptóticas defectuosas y, como tales, son inherentemente más resistentes a la quimioterapia. Además, aunque la proporción de la apoptosis no es necesariamente alta en los tejidos tumorales, la inducción de la apoptosis está correlacionada con la respuesta del tumor y el resultado clínico en los pacientes con cáncer.
Uno de los principales obstáculos para el tratamiento de muchos tipos de cáncer es el desarrollo o la presencia de la resistenciá a los agentes quimioterapéuticos , tal como ocurre n el cáncer pulmonar de células no pequeñas. Por ejemplo, el desarrollo de la resistencia a la cisplatina es una causa principal de falla en el tratamiento. Varios mecanismos han sido implicados en la resistencia a la cisplatina, uno de los cuales es la expresión alterada de oncogenes, (p. ej . , el Bcl-2) la que subsecuentemente suprime las vías apoptóticas y también puede contribuir al desarrollo de la resistencia.
De acuerdo con lo anterior, existe la necesidad de agentes que puedan ser usados en conjunto con las terapias anticáncer para mejorar su actividad contra las células cancerosas. La presente invención se refiere al uso de saponinas esteroides para promover la actividad de los agentes anticáncer y de los tratamientos anticáncer.
Una referencia aquí, a un documento de patente o a otro material que se da como técnica anterior, no será tomada como una admisión de que el documento o material se conocía o de que la información que contiene fue parte del conocimiento general a la fecha de prioridad de cualquiera de las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención surge de estudios sobre la capacidad de las saponinas esteroides pará. inhibir el desarrollo de células cancerosas. En particular, se ha descubierto que las saponinas esteroides mejoran la actividad de numerosos agentes quimioterapéuticos y anticáncer para inhibir el desarrollo de células cancerosas,.
Si estar atados a la teoría, la capacidad de las saponinas esteroides para mejorar la actividad anticáncer de tales agentes parece deberse a la capacidad de la saponina esteroide para promover la apoptosis en las células cancerosas cuando se usa en la terapia anticáncer.
Un mecanismo para la capacidad de la saponina esteroide para promover la apoptosis puede deberse a la capacidad de la saponina esteroide para dirigirse a o inhibir las moléculas que de otra forma pueden suprimir la apoptosis en las células cancerosas.
Por lo tanto, la presente invención puede usarse para promover la actividad de agentes anticáncer (tales como agentes quimioterapéuticos ) y para promover la actividad de tratamientos anticáncer (tales como la radioterapia) .
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un método para inhibir el desarrollo de una célula cancerosa, incluyendo el método la exposición de la célula cancerosa a una terapia anticáncer y a una cantidad efectiva de una saponina esteroide.
La presente invención también proporciona el uso de una saponina esteroide y un agente anticáncer en la preparación de un medicamento para inhibir el desarrollo de una célula cancerosa en un sujeto.
La presente invención también proporciona un método para promover la actividad de una terapia anticáncer en un sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una cantidad efectiva de una saponina esteroide.
La presente invención también proporciona el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para promover la actividad de una terapia anticáncer en un sujeto.
La presente invención también proporciona un método para inhibir la formación y/o el desarrollo de un tumor en un sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una terapia anticáncer y a una cantidad efectiva de una saponina esteroide.
La presente invención también proporciona el uso de una saponina esteroide y de un agente anticáncer en la preparación de un medicamento para inhibir la formación y/o el desarrollo de un tumor en un sujeto.
La presente invención también proporciona un método para evitar y/o tratar un cáncer en un sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una terapia anticáncer y a una cantidad efectiva de una saponina esteroide .
La presente invención también proporciona el uso de una saponina esteroide y de un agente anticáncer en la preparación de un medicamento para evitar y/o tratar el cáncer en un sujeto.
La presente invención también proporciona un producto de combinación, que incluye: una saponina esteroide; y un agente anticáncer; proporcionando la saponina esteroide y el agente anticáncer en una forma de administración conjunta a un sujeto o en una forma de administración por separado a un sujeto.
La presente invención también proporciona una composición anticáncer, incluyendo la composición un agente anticáncer y una saponina esteroide .
La presente invención también proporciona un método para reducir la cantidad de una terapia anticáncer que se proporciona a un sujeto para evitar y/o tratar un cáncer en el sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una cantidad efectiva de saponina esteroide.
La presente invención también proporciona el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para reducir la cantidad de terapia anticáncer que se proporciona a un sujeto para evitar y/o tratar un cáncer .
La presente invención también proporciona un método para evitar o tratar un cáncer en un sujeto que tiene una resistencia aumentada a una terapia anticáncer, incluyendo el método la exposición del sujeto a una cantidad efectiva de una saponina esteroide.
La presente invención también proporciona el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para evitar y/o tratar un cáncer en un sujeto que tiene una resistencia aumentada a una terapia anticáncer .
La presente invención también proporciona un método para reducir la resistencia que se desarrolla en una célula cancerosa a una terapia anticáncer, incluyendo el método la exposición de la célula cancerosa a una cantidad efectiva de una saponina esteroide.
La presente invención también proporciona el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para reducir la resistencia que se desarrolla en una célula cancerosa a una terapia anticáncer.
La presente invención también proporciona un método para promover la apoptosis de una célula cancerosa, debida a la exposición de la célula cancerosa a una terapia anticáncer, incluyendo el método la exposición de la célula cancerosa a una cantidad efectiva de una saponina esteroide .
La presente invención también proporciona el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para promover la apoptosis de una célula cancerosa, debida a la exposición de la célula cancerosa a una terapia anticáncer.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende deltonina.
La presente invención también proporciona el uso de deltonina en la preparación de un medicamento.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que incluye prosapogenina A.
La presente invención también proporciona el uso de prosapogenina A en la preparación de un medicamento.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que incluye asperina.
La presente invención también proporciona el uso de asperina en la preparación de un medicamento.
Varios términos que se usarán a través de la especificación tienen significados que serán bien comprendidos por una persona experta en la técnica. Sin embargo, para facilidad de referencia, ahora se definirán algunos de estos términos .
El término "glicósido" , como se usa a través de la especificación, debe entenderse con el significado de un compuesto que contiene una porción (monosacárido, disacárido o polisacárido) de sacárido (azúcar) , unida con un componente de triterpeno o de esteroide o de aglicona alcaloide esteroide (no sacárido) . En la mayoría de las circunstancias, la porción de sacárido (azúcar) está unida a la posición C-3 de la aglicona, aunque se contemplan otras uniones dentro de la competencia de la presente invención. Por ejemplo los glucósidos de furostanol, que contienen un sacárido unido a la posición C-26, y los glicósidos de espirostanol , son ambos subclases de las saponinas esteroides.
El término "saponina" como se usa a través de la especificación, debe entenderse con el significado de un glicósido que incluye un sacárido (azúcar) unido a la aglicona, generalmente a través de la posición C-3 de la aglicona .
El término "saponina esteroide" como se usa a través de la especificación, debe entenderse con el significado de un glicósido que incluye una o más unidades de sacárido (incluyendo una o más unidades de monosacárido, disacárido o polisacárido) unidas con una aglicona que no contiene un átomo de nitrógeno.
A este respecto, se entenderá que el término "saponina esteroide" incluye dentro de su ' competencia cualesquiera sales o cualesquiera otros derivados de los compuestos que sean funcionalmente equivalentes en términos de su capacidad para mejorar la actividad de la terapia anticáncer.
Una "aglicona" esteroide también es llamada "genina" o "sapogenina" y los términos pueden usarse de manera intercambiable a través de la especificación, y todos serán comprendidos con el significado de porción no de sacárido de una molécula de saponina.
El término "sacáridoA- (1—>n) -sacáridoB" , como se usa a través de la especificación, debe entenderse con el significado de que el sacáridoA está unido mediante su C-l con el C-n del sacáridoB, siendo n un número entero.
Por ejemplo, el polisacárido con el nombre común de " chacotriosa" es a-L-ramnopiranosil- ( 1—>2 ) - [a-L-ramnopiranosil- ( 1—4 ) ] -ß-D-glucopiranosida . Una forma abreviada de nomenclatura que se usa aquí de acuerdo con las recomendaciones de IUPAC, es Rha 1. [Rha 4] .Glc.
El término "terapia anticáncer", como se usa a través de la especificación, debe entenderse con el significado de un agente anticáncer, tal como un agente quimioterapéutico (p. ej . , cisplatina) o un agente biológico (p. ej . , un anticuerpo) , o un tratamiento anticáncer, tal como radioterapia.
El término "sujeto", como se usa a través de la especificación, debe entenderse con el significado de cualquier sujeto humano o animal. A este respecto, se entenderá que la presente invención incluye dentro de su competencia las aplicaciones veterinarias. Por ejemplo, el sujeto animal puede ser un mamífero, un primate, un animal de ganado (p. ej . , un caballo, una vaca, un borrego, un cerdo, o una cabra) , un animal de compañía (p. ej . , un perro, un gato), un animal para ensayo de laboratorio (p. ej . , un ratón, una rata, un cerdito de guinea, un ave) , un animal de significancia veterinaria, o un animal de significancia económica.
El término "tratar" y las variantes del mismo, como se usan a través de esta especificación, deben entenderse con el significado de intervención terapéutica con una cantidad efectiva de una saponina esteroide. Por ejemplo, el término incluye dentro de su competencia la intervención terapéutica para tener uno o más de los siguientes resultados: (i) inhibir o evitar el desarrollo de un tumor primario en un sujeto, incluyendo el reducir el desarrollo del tumor primario después de la resección; (ii) inhibir o evitar el desarrollo y la formación de uno o más tumores secundarios en un sujeto; (iii) mejorar la expectativa de vida del sujeto en comparación con el estado no tratado; y (iv) mejorar la calidad de vida del sujeto, en comparación con el estado no tratado.
El término "inhibir", como se usa a través de la especificación, debe entenderse con el significado de una reducción en el progreso de un proceso, incluyendo a cualquiera o más del inicio, la velocidad, la probabilidad, la continuación o la terminación de un proceso.
El término "célula cancerosa", como se usa a través de la especificación' con relación a las células, debe entenderse con el significado de una célula que está inmortalizada y cuyo desarrollo no es inhibido por el contacto con otras células. Una célula cancerosa puede ya no mostrar- una dependencia de los factores exógenos de desarrollo y/o del desarrollo dependiente de la sujeción.
El término "sistema biológico", como se usa a través de la especificación, debe entenderse con el significado de un sistema multicelular e incluye de grupos aislados de células hasta organismos completos. Por ejemplo, el sistema biológico puede ser las células en el cultivo del tejido, un tejido o un órgano, o un sujeto humano completo que padece los efectos del desarrollo indeseado o no controlado de células cancerosas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el efecto de la deltonina en el volumen del tumor en combinación con 5 - fluorouracil en la célula de carcinoma prostático humano HT29 introducida subcutáneamente en ratones .
DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA INVENCIÓN Como se mencionó arriba, en una representación la presente invención proporciona un método para inhibir el desarrollo de una célula cancerosa, incluyendo el método la exposición de la célula cancerosa a una terapia anticáncer y a una cantidad efectiva de saponina esteroide.
La presente invención se basa en el descubrimiento de que las saponinas esteroides tienen la capacidad de promover la actividad de las terapias anticáncer. Entonces, una saponina esteroide puede ser usada en combinación con una terapia anticáncer para inhibir el desarrollo de una célula cancerosa.
La célula cancerosa en las diversas representaciones de la presente invención puede ser una célula humana o animal.
La célula cancerosa puede ser una célula cancerosa presente in vivo o in vi tro. Por ejemplo, la célula cancerosa puede ser una célula cancerosa presente en un cultivo celular in vitro.
En el caso de una célula in vitro, la célula cancerosa puede ser una célula primaria, tal como una célula cancerosa aislada o derivada de un tumor en un sujeto. Alternativamente, la célula cancerosa puede ser una célula cancerosa derivada de una linea celular cancerosa. Los ejemplos de líneas celulares cancerosas incluyen el melanoma humano, el adenocarcinoma de colon (WiDr) , el carcinoma mamario (MCF7) , el linfoma de células T de ratón (WEHI-7) , el fibrosarcoma de ratón (WEHI-164/IC) , el SKMel28 (melanoma), el HT29 (colon), el C180-13S (ovárico) , el A549 (pulmón) , el DUI45 (próstata - independiente de hormonas) , el PC3 (próstata - independiente de hormonas) , el LNCap (próstata - dependiente de hormonas) , el K562 (eritroleucemia humana) y el MM96L (melanoma) .
La célula cancerosa en las diversas formas de la presente invención también puede ser una célula presente en un sistema biológico, tal como una célula cancerosa presente in vivo, incluyendo una célula cancerosa que esté asociada con un tumor primario y/o con uno o más tumores secundarios en un sujeto.
A este respecto, el término "sistema biológico" debe entenderse con el significado de cualquier sistema multicelular e incluye de grupos aislados de células a organismos completos. Por ejemplo, el sistema biológico puede ser un tejido o un órgano, o un sujeto completo, incluyendo a un sujeto con cáncer.
De acuerdo con ello, en otra representación la presente invención proporciona un método para inhibir el desarrollo de una célula cancerosa en un sistema biológico, incluyendo el método la exposición de la célula cancerosa a una terapia anticáncer y a una cantidad efectiva de una saponina esteroide.
En el caso de una célula cancerosa presente en un sujeto, la célula cancerosa puede estar asociada por ejemplo con uno o más de los siguientes cánceres: carcinoma, cáncer de vejiga, cáncer óseo, tumores cerebrales, cáncer del seno, cáncer cervical, cáncer colorrectal incluyendo cáncer de colon, recto, ano y apéndice, cáncer de esófago, enfermedad de Hodgkin, cáncer de riñon, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, melanoma, lunares y nevo displástico, mieloma múltiple, cáncer muscular, linfoma no de Hodgkin, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, sarcoma, cáncer de piel, cáncer de estómago, cáncer testicular, teratoma, cáncer de tiroides y cáncer de útero.
En una representación, la terapia anticáncer es la exposición de la célula cancerosa a un agente anticáncer, tal como un agente quimioterapéutico o un agente biológico.
En otra representación, la terapia anticáncer es la exposición de ' la célula cancerosa a un tratamiento anticáncer, tal como radioterapia.
La presente invención también proporciona el uso de una saponina esteroide y de un agente anticáncer en la preparación de un medicamento para inhibir el desarrollo de una célula cancerosa en un sujeto.
Como se discutió arriba, la presente invención puede usarse para promover la actividad de una terapia anticáncer en un sujeto, exponiendo al sujeto a una saponina esteroide.
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona un método para promover la actividad de üha terapia anticáncer en un sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una t cantidad efectiva de saponina esteroide.
También puede usarse una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para promover la actividad de un agente anticáncer.
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para promover la actividad de un agente anticáncer en un sujeto.
La presente invención también puede usarse para inhibir la formación y/o el desarrollo de un tumor en un suj eto .
De acuerdo con ello, en otra representación la presente invención proporciona un método para inhibir la formación y/o el desarrollo de un tumor en un sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una terapia anticáncer y a una cantidad efectiva de una saponina esteroide .
También pueden usarse una saponina esteroide y un agente anticáncer en la preparación de un medicamento para inhibir la formación y/o el desarrollo de un tumor en un suj eto .
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona . el uso de una saponina esteroide y de un agente anticáncer en la preparación de un medicamento para inhibir el desarrollo y/o la formación del tumor en un sujeto.
En las diversas representaciones de la presente invención, el tumor puede ser un tumor primario o un tumor secundario. Por lo tanto, la presente invención también puede usarse para inhibir la formación y el desarrollo de un tumor primario, y/o usarse para inhibir la formación y/o el desarrollo de metástasis en el sujeto.
Los métodos para evaluar la formación y/o el desarrollo de tumores, son conocidos en la técnica.
La presente invención también puede usarse para evitar y/o tratar un cáncer en un sujeto.
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona un método para evitar y/o tratar un cáncer en un sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una terapia anticáncer y a una cantidad efectiva de saponina esteroide.
Una saponina esteroide y un agente anticáncer también pueden usarse en la preparación de un medicamento para evitar y/o tratar un cáncer en un sujeto.
De acuerdo con ello, en otra representación la presente invención proporciona el uso de( una saponina esteroide y de un agente anticáncer en la preparación de un medicamento para evitar y/o tratar el cáncer en un sujeto.
En las diversas representaciones de la presente invención, el sujeto puede ser un sujeto humano o animal.
Por ejemplo, el sujeto animal puede ser un mamífero, primate, un animal de ganado (p . ej . , un caballo, una vaca, un borrego, un cerdo, o una cabra) , un animal de compañía (p. ej . , un perro, un gato), un animal para ensayo de laboratorio (p. ej . , un ratón, una rata, un cerdito de guinea, un ave) , un animal de significancia veterinaria, o un animal de significancia económica.
En una representación, el sujeto es un sujeto humano .
La inhibición del desarrollo de la célula cancerosa en las diversas representaciones de la presente invención, es cualquier forma de inhibición de la proliferación de la célula. Por ejemplo, la inhibición de la proliferación puede involucrar el inhibir la capacidad de la célula para empezar a proliferar, para continuar proliferando, o el reducir la probabilidad de que una célula en particular empiece o continúe proliferando .
La inhibición del desarrollo de una célula cancerosa en las v diversas representaciones de la presente invención, puede evaluarse mediante un método conocido en la técnica.
Por ejemplo, para una célula cancerosa in vitro, el desarrollo de la célula cancerosa puede ser determinado mediante un ensayo adecuado de proliferación, o mediante un método para evaluar el grado de incorporación de la timidina tritiada en el ADN celular durante un periodo dado de tiempo.
Para una célula cancerosa presente in vivo, el desarrollo de la célula cancerosa puede ser determinadó por ejemplo mediante un método de imaginologia adecuado conocido en la técnica.
Como se discutió previamente aquí, la terapia anticáncer puede ser la exposición a un agente anticáncer y/o la exposición a un tratamiento anticá cer.
En una representación, el agente anticáncer es un agente que promueve la apoptosis en una célula con la exposición de la célula al agente. Los métodos para determinar la capacidad de un agente para promover la apoptosis, se conocen en la técnica.
En una representación específica, el agente anticáncer inhibe la actividad de un inhibidor de la apoptosis en la célula cancerosa, tal como uno o más de survivina, XIAP, Bcl-2 ó Bcl-XL.
En otra representación, el agente anticáncer es un agente quimioterapéutico, tal como un agente alquilante, incluyendo BCNU (carmustina) , bisulfano, CCNU (lomustina) , clorambucil, cisplatina, oxiplatina, melfano, mitomicina C, y tio-tepa; los agentes antimicóticos incluyen taxol (paclitaxel) , docetaxel, sulfato de vinblastina, y sulfato de vincristina; inhibidores de topoisomerasa , incluyendo doxorrubicina, daunorrubicina, m-AMSA (amsacrina) , mitoxantrona, y VP-16 (etoposida) ; antimetabolitos de ARN ADN, incluyendo 5-fluorouracil y metotrexato; antimetabolitos de ADN incluyendo Ara-C (citarabina) , hidroxiurea (hidroxicarbamida) , y tioguanina (tioguanina) .
En otra representación, el agente anticáncer es un agente direccionado al proceso celular tal como mesilato de imatinib, trastuzumab, y gefitinib.
Los detalles de las vías de administración, las dosis, los regímenes de tratamiento o los agentes anticáncer se conocen en la técnica, por ejemplo como se describen en "Cáncer Clinical Pharmacology" (2005), editado por Jan H.M. Scellens, Howard L. McLeod y David R. Newell, Oxford University Press.
Las saponinas se dividen convencionalmente en tres clases principales: (i) glicósidos de triterpeno; (ii) glicósidos esteroides; y (iii) glicósidos alcaloides esteroides. Todos ellos tienen en común la unión de una o más unidades de azúcar a la aglicona, generalmente en la posición C-3. Las saponinas esteroides son generalmente como se describen en Hostettmann K y Marston A (2005) , Chemistry & phar acology of natural products : Saponins, Cambridge University Press.
Como se discutió aguí previamente, las saponinas esteroides no contienen un átomo de nitrógeno en la porción de aglicona.
Se apreciará que la saponina esteroide, en las diversas representaciones de la presente invención, incluye saponinas esteroides de ocurrencia natural y saponinas esteroides de ocurrencia no natural (es decir, saponinas esteroides sintetizadas químicamente) . Además, también se apreciará que la saponina esteroide, en la diversas representaciones de la presente invención, también incluye profármacos de la saponina esteroide, derivados de saponinas esteroides incluyendo, por ejemplo, cualesquiera ésteres, cetonas, ácidos carboxílieos , sales, formas sustituidas, formas halogenadas u otras formas que contengan heteroátomos , formas insaturadas, o cualquier otro derivado funcional.
La porción de sacárido de las saponinas esteroides, en las diversas representaciones de la presente invención, puede incluir una o más unidades de sacárido, tales como un monosacárido, una unidad de disacárido o una unidad de polisacárido .
También se apreciará que la saponina esteroide de las diversas representaciones de la presente invención también puede incluir una aglicona con un sacárido unido a una o más posiciones de la porción de aglicona.
En una representación, la saponina esteroide incluye un sacárido unido a uná única posición del componente de sapogenina de la saponina esteroide .
Como se discutió arriba, la unidad de sacárido puede ser un monosacárido, un disacárido o un polisacárido. El sacárido puede estar compuesto de un monosacárido adecuado, tal como D-glucosa (Glc) , L-ramnosa (Rha) , D-galactosa (Gal) , ácido D-glucurónico (GlcA) , D-xilosa (Xyl) , L-arabinosa (Ara) , D-fucosa (Fue) , ácido D-galacturónico (GalA) . La unidad de sacárido también puede ser un azúcar sustituido, tal como un amino azúcar, un azúcar sulfatado, un azúcar acilado, un azúcar N-acilado, y derivados funcionales de cualquiera de los monosacáridos antes mencionados.
De modo similar, un disacárido puede ser cualquier combinación de dos monosacáridos, como se describió arriba.
Los polisacáridos , en las diversas representaciones de la presente invención, pueden ser lineales o ramificados, e incluyen cualquier combinación de dos o más monosacáridos , incluyendo el monosacárido previamente aquí descrito.
En una representación, el polisacárido está compuesto de 1 a 6 unidades de monosacárido.
A este respecto, y como se describió aquí previamente, los polisacáridos se describen generalmente en el contexto de un arreglo de los monosacáridos componentes.
En una representación, el sacárido de la saponina esteroide está compuesto de 1 unidad de monosacárido. Un ejemplo de monosacárido es la glucosa con nombre químico de ß-D-glucopiranosida que, cuando se une a la aglicona diosgenina vía la posición C-3, tiene el nombre común de "trilina".
En otra representación, el sacárido de la saponina esteroide está compuesto -. de 2 unidades de monosacárido (es decir, un disacárido) . Un ejemplo de disacárido es Rha 2, Glc, con el nombre químico de OÍ-L-ramnopiranosil ( l-»2 ) -ß-D-glucopiranosida que, cuando se une a la diosgenina aglicona a través de la posición C-3, tiene el nombre común de "prosapogenina A" .
En otra representación, el sacárido de la saponina esteroide está compuesto de 3 unidades de sacárido (es decir, un trisacárido) . La chacotriosida es un ejemplo común de una unidad de trisacárido, donde el grupo glicosilo de tres sacáridos comprende dos unidades de ramnosa unidas a una unidad de glucosa que a su vez está unida vía un enlace glicosidal con la posición C-3 de una sapogenina . La chacotriosa es a-L-ramnopiranosil- (1—»2) - [a-L-ramnopiranosil- (1—>4 ) ] -ß-D-glucopiranosida, mientras que una forma abreviada de nomenclatura que aquí se usa, de acuerdo con las recomendaciones de IUPAC, es Rha 2, [Rha 4] , Glc .
De modo similar, la solatriosida es un grupo glicosilo de tres sacáridos que comprende una unidad de ramnosa y una unidad de sacárido no de ramnosa, cada uno unido con una tercera unidad de sacárido, que a su vez está unida vía un enlace glicosidal a la posición C-3 de una sapogenina .
Un ejemplo de un tetrasacárido es [Rha 4, Rha 4] , Rha 2, Glc, con el nombre químico de [a-L-ramnopiranosil (l-4) -a-L-ramnopiranosil (1—>4) -a-L-ramnopiranosil (1—»4 ) -ß-D-glucopiranosida que, cuando se une a la aglicona diosgenina vía la posición C-3, tiene el nombre común de "asperina" .
Otro ejemplo de tetrasacárido es Glc 4, [Xyl 3] , Rha 2, Ara, con el nombre químico de ß-D-glucopiranosil (1—>4) - [ß-D-xilopiranosil- (1—»3) -a-L-ramnopiranosil ( 1—»2 ) -a-L-arabinosida .
Como se discutió aquí previamente, las saponinas esteroides no contienen un átomo de nitrógeno en la porción de aglicona.
De acuerdo con lo anterior, se apreciará que la saponina esteroide, en las diversas representaciones de la presente invención, no contendrá un grupo nitrógeno en la porción de sapogenina, tal como no conteniendo un nitrógeno en los anillos E y/o F de la sapogenina.
En una representación, la saponina esteroide, en las diversas representaciones de la presente, se basa en una sapogenina con la fórmula química I o II, como sigue: donde : R-i, R-2, R- , R-6, R7, R-ii, Rl5 independientemente H, OH, grupo: farmacológicamente aceptables grupo farmacológicamente aceptables; R5 es H cuando C-5,C-6 es un enlace simple, y nada cuando C-5,C-6 es un enlace doble; A es, o bien O, de modo concurrente con B cuando este es CH2, o B es O en forma concurrente con A cuando este es CH2; R27A es H en forma concurrente con R27B cuando este es CH3, o R27A es CH3 en forma concurrente con R27B cuando este es H; R3 comprende un grupo glicosilo unido a través del átomo de oxígeno con la sapogenina esteroide en C-3; o una sal o un derivado de los mismos, farmacéuticamente aceptables . donde : R-i, ¾, R-6, R-7, Rll R12, i4, R15 y R17 son independientemente H, OH, =0, grupos éster farmacológicamente aceptables o grupos éter farmacológicamente aceptables; R5 es H cuando C-5,C-6 es un enlace simple, y nada cuando C-5,C-6 es un enlace doble; R22 es cualquiera de un grupo hidroxilo o alcoxilo cuando C-20,C-22 és un enlace simple, o nada cuando C-20,C-22 es un enlace doble; R27A es H de modo concurrente con R27B cuando este es CH3 , o R27A es CH3 en forma concurrente con R27B cuando este es H; R28 es H o un sacárido; o una sal o derivado de los mismos farmacéuticamente aceptables; R3 comprende un grupo glicosilo unido a través del átomo de oxígeno con la sapogenina esteroide en C-3; o una sal o un derivado de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de sapogeninas esteroides incluyen agliconas de espirostanol tales como diosgenina, yamogenina (neodiosgenina) , yuccagenina, sarsasapogenina , tiogenina, esmilagenina, hecogenina, gitogenina, convalamarogenina, neoruscogenina y solagenina; y agliconas de furostanol tales como protodiosgenina, pseudodiosgenina, metil protodiosgenina, protoyamogenina y metil protoyamogenina.
En una representación, la saponina esteroide es una saponina esteroide de chacotriosida o una saponina esteroide de solatriosida .
Los ejemplos de saponinas esteroides de chacotriosida incluyen la "dioscina" , que consiste de sapogenina "diosgenina" unida a través de la posición C-3 con chacotriosa, diosgenina unida a través de la posición C-3 con otra chacotriosida, tigogenina unida a través de la posición C-3 con una chacotriosida, sarsasapogenina unida a través de la posición C-3 con una chacotriosida, esmilagenina unida a través de la posición C-3 con una chacotriosida, yuccagenina unida a través de la posición C-3 con una chacotriosida, y yamogenina unida a través de la posición C-3 con una chacotriosida.
Los ejemplos de saponinas esteroides de solatriosida incluyen la "gracilina" , que es diosgenina unida a través de la posición C-3 con la solatriosida (Rha 2, [Glc 3], Glc), "deltonina" (diosgenina unida a través de la posición C-3 con la solatriosida Rha 2, [Glc 4] , Glc) ; diosgenina unida a través de la posición C-3 con solatriosa (Rha 2, [Glc 3], Gal) [en este contexto, la diosgenina unida con (Rha 2, [Glc 3] , Gal) es llamada "diosgenina solatriosa"]; diosgenina unida a través de la posición C-3 con otra solatriosida ; tigogenina unida a través de la posición C-3 con una solatriosida; sarsasapogenina unida a través de la posición C-3 con una solatriosida; esmilagenina unida a través de la posición C-3 con una solatriosida; yuccagenina unida a través de la posición C-3 con una solatriosida, y yamogenina unida a través de la posición C-3 con una solatriosida.
Las saponinas esteroides de monosacárido simple son muy comunes en el reino vegetal . El monosacárido está generalmente unido con la aglicona a través de la posición C-3 y los ejemplos incluyen a la "trilina", que es diosgenina unida a través de la posición C-3 con la glucosa. Otras sapogeninas unidas a la glucosa a través de la posición C-3 incluyen a la sarsasapogenina, la rodeasapogenina y la yamogenina. Algunas sapogeninas están unidas a través de la posición C-3 con otro monosacárido tal como arabinosa, p. ej . , la yonogenina y la convalagenina, o unidas a través de la posición C-3 con Galactosa etcétera.
Los ejemplos de saponinas esteroides de disacárido incluyen la sarsasapogenina unida a través de la posición C-3 con, por ejemplo, (Xyl 2, Gal); (Glc 2, Glc); (Glc 3, Glc) ; la esmilagenina unida a través de la posición C-3 con (Glc 2, Glc); (Glc 2, Gal); samogenina, tigogenina, gitogenina, aliogenina, ruscogenina, pennogenina, cepagenina y diosgenina, unidas a través de la posición C-3 con (Rha 2, Glc) .
Los glicósidos de diosgenina de la especie Dioscorea son de gran interés comercial como materiales de inicio para las hormonas esteroides. Los glicósidos de diosgenina y su isómero C-25 yamogenina están entre las sapogeninas de espirostanol más frecuentemente documentadas. Los ejemplos de sapogeninas esteroides de espirostanol naturalmente ocurrentes con un enlace doble C-5,C-6 en el anillo B, se enlistan en la Tabla 1: TABLA 1 Los ejemplos de sapogeninas esteroides de espirostanol naturalmente ocurrentes con un enlace simple C-5, C-6 en el anillo B, se enlistan en la Tabla 2: F TABLA 2 Los ejemplos de sapogeninas esteroides de furostanol naturalmente ocurrentes del tipo de protoespirostano con un enlace doble C-5,C-6 en el anillo B y un enlace simple en el anillo E, se enlistan en la Tabla Glucosa TABLA 3 Un ejemplo de sapogenina esteroide de furostanol naturalmente ocurrente del tipo protoespirostano con un enlace simple C-5, C-6 rn el anillo B y un enlace simple C-20, C-22 en el anillo E, es la prototigogenina .
Un ejemplo de una sapogenina esteroide de furostanol naturalmente ocurrente del tipo pseudoespirostano con un enlace doble C-5, C-6 en el anillo B y un enlace doble C-20,C-22 en el anillo E, es la pseudodiosgenina .
Un ejemplo de una sapogenina esteroide de furostanol naturalmente ocurrente del tipo pseudoprotoespirostano cón un enlace doble C-5, C-6 en el anillo B y un enlace doble C-20,C-22 en el anillo E, es la pseudoprotodiosgenina .
En una representación, la saponina esteroide es la sapogenina diosgenina unida a través de la posición C-3 con una o más unidades de monosacárido .
En otra representación, la saponina esteroide es dioscina o gracilina, donde la dioscina es la sapogenina diosgenina unida a través de la posición C-3 con chacotriosa (Rha 2, [Rha 4], Glc) y la gracilina es diosgenina unida a través de la posición C-3 con la solatriosida (Rha 2, [Glc 3], Glc).
En otra representación, la saponina esteroide es diosgenina unida a través de la posición C-3 con solatriosa (Rha 2, [Glc 3] , Gal) . En este contexto, la diosgenina unida con (Rha 2, [Glc 3] , Gal) se llama "diosgenina solatriosa" .
En otra representación la saponi esteroide es sapogenina diosgenina unida a través de posición C-3 un sacárido.
En otra representación, la saponina esteroide es la sapogenina tigogenina, unida a través de la posición C-3 con un sacárido.
En otra representación, la saponina esteroide es la sapogenina sarsasapogenina, unida a través de la posición C-3 con un sacárido.
En otra representación, la saponina esteroide es la sapogenina esmilagenina, unida a través de la posición C-3 con un sacárido.
En otra representación, la saponina esteroide la sapogenina yuccagenina, unida a través de la posición 3 con un sacárido.
En otra representación, la saponina esteroide es la sapogenina yamogenina, unida a través de la posición C-3 con un sacárido.
En una representación especifica, la saponina esteroide se selecciona de entre el grupo consistente de deltonina (diosgenina Rha 2, [Glc 4], Glc) , dioscina (diosgenina Rha 2, [Rha 4], Glc), prosapogenina A (diosgenina Rha2 , Glc) y asperina (diosgenina [Rha 4, Rha 4] , Rha 2, Glc) .
En el caso de deltonina, prosapogenina A y asperina, cualquiera de estas saponinas esteroides se puede preparar en una composición farmacéutica.
De acuerdo con ello, esas saponinas esteroides pueden usarse en la preparación de un medicamento.
Tal medicamento puede ser usado para uno o más de: inhibir el desarrollo de una célula cancerosa; inhibir la formación y/o el desarrollo de un tumor; evitar y/o tratar un cáncer, incluyendo un cáncer que tenga resistencia aumentada a una terapia anticáncer; promover la actividad de una terapia anticáncer; reducir la cantidad de terapia anticáncer proporcionada a un sujeto; promover la apoptosis de una célula cancerosa debido a la exposición de la célula a una terapia anticáncer; reducir la resistencia que se desarrolla en una célula cancerosa a una terapia anticáncer .
Como se discutió aquí anteriormente la saponina esteroide, en las diversas representaciones de la presente invención, puede ser obtenida de fuentes naturales, fabricada a partir de procedimientos de síntesis, o como una síntesis o modificación parciales aplicadas a los compuestos o intermedios de ocurrencia natural.
La extracción, el aislamiento y la identificación de las saponinas \ esteroides, en las diversas representaciones de la presente invención, puede lograrse mediante métodos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, algunas saponinas esteroides pueden ser producidas a partir de fuentes de plantas . Otras fuentes de saponinas esteroides pueden ser fácilmente obtenidas a partir de la literatura, por ejemplo como se describe en Hostettmann K y Marston A (2005) . Chemistry & Pharmacology of Natural Products: Saponins . Cambridge University Press, capítulos 1-3 y 6. Los nombres comunes de las saponinas esteroides se han usado de acuerdo con el texto anterior y el Dictionary of Natural Products, Chapman y Hall, CRC (2004) .
En la técnica se conocen métodos para exponer a las células cancerosas, in vivo, e in vitro, a los agentes anticáncer y a los tratamientos anticáncer.
También se conocen métodos en la técnica para exponer a la saponina esteroide una célula cancerosa in vitro e in vivo.
Un método adecuado para exponer a una saponina esteroide a la célula cancerosa in vitro es' mediante la exposición directa de la saponina esteroide a la célula cancerosa.
En el caso de una célula cancerosa en un sujeto, un método adecuado para exponer la célula cancerosa a la saponina esteroide es mediante la administración de la saponina al sujeto.
En la técnica se conocen las cantidades efectivas de agentes anticáncer y los niveles efectivos de los tratamientos anticáncer. Los métodos para exponer a las células cancerosas in vitro e in vivo a los agentes y tratamientos anticáncer, son conocidos en la técnica.
La cantidad efectiva de saponina esteroide que se va a exponer a la célula cancerosa, en las diversas representaciones 'de la presente invención, no está particularmente limitada. Generalmente, una concentración efectiva de la saponina esteroide estará en el intervalo de 0.1 µ? a 20 µ?.
En el caso de usar una saponina esteroide para mejorar la actividad de un agente anticáncer en un sujeto, la saponina esteroide y el agente anticáncer pueden ser administrados al sujeto por separado en una forma adecuada o, alternativamente, pueden ser administrados conjuntamente al sujeto en una forma adecuada.
Por ejemplo, la saponina esteroide y el agente anticáncer pueden ser incluidos en un producto de combinación para la administración separada o conjunta a un suj eto .
De acuerdo con lo anterior, en otra representación, la presente invención proporciona un producto de combinación que incluye una saponina esteroide y un agente anticáncer, proporcionando la saponina esteroide y el agente anticáncer en una forma para la administración conjunta a un sujeto, o en una forma para la administración por separado a un sujeto.
El producto de combinación es adecuado para, por ejemplo, inhibir el desarrollo de células cancerosas, para inhibir la formación y el desarrollo de tumor (tumores primario o secundario), y para evitar y/o tratar el cáncer.
Los componentes del producto de combinación pueden ser empacados por separado en contenedores esterilizados adecuados tales como ampolletas, botellas o frascos, ya sea en forma de dosis múltiple o de dosis unitaria. Típicamente, los contenedores se sellan herméticamente. En la técnica se conocen métodos para el empacado de los componentes .
Como se discutió aquí previamente, la administración conjunta de la saponina esteroide y de un agente anticáncer puede ser secuencial o simultánea, y generalmente significa que los agentes están presentes en el sujeto durante un periodo de tiempo especificado. Típicamente, si se administra un segundo agente dentro de la vida media del primer agente, los dos agentes se consideran administrados de manera conjunta.
Un régimen de dosificación apropiado para la administración de la saponina esteroide, puede ser elegido por una persona con experiencia en la técnica. Por ejemplo, la administración de la saponina esteroide al sujeto puede ser antes de, en forma concurrente con, o después de la exposición del sujeto a la terapia anticáncer.
En una representación, la saponina esteroide se administra al sujeto de manera concurrente con la administración de un agente anticáncer a un sujeto, o de manera concurrente con la exposición del sujeto a un tratamiento anticáncer.
En una representación específica, la saponina esteroide y el agente anticáncer pueden ser incluidos en una composición única para su administración a un sujeto.
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye una saponina esteroide y el agente anticáncer. En una representación, la composición es una composición anticáncer.
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona una composición anticáncer que incluye un agente anticáncer y una saponina esteroide.
La composición puede usarse, por ejemplo, para inhibir el desarrollo de una célula cancerosa in vitro o in vivo .
La composición también puede usarse para inhibir la formación y el desarrollo del tumor (tumores primarios y/o secundarios) , y para evitar y/o tratar un cáncer en un suj eto .
La cantidad efectiva de la saponina esteroide, y la cantidad efectiva de un agente anticáncer o de un tratamiento anticáncer, que se van a administrar al sujeto, no están particularmente limitadas, en tanto que estén dentro de una cantidad tal y una forma tal que muestren generalmente un efecto útil o terapéutico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" es la cantidad que, cuando se administra a un sujeto con la necesidad de tratamiento, mejora la prognosis y/o el estado de salud del sujeto. La cantidad a administrar a un sujeto dependerá de las características particulares de las una o más células cancerosas para las cuales se va a limitar el desarrollo, del cáncer del que se trate, del modo de administración y de las características del sujeto, tales como una salud general, otras enfermedades, edad, sexo, genotipo y peso corporal. Una persona con experiencia en la técnica será capaz de determinar las dosificaciones apropiadas, dependiendo de estos y de otros factores.
A este respecto, en la técnica se conocen los detalles de las rutas de administración, las dosis, y los regímenes de tratamiento de los agentes anticáncer y del tratamiento de radioterapia, por ejemplo como se describe en "Cáncer Clinical Pharmacology" (2005) Ed. por J.H.M. Schellens, H. L. McLeod Y D. R. Newell, Oxford University Press; y "Cáncer and its Management" (2005) . Quinta Edición, por R. Souhami y J. Tobías, Blackwell Publishing.
Como se discutió aquí previamente, la administración y la entrega de las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden ser, por ejemplo, la ruta intravenosa, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular, oral o tópica, o mediante inyección directa en el sitio de un tumor primario antes de, durante, o enseguida de, las formas adicionales de tratamiento, incluyendo la cirugía. El modo y la ruta de administración en la mayoría de los casos dependerán del tipo de tumor de que se trate.
La forma, frecuencia y cantidad de la dosis dependerán del modo y la ruta de administración. Típicamente, una composición inyectable se administrará en una cantidad de entre 5 mg/m2 y 500 mg/m2, generalmente de entre 10 mg/m2 y 200 mg/m2. Típicamente, una composición administrada oralmente se administrará en una cantidad de entre 5 mg y 5 g, preferiblemente de entre 50 mg y 1 g.
Por ejemplo, las cantidades efectivas de la saponina esteroide típicamente varían entre aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal por día y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día, y en una forma, entre 1 mg/kg de peso corporal por día y 100 mg/kg de peso corporal por día.
Como se describió arriba, la administración de una composición que incluye una saponina esteroide también puede incluir el uso de uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales, aminoácidos, polipéptidos , polímeros, solventes, reguladores, excipientes, conservadores y agentes de carga farmacéuticamente aceptables, tomando en consideración las características físicas, microbiológicas y químicas particulares de las saponinas esteroides que se van a administrar .
Por ejemplo, la saponina esteroide puede prepararse en una variedad de composiciones farmacéuticas aceptables en la forma de, p. ej . , una solución acuosa, una preparación oleosa, una emulsión grasa, una emulsión, un polvo liofilizado para reconstitución, etc., y puede administrarse como una inyección intramuscular o subcutánea libre de pirógeno o como una inyección en un órgano, o como una preparación integrada o como una preparación transmucosal a través de la cavidad nasal, del recto, del útero, de la vagina, del pulmón, etc. La composición se puede administrar en la forma de preparaciones orales (por ejemplo, preparaciones sólidas tales como tabletas, cubiertas, cápsulas, gránulos o polvos; preparaciones líquidas tales como jarabe, emulsiones, dispersiones o suspensiones) .
Las composiciones que contienen la saponina esteroide también pueden contener uno o más conservadores, agentes reguladores, diluyentes, estabilizantes, agentes quelantes, agentes mej oradores de la viscosidad, agentes de dispersión, controladores de pH, o agentes isotónicos, farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes son muy conocidos por los expertos en la técnica.
Los ejemplos de conservadores adecuados son los ésteres de ácido benzoico de ácido para-hidroxibenzoico , los fenoles, el alcohol de feniletilo o el alcohol de bencilo. Los ejemplos de reguladores adecuados son las sales de fosfato de sodio, el ácido cítrico, el ácido tartárico, y similares. Los ejemplos de estabilizantes adecuados son los antioxidantes tales como acetato de alfa-tocoferol, alfa-tioglicerina, metabisulfito de sodio, ácido ascórbico, acetil cisteína, 8 -hidroxiquinolina, y los agentes quelantes tales como edetato disódico. Los ejemplos de agentes mejoradores de la viscosidad, agentes de suspensión, solubilizantes o dispersantes adecuados, son los éteres de celulosa sustituidos, los ésteres de celulosa sustituidos, el alcohol de polivinilo, la polivinilpirrolidona, los glicoles de polietileno, el carbómero, los glicoles de polioxipropileno, el monooleato de sorbitano, el sesquioleato de sorbitano, el aceite de ricino 60 hidrogenado de polioxietileno .
Los ejemplos de controladores de pH adecuados incluyen ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, reguladores, y similares. Los ejemplos de agentes isotónicos adecuados son glucosa, D- sorbítol o D-manitol, cloruro de sodio.
La administración de la saponina esteroide, en las diversas representaciones de la presente invención, también puede ser en forma de una composición que contenga un portador, diluyente, excipiente, agente de suspensión, agente lubricante, adyuvante, vehículo, sistema de entrega, emulsificante , desintegrante, absorbente, conservador, tensoactivo, colorante, deslizante, antiadherente , aglutinante, saborizante o edulcorante, adecuados, tomando en cuenta las propiedades físicas, químicas y microbiológicas de la saponina esteroide que se esté administrando .
Para estos propósitos, la composición puede ser administrada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, por aerosol de inhalación, por vía rectal, nasal, bucal, vaginal, intraventricular, vía un recipiente implantado en formulaciones de dosificación que contengan portadores convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, o por cualquier otra forma de dosificación adecuada. Como se usa aquí, el término parenteral incluye inyección o técnicas subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraperitoneales , intratecales , intraventriculares , intraesternales , e intracraneales.
Cuando se administra parenteralmente , la composición estará normalmente en una forma de dosis unitaria inyectable, estéril, libre de pirógeno (solución, suspensión o emulsión, que puede haber sido reconstituida antes del uso) , que sea preferiblemente isotónica con la sangre del receptor con un portador farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tales formas estériles inyectables son las suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando vehículos, agentes de dispersión o humectantes, agentes formadores de complejo, polímeros, auxiliares de solubilidad y agentes de suspensión adecuados . Las formas estériles inyectables también pueden ser soluciones o suspensiones estériles inyectables en diluyentes o solventes no tóxicos, parenteralmente aceptables, por ejemplo, como soluciones en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes farmacéuticamente aceptados que se pueden emplear, están: agua, etanol, glicerol, salina, dimetilsulfóxido, N-metil pirrolidona, dimetilacetamida, solución de Ringer, solución de dextrosa, solución isotónica de cloruro de sodio, y solución de Hank. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, aceite de maíz, de semilla de algodón, de cacahuate, y de ajonjolí. Los ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo y el ácido oleico y sus derivados de glicérido, incluyendo el aceite de oliva y el aceite de ajonjolí, especialmente en sus versiones polioxietiladas , son útiles en la preparación de inyectables. Estas soluciones de aceite también pueden contener diluyentes o dispersantes de alcohol de cadena larga .
El portador también puede contener aditivos, tales como sustancias que mejoren la solubilidad, la isotonicidad y la estabilidad química, por ejemplo, antioxidantes, reguladores y conservadores.
Además, la composición que contiene a la saponina esteroide puede estar en una forma que sea reconstituida antes de la administración. Los ejemplos incluyen liofilización, secado por aspersión y similares, para producir una forma sólida estable para su reconstitución con un solvente farmacéuticamente aceptable antes de la administración .
Las composiciones pueden incluir uno o más reguladores, un agente de carga, un agente isotónico y un crioprotector y un lioprotector . Los ejemplos de excipientes incluyen sales de fosfato, ácido cítrico, azúcares no reductores tales como sacarosa o trehalosa, alcoholes de polihidroxi, aminoácidos, metilaminas, y las sales liotrópicas se prefieren para los azúcares reductores tales como la maltosa o la lactosa.
Cuando se administra oralmente, la saponina esteroide usualmente se formulará en formas de dosis unitaria tales como tabletas, cubiertas, sellos, polvo, gránulos, perlas, tabletas masticables, cápsulas, líquidos, suspensiones o soluciones acuosas, o formas de dosificación similares, usando el equipo y las técnicas convencionales conocidos en la técnica. Estas formulaciones típicamente incluyen un portador sólido, semisólido o líquido. Los portadores de ejemplo incluyen excipientes tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, féculas, goma de acacia, fosfato de calcio, aceite mineral, manteca de cacao, aceite de alginatos de teobroma, tragacanto, gelatina, jarabe, éteres de celulosa sustituidos, sorbitan monolaurato de polioxietileno, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, y similares .
Una tableta puede hacerse mediante compresión o moldeo de la saponina esteroide, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse mediante compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en forma de flujo libre, tal como polvo o gránulos , opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, activo de superficie, o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden hacerse mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del ingrediente activo en polvo y de un portador adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte .
La administración del agente de saponina esteroide también puede utilizar la tecnología de liberación controlada.
Para la administración tópica, la composición de la presente invención puede tener la forma de una solución, aerosol, loción, crema (por ejemplo una crema no iónica), gel, pasta o ungüento. Alternativamente, la composición puede ser entregada a través de un vehículo de liposoma, nanósoma, ribosoma o nutridifusor . La administración tópica se puede usar para el tratamiento de cánceres tales como melanomas , Se apreciará que, en el caso de que la composición farmacéutica también incluya un agente anticáncer, aplican consideraciones similares a las arriba descritas para la formulación de la composición.
La presente invención también se puede usar para reducir la cantidad de un agente ' anticáncer o de un tratamiento que se proporcionan a un sujeto para evitar o tratar el cáncer.
A este respecto, la capacidad de una saponina esteroide para aumentar el nivel de actividad de la terapia anticáncer puede ser usada para reducir la dosis de la terapia anticáncer expuesta a un sujeto para lograr un nivel de tratamiento deseado.
De acuerdo con ello, en otra representación la presente invención proporciona un método para reducir la cantidad de una terapia anticáncer que se proporciona a un sujeto para evitar y/o tratar un cáncer en el sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una cantidad efectiva de saponina esteroide.
La presente invención también proporciona el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para reducir, la cantidad de una terapia anticáncer que se proporciona a un sujeto para evitar y/o tratar un cáncer.
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para reducir la cantidad de una terapia anticáncer que se proporciona a un sujeto para evitar y/o tratar un cáncer.
La presente invención también puede usarse para promover la apoptosis de una célula cancerosa debido a la exposición de la célula a un agente anticáncer. Por ejemplo, la saponina esteroide puede usarse para promover la apoptosis de una célula expuesta a un agente quimioterapéutico .
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona un método para promover la apoptosis de una célula cancerosa, debida a la exposición de la célula cancerosa a una terapia anticáncer, incluyendo el método la exposición de la célula cancerosa a una cantidad efectiva de saponina esteroide.
La presente invención también proporciona el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para promover la apoptosis de una célula cancerosa, debida a la exposición de la célula cancerosa a una terapia anticáncer.
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para promover la apoptosis de una célula cancerosa, debida a la exposición de la célula cancerosa a una terapia anticáncer .
La presente invención también puede usarse para reducir el nivel de resistencia de una célula cancerosa a un agente anticáncer.
Por ejemplo, la exposición de las células cancerosas a un agente anticáncer, tal como un fármaco para quimioterapia, conduce a un nivel aumentado de resistencia de la célula al fármaco de la quimioterapia. Finalmente, esto puede conducir a que el cáncer desarrolle resistencia a múltiples fármacos.
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona un método para reducir el desarrollo de la resistencia de la célula cancerosa a una terapia anticáncer, incluyendo el método la exposición de la célula cancerosa a una cantidad efectiva de saponina esteroide.
La presente invención también proporciona el uso de la saponina esteroide en la preparación de un medicamento para reducir el desarrollo de resistencia de una célula cancerosa a una terapia anticáncer.
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona también el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para reducir el desarrollo de resistencia de una célula cancerosa a una terapia anticáncer.
La presente invención también proporciona el uso de la saponina esteroide y del agente anticáncer en la preparación de un medicamento para reducir el nivel de resistencia de una célula cancerosa a un agente apoptotico.
De acuerdo con lo anterior, en otra representación la presente invención proporciona el uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para reducir el nivel de resistencia de una célula cancerosa a un agente anticáncer.
Los métodos de preparación de las composiciones farmacéuticas son conocidos en la técnica, por ejemplo como se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. , 1990, Mack Publishing Co . , Easton, Pa.; U.S. Pharmacopeia : National Formulary, 1984, Mack Publishing Company, Easton, Pa . ; y M.E. Aulton, Pharmaceutics , The Science of Dosage Form Design, 2a Ed. , Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002.
La entrega terapéutica de biomoléculas se describe generalmente en Bladon, C. (2002) "Pharmaceutical Chemistry: Therapeutic Aspects of Biomolecules " John Wiley & Sons Ltd.
DESCRIPCIÓN DE LAS REPRESENTACIONES ESPECÍFICAS Ahora se hará referencia a los experimentos que representan los principios generales de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que la siguiente descripción no limita la generalidad de la descripción anterior .
EJEMPLO 1 Reactivos y métodos generales (i) Saponinas esteroides y agentes anticáncer La diosgenina, dioscina: diosgenina Rha 2, [Rha 4] , Glc y la deltonina: diosgenina Rha 2, [Glc4] , Glc se obtuvieron comercialmente en Ningbo Hanpharm Biotech Co Ltd, y la gracilina en ChromaDex, y la trilina en Aktin Chemicals .
Prosapogenina A: diosgenina Rha 2, Glc, se sintetizó de acuerdo con el método descrito por Li et al en Carbohydr. Res., (2001) 331, 1-7. La dioscina y la prosapogenina A también se aislaron a partir de París polyphilla ..
Las saponinas esteroides se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) para producir soluciones de material de 10 mM o de 1 mM a partir de las cuales se prepararon posteriores diluciones como se requería para los experimentos individuales .
La cisplatina, el docetaxel, el paclitaxel, la doxorrubicina, la vincristina y el imatinib se obtuvieron de fuentes comerciales y se almacenaron, o bien a 4°C o a -20°C, como se requiriera. Estos fueron: paclitaxel (inyección de anzatax (Faulding) ) ; sulfato de vincristina (Sigma) ; doxorrubicina HC1 (Sigma) ; docetaxel (Sigma) ; cisplatina (Sigma) y mesilato de imatinib (Novartis Glivec) .
Los agentes quimioterapéuticos se prepararon en concentraciones de material como se requerían (determinadas para cada ensayo) en el tiiluyente apropiado: DMSO, agua o salina estériles. Se usó la solución de DMSO sola como el control negativo. (ii) Células Los tipos de células de cáncer humano fueron: A549 (pulmón) ; C180-13S (ovárico) ; HT29 (colon) ; MCF7 (seno) ; PC3 (próstata) DU145 (próstata, independiente de hormonas) ; LNCap (dependiente de hormonas) ; K562 (leucemia) . El tipo de célula de cáncer de ratón fur: B16 (melanoma) .
Las células cancerosas fueron sembradas el día antes de la aplicación del fármaco, por triplicado o cuadruplicado en charolas de 96 pozos, se les dejó desarrollar en presencia del fármaco durante 6 días antes de determinar mediante un ensayo de tintado el desarrollo celular relativo a los pozos de control no tratados. (iii) Cultivo celular Las células se sembraron por triplicado o cuadruplicado a 3-4,000 por pozo de microtitulación en 90 µ? de medio de cultivo RPMI/penicilina de suero fetal de becerro al 10%, mezcla de estreptomicina, se trataron con 10 µ? de fármaco (preparado en charola de dilución a la concentración lOx requerida) , y se dejaron desarrollar hasta que los controles fueron cercanamente confluentes (6 días) .
SRB : las charolas se lavaron con RSB, se fijaron con alcoholes metilados, se lavaron con agua del grifo y se mancharon con pozo de 50 µ? de solución de SRB ( sulforrodamina, 0.4%, en ácido acético al 1%), seguido por lavado con agua del grifo y ácido acético al 1%, solubilización en Tris y lectura de absorbencia a 564 nm en un lector ELISA.
MTS : se agregaron 10 µ? de solución de MTS/pozo con células, las charolas se dejaron incubar durante 1-4 horas a 37°C hasta el desarrollo de uñ color café oscuro. Luego se añadieron 10 µ? de SDS al 10%/pozo para dispersar las células . Las charolas de ensayo fueron luego centrifugadas a 2000 rpm durante 15 minutos y se leyó la absorbencia a 490 nm en un lector ELISA.
Los datos se colectaron usando el software SOFTmax PRO 3.1.2 de lector ELISA de charola, y luego se importaron a Excel. La media y los replicados de SD se calcularon como % del control, después de la sustracción del valor nulo (pozos sin células) . Se creó una gráfica de % de control versus dosis del agente y se determinaron los valores de IC50 (concentración inhibitoria media máxima) .
Alternativamente, las células se sembraron en pozos de 2 mi y después de 24 horas de desarrollo se trataron con saponina esteroide a 0.1, 0.5 y 1.0 µ?. Las células se cosecharon después de 24, 48 y 72 horas de incubación con el fármaco. En cada punto del tiempo las células fueron contadas, convertidas en pildoras por centrifugación (5 minutos, 1500 rpm, RT) , resuspendidas en 1 mi de PBS y sometidas a agitación con formación de vórtice, con suavidad, se añadieron 2 mi de metanol helado y las células se cometieron a agitación con formación de vórtice. Una vez que se colectaron las células de todos los puntos del tiempo, cada muestra fue centrifugada a 12000 rpm durante 4-5 minutos, resuspendida en 400 µ? de PBS y se añadieron 100 µ? de tintado de yoduro de propidio 5x (PI) (ver abajo) . Las muestras se sometieron a agitación con vórtice, y se filtraron a través de un filtro de nylon antes del análisis de citometría de flujo a 488 nm. Los contenidos relativos de ADN de las subpoblaciones de células fueron representados como histogramas, con 20,000 células típicamente analizadas por cada muestra.- EJEMPLO 2 Determinación de los valores IC50 para las saponinas esteroides y los agentes anticáncer.
Se usaron las siguientes líneas celulares: A549 - pulmón HT29 - colon MCF7 - seno PC3 - próstata (independiente de hormonas) DU145 - próstata (independiente de hormonas) LNCap - próstata (dependiente de hormonas) K562 - eritroleucemia humana Las siguientes saponinas esteroides de ensayaron para la inhibición de lineas de células cancerosas en las que se usaron como agentes únicos : Dioscina: diosgenina Rha 2, [Rha 4], Glc Deltonina: diosgenina Rha 2, [Glc 4], Glc Prosapogenina A: diosgenina Rha 2, Glc Los siguientes fármacos quimioterapéuticos de ensayaron para la inhibición de células cancerosas en las que se usaron como agentes únicos : Agentes quimioterapéuticos : Cisplatina Docetaxel Paclitaxel Doxorrubicina Vincristina Agente molecular direccionado : Imatinib Las saponinas esteroides y los agentes anticáncer arriba enlistados se disolvieron en DMSO y se diluyeron con medio de cultivo en las soluciones requeridas para cada aplicación. La solución de DMSO sola se usó como el control negativo .
Las células tumorales se sembraron por duplicado en charolas de 96 pozos a 2-5,000 por pozo de microtitulación' que conten a medio de cultivo RPMI/suero fetal de becerro al 10%. Las células se dejaron desarrollar hasta que los controles fueron cercanamente confluentes : después de 5-6 días. Luego las charolas se lavaron con PBS, se fijaron en etanol y se mancharon con 50 µ?/???? de solución de SRB ( sulforrodamina al 0.4% en ácido acético al 1%) , seguido por lavado con ácido acético al 1% y solubilización en Tris. La absorbencia se leyó a 564 nm usando un lector ELISA.
El IC50, o concentración requerida para inhibir al 50% el desarrollo celular, se determinó a partir del porcentaje de inhibición versus los datos de la concentración usando métodos de cálculo probit de Finney (Finney DJ (1971) . Probit Analysis. 3a edición. Cambridge University Press) .
Las siguientes concentraciones, que se describen en la Tabla 4, se usaron para las 8 celdas de las charolas ELISA 12 x 8: TABLA 4 Los siguientes valores de IC50 de la Tabla 5 fueron estimados para los datos de inhibición: TABLA 5 lC,o (µ ) DU 145 L Cap CF7 HT29 PC3 A549 562 Cisplatina 0.54 0.70 0.65 0.93 1.4 1.2 0.82 Docetaxel 0.0001 5 0.000026 0.000039 0.0005 1 0.00009 0.00027 0.00042 Paclitaxel 0.002? 0.0012 0.001 1 >0.0033 0.0021 1.1.0032 >0.0033 Doxorrubicina 0. 1 1 0.0039 0.01 0.028 0.022 0.016 0.0085 Vincristina 0.0029 0.00049 0.00049 0.0024 0.001 1 0.0060 0.00021 Imatinib >0.7 0.7 0.7 >0.7 >0.7 0,7 0.0S5 EJEMPLO 3 Determinación de los valores de IC50 y reducción de la dosificación del agente quimioterapéutico en mezclas de saponinas esteroides con cisplatina, docetaxel, doxorrubicina y vincristina Se usó la metodología del Ejemplo 1 de sembrado y charola ELISA para determinar la inhibición de dos líneas de células cancerosas. Los valores de IC50 se determinaron para las saponinas esteroides dioscina, deltonina y prosapogenina A, y sus mezclas con cisplatina, docetaxel, doxorrubicina y vincristina, usando líneas celulares LNCap y MCF7.
Las mezclas de los dos componentes se hicieron mezclando 50% de los valores de IC50 para cada componente, donde los valores de IC50 de las saponinas esteroides y de los agentes quimioterapéuticos se dan en la Tabla 6 : TABLA 6 Valores de IC50 usados en el ensayo (µ?) LNCap CF7 Dioscina 1 1 Deltonina 1 1 Prosapogenina A 2 2 Cisplatina 0.8 0.8 Docetaxel 0.00003 0.00003 Doxorrubicina 0.004 0.015 Vincristina 0.0005 0.0005 Las mezclas se hicieron como se ilustra en la Tabla 7: TABLA 7 Concentraciones usadas para la mezcla IC^o de dioscina y cis dioscina: cisplatina a 50:50 contra la línea celular LNCap Por lo tanto, en la celda ELISA número 4 (Factor multiplicador - 1) , la concentración es de 50% de cada uno de los valores IC50 individuales: 50% de 1 µ? para la dioscina y 50% de 0.8 µ? para la cisplatina.
La Tabla 8 proporciona una mayor ilustración del establecimiento de las concentraciones en las celdas ELISA, donde en la celda ELISA número 4 (Factor multiplicador = 1) , la concentración es de 50% de cada uno de los valores IC50 individuales: 50% de 2 µ? para la prosapogenina A y 50% de 0.015 µ? para la doxorrubicina, contra las MCF7 : TABLA 8 Se usaron los datos inhibitorios de cada mezcla para determinar un IC50 del valor IC50, donde las concentraciones usadas fueron los valores del Factor multiplicador. Para determinar la contribución IC50 real de cada componente en la mezcla de dos componentes, el valor IC50 del IC50 se multiplicó por el IC50 del componente individual. Esto puede usarse para determinar la reducción en la contribución del IC50 (es decir, reducción en la dosis) del agente quimioterapéutico, debida a la presencia de la saponina esteroide en la mezcla. Una forma más simple de determinar la reducción en la dosis es usando la siguiente fórmula simple : Reducción en la dosis ( *) = i del agente quimioterapéutico - Q . 5 x ( IC„ del IC„M x 100 IC50 del agente quimioterapéutico Los s iguientes valores - IC50 del IC50 en la Tabla 9 , se determinaron para las saponinas esteroides de este Ej emplo : TABLA 9 Los valores IC50 del IC50 para los agentes quimioterapéuticos y para sus mezclas con las saponinas esteroides , más la reducción en la dosis de cada agente quimioterapéutico , determinada cuando se mezcló con las saponinas esteroides , se dan en la Tabla 10 : Tabla 10 Mezclas de cisplatina No hubo reducción de dosis efectiva o consistente en la dosificación de cisplatina observada en las mezclas de saponinas esteroides con cisplatina.
Mezclas de docetaxel Hubo una reducción consistente en la dosificación de Docetaxel observada en las mezclas de las saponinas esteroides con Docetaxel .
Mezclas de doxorrubicina Hubo una reducción en la dosificación de doxorrubicina observada en las mezclas de saponinas esteroides con doxorrubicina, proporcionando la dioscina y la deltonina una mayor reducción que la prosapogenina A.
Mezclas de vincristina Hubo una reducción consistente en la dosificación de vincristina observada en las mezclas de dioscina y deltonina con vincristina, mostrando la prosapogenina A efectivamente cero reducción en la dosis de vincristina.
EJEMPLO 4 Determinación de los valores IC50 y reducción en la dosificación de paclitaxel en las mezclas de saponinas esteroides con paclitaxel Se usaron la siembra de células y la metodología de charola ELISA del Ejemplo 1 para determinar la inhibición de dos líneas de células cancerosas. Se determinaron los valores IC50 para las saponinas esteroides dioscina, deltonina y prosapogenina A, y sus mezclas con paclitaxel, usando las líneas celulares A549 y MCF7.
Las mezclas de dos componentes se hicieron de la misma manera que en el Ejemplo 2, mezclando 50% de los valores de IC50 para cada componente, donde los valores IC50 de las saponinas esteroides y el paclitaxel se dan en la Tabla 11: TABLA 11 Valores IC50 usados en el ensayo (µ?) Usando la metodología de cálculo descrita en el Ejemplo 2, se determinaron los siguientes valores IC50 de IC50 de la Tabla 12, para las saponinas esteroides de este ej emplo : TABLA 12 Los valores IC50 del IC50 para el paclitaxel y para sus mezclas con las saponinas esteroides, más la reducción en la dosis de paclitaxel, determinada cuando se mezcló con las saponinas esteroides, se dan en la Tabla 13: TABLA 13 Mezclas de paclitaxel Reducción de la Reducción de la ics o de IC50 dosis de ICS 0 de IC50 dosis de de LNCap Paclitaxel de MCF7 Paclitaxel Paclitaxel 1.7 1.5 Paclitaxel + dioscina 2.2 35% 1 .9 Í7«/. Paclitaxel + deltonina 1.0 7 ! % 1 .5 50% Paclitaxel + prosapogenina A 2.3 J>¿ 2.3 23% Hubo una reducción en la dosificación de paclitaxel observada en las mezclas de las saponinas esteroides con paclitaxel, proporcionando la deltonina una mayor reducción que la dioscina y la prosapogenina A.
EJEMPLO 5 Determinación de los valores de IC50 y reducción en la dosificación del agente quimioterapeutico en las mezclas de saponinas esteroides con cisplatina, docetaxel, doxorrubicina y vincristina Se usaron la siembra de células y la metodología de charola de ELISA del Ejemplo 1 para determinar la inhibición de cuatro líneas de células cancerosas. Se determinaron los valores de IC50 para las saponinas esteroides dioscina, deltonina y prosapogenina A, y sus mezclas con cisplatina, docetaxel, doxorrubicina y vincristina, usando las líneas celulares PC3 , DU145, A549 y HT29.
Las mezclas de dos componentes se hicieron de la misma manera que en el Ejemplo 2, mezclando 50% de los valores de IC50 para cada componente, donde los valores de IC50 de las saponinas esteroides y los agentes quimioterapéuticos se dan en la Tabla TABLA 14 Usando la metodología de cálculo descrita en el Ejemplo 2, se determinaron los siguientes valores IC50 del IC50 de la Tabla 15, para las saponinas esteroides de este ejemplo : TABLA 15 IC50 de IC5 IC50 de IC5C ICS0 de ICso ICso de IC50 de PC3 de DU145 de A549 de HT29 Dioscina 2.9 1.9 2.3 2.8 Deltonina 1.2 0.9 0.9 0.9 Prosapogenina A 1.5 1.5 I.5 I.5 Los valores IC50 del IC50 para los agentes quimioterapéuticos y para sus mezclas con las saponinas esteroides, más la reducción en la dosis de cada agente quimioterapéutico, determinada cuando se mezcló con las saponinas esteroides, se dan en las Tablas 16 a 19: TABLA 16 Con la cisplatina hubo una reducción en la dosificación que se proporcionó en todos los casos, excepto para la reducción de mínima a cero para la cisplatina + dioscina con la DU145 y con la HT29, y reducción mínima para la cisplatina + prosapogenina A con la HT29.
TABLA 17 Mezclas de docetaxel Reducción de la Reducción de la IC50 de IC50 dosis de IC50 de IC50 dosis de de PC3 Docetaxel de DU145 Docetaxel Docetaxel 2.9 3.1 Docetaxel + dioscina 3.9 33% 3.8 39% Docetaxel + deltonina 2.2 62% 1.9 r>9% Docetaxel + prosapogenina A 2.6 [55% 12.4 61 % Con el docetaxel hubo una reducción en la dosificación, proporcionada por cada una de las mezclas de saponinas esteroides, con cada una de las cuatro líneas de células, como se ilustró en la Tabla 17.
TABLA 18 Con la doxorrubicina hubo una reducción de la dosificación, proporcionada por cada una de las mezclas de saponina esteroide, con cada una de las cuatro líneas celulares, como se mostró en la Tabla 18.
TABLA 19 Con la vincristina hubo una reducción en la dosificación, proporcionada por cada una de las mezclas de saponina esteroide, con cada una de las cuatro líneas celulares, como se muestra en la Tabla 19.
EJEMPLO 6 Determinación de los valores IC50 y reducción en la dosificación del imatinib en las mezclas de saponinas esteroides con imatinib Se usaron la siembra de células y la metodología de charola ELISA del Ejemplo 1 para determinar la inhibición de la línea celular K562. Se determinaron los valores de IC50 para las saponinas esteroides dioscina, deltonina y prosapogenina A, y de sus mezclas con imatinib, usando la línea celular K562.
Las mezclas de dos componentes se hicieron de la misma manera que en el Ejemplo 2, mezclando el 50% de los valores ICS0 para cada componente, donde los valores IC50 de las saponinas esteroides y del imatinib se dan en la Tabla 20 : TABLA 20 Usando la metodología de cálculo descrita en el Ejemplo 2, se determinaron los siguientes valores IC50 del IC5o para las saponinas esteroides de este Ejemplo, y que se muestran en la Tabla 21 : TABLA 21 Los valores IC50 de IC50 para el imatinib y para sus mezclas con las saponinas esteroides, más la reducción en la dosis de imatinib, determinada cuando se mezcló con las saponinas esteroides, se dan en la Tabla 22 : TABLA 22 las de imatinib Con el imatinib hubo una reducción en la dosificación, proporcionada por cada una de las saponinas esteroides con la línea celular K562.
EJEMPLO 7 Determinación del grado de mejora in vivo de la actividad anticáncer de un fármaco quimioterapéutico cuando se administró conjuntamente con una saponina esteroide El 5-fluorouracil (5FU) es el principal fármaco quimioterapéutico usado en el tratamiento del cáncer de color; más comúnmente es administrado conjuntamente con otros agentes quimioterapéuticos . Este estudio comparó la administración conjunta de 5-fluorouracil y deltonina, con la administración de la mono-administración de ambos del 5-fluorouracil y la deltonina.
A 72 ratones hembra Balb/c se les insertó un microchip, se pesaron y se separaron aleatoriamente en o grupos con 9 ratones por grupo, con base en el peso corporal .
Los tratamientos, que fueron todos formulados en NMP:PEG300:agua (1:9:10, v/v) y administrados diariamente mediante inyección intravenosa para el 5 - fluorouracil y de manera distinta por inyección intraperitoneal , fueron como se da en la siguiente Tabla (NMP = N-metilpirrolidona) : TABLA 23 Las células HT29 de carcinoma prostático humano se cultivaron en medio de cultivo celular RPMI1640, que fue suplementado con 10% de FBS y penicilina-estreptomicina (50 Ul/ml de concentración final) . Las células se cosecharon mediante tripsinización, se lavaron dos veces con HBSS y se contaron. Luego las células fueron resuspendidas en HBSS y ajustadas hasta un volumen final que contenia 2 x 107 células/ml. Para la inoculación, se introdujo la aguja a través de la piel en el espacio subcutáneo justo por debajo del hombro derecho, donde se descargaron 100 µ? de células (2 x 106) .
Cuando los volúmenes del tumor hablan alcanzado un promedio mayor a 200 rara3, se inició el tratamiento (día 0) . Los volúmenes tumorales se midieron 3 veces por semana, y se determinaron de acuerdo con la fórmula: V (mm3) = longitud x diámetro2 x p/ 6 El tratamiento continuó durante 17 días. Los volúmenes promedio de tumor para cada régimen de dosificación se dan en la Tabla 24 y se presentan gráficamente en la Figura 1: TABLA 24 Tratamiento / días 0 2 4 7 9 1 1 14 16 1 8 5-fluorouracil (5FU) (37.5 mg/kg) 236 280 307 330 432 5 1 1 681 676 824 (1 x semana) 5FU / deltonina (37.5/1.65 mg/kg) 2 16 207 24 294 255 339 386 441 523 (1 x semana / diariamente) 5FU/deltonina (37.5/ 3.3 mg/kg) 235 212 229 278 264 3 15 381 4 1 598 (1 x semana / diariamente) 5FU/delton¡na (37.5/ 6.6 mg/kg) 236 206 244 281 292 339 440 532 543 (1 x semana / diariamente) Deltonina (1.65 mg/kg) 236 260 299 294 350 462 594 644 776 (diariamente) Deltonina (3.3 mg/kg) 236 242 271 3 1 4 1 3 489 558 742 842 (diariamente) Deltonina (6.6 mg/kg) 235 233 265 310 399 49Ü 588 671 692 (diariamente) Los volúmenes tumorales con los tratamientos combinados de deltonina con 5-fluorouracil son menores que los volúmenes tumorales de cualquiera de los mono-tratamientos, esto es, del 5 - fluorouracil solo o de cualquiera de los 3 tratamientos de la deltonina sola.
Finalmente, se apreciará que para las personas con experiencia en la técnica serán aparentes diversas modificaciones y variaciones de los métodos y composiciones de la invención que aquí se describe, sin apartarse de la competencia y del espíritu de la invención. Aunque la invención ha sido descrita en conexión con representaciones específicas, debería entenderse que la invención, tal como se reivindica, no debería limitarse indebidamente a esas representaciones específicas. De hecho, las diversas modificaciones de los modos de realización de la invención, que son aparentes para los expertos en la técnica, se pretende que estén dentro de la competencia de la presente invención .

Claims (54)

REIVINDICACIONES
1. Método para inhibir el desarrollo de una célula cancerosa, incluyendo el método el paso de exponer la célula cancerosa a una terapia anticáncer y a una cantidad efectiva de saponina esteroide.
2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que la saponina esteroide incluye un sacárido unido a una única posición del componente de sapogenina de la saponina esteroide.
3. Método de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado en que el sacárido está unido a la posición C-3 de la sapogenina.
4. Método de acuerdo con las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado en que el sacárido incluye una o más unidades de monosacárido seleccionadas de entre D-glucosa (Glc) , L-ramnosa ( ha) , D-galactosa (Gal) , ácido D-glucurónico (GlcA) , D-xilosa (Xyl) , L-arabinosa (Ara) , D-fucosa (Fue) , ácido D-galacturónico (GalA) .
5. Método de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado en que el componente de sapogenina de la saponina esteroide se basa en una sapogenina seleccionada de entre el grupo consistente de un espirostanol , incluyendo diosgenina, yamogenina (neodiosgenina) , yuccagenina, sarsasapogenina , tiogenina, esmilagenina, hecogenina, gitogenina, convalamarogenina, neoruscogenina y solagenina; un furostanol, incluyendo protodiosgenina, pseudodiosgenina, metil protodiosgenina, protoyamogenina y metil protoyamogenina .
6. Método de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado en que la saponina esteroide es una saponina esteroide de chacotriosida .
7. Método de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado en que la saponina esteroide es una saponina esteroide de solatriosida .
8. Método de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado en que la saponina esteroide de chacotriosida de selecciona de entre el grupo consistente de diosgenina unida a través de la posición C-3 con chacotriosida; diosgenina unida a través de la posición C-3 con otra chacotriosida; tigogenina unida a través de la posición C-3 con una chacotriosida; sarsasapogenina unida a través de la posición C-3 con una chacotriosida; esmilagenina unida a través de la posición C-3 con una chacotriosida; yuccagenina unida a través de la posición C-3 con una chacotriosida; y yamogenina unida a través de la posición C-3 con una chacotriosida.
9. Método de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado en que la saponina esteroide de solatriosida se selecciona de entre el grupo consistente de gracilina; deltonina; diosgenina solatriosa; diosgenina unida a través de la posición C-3 con otra solatriosida; tigogenina unida a través de la posición C-3 con una solatriosida; sarsasapogenina unida a través de la posición C-3 con una solatriosida; esmilagenina unida a través de la posición C-3 con una solatriosida; yuccagenina unida a través de la posición C-3 con una solatriosida, y yamogenina unida a través de la posición C-3 con una solatriosida.
10. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado en que la saponina esteroide tiene la fórmula: donde: Rlt R2, R4, Re, R7, R11, R12, R14, R15 y R17 son independientemente H, OH, =0, grupos éster farmacológicamente aceptables o grupos éter farmacológicamente aceptables; R5 es H cuando C-5,C-6 es un enlace simple, y nada cuando C-5,C-6 es un enlace doble; Á es, o bien O, de modo concurrente con B cuando este es CH2, o B es 0 en forma concurrente con A cuando este es CH2; R27A es H en forma concurrente con R27B cuando este es CH3, o R27A es CH3 en forma concurrente con R27B cuando este es H; R3 comprende un grupo glicosilo unido a través del átomo de oxígeno con la sapogenina esteroide en C-3; o una sal o un derivado de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
11. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado en que la saponina esteroide tiene la fórmula química: donde: R1( R2, R4, R6, R7, R12, i4, 15 y Rn son independientemente H, OH, =0, grupos éster farmacológicamente aceptable o grupos éter farmacológicamente aceptables; R H cuando C-5,C-6 es un enlace simple, y nada cuando C-5 es un enlace doble; R22 es cualquiera de un grupo hidroxilo o alcoxilo cuando C- 20,C-22 es un enlace simple, o nada cuando C-20,C-22 es un enlace doble; R27A es H de modo concurrente con R27B cuando este es CH3 , o R27A es CH3 en forma concurrente con R27B cuando este es H; R28 es H o un sacárido; o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de los mismos; R3. comprende un grupo glicosilo unido a través del átomo de oxígeno con la sapogenina esteroide en C-3; o una sal o un derivado de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
12. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que la saponina esteroide es diosgenina unida a través de la posición C-3 con un sacárido.
13. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que la saponina esteroide es tiogenina unida a través de la posición C-3 con un sacárido.
14. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que la saponina esteroide es sarsasapogenina unida a través de la posición C-3 con un sacárido.
15. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que la saponina esteroide es esmilagenina unida a través de la posición C-3 con un sacárido.
16. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que la saponina esteroide es yuccagenina unida a través de la posición C-3 con un sacárido.
17. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que la saponina esteroide es yamogenina unida a través de la posición C-3 con un sacárido.
18. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que la saponina esteroide se selecciona de entre el grupo consistente de deltonina (diosgenina Rha 2, [Glc 4], Glc) , dioscina (diosgenina Rha 2, [Glc 4], Glc) , dioscina (diosgenina Rha 2, [Rha 4], Glc), prosapogenina A (diosgenina Rha 2, Glc) y asperina (diosgenina [Rha 4, Rha 4] , Rha 2 , Glc) .
19. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado en que la terapia anticáncer es la exposición de la célula a un agente anticáncer .
20. Método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado en que el agente anticáncer es un agente quimioterapéutico .
21. Método de acuerdo con las reivindicaciones 19 ó 20, caracterizado en que- el agente anticáncer es un agente seleccionado de entre uno o más del grupo consistente de un agente alquilante, incluyendo BCNU ( carmustina) , bisulfano, CCNU (lomustina) , clorambucil, cisplatina, melfano, mitomicina C, y tio-tepa; agentes antimicóticos incluyendo taxol (paclitaxel) , docetaxel, sulfato de vinblastina, y sulfato de vincristina; inhibidores de topoisomerasa, incluyendo doxorrubicina, daunorrubicina , m-AMSA (amsacrina) , mitoxantrona, y VP-16 (etoposida) ; antimetabolitos de AR /ADN, incluyendo 5 - fluorouracil y metotrexato; antimetabolitos de ADN incluyendo Ara-C (citarabina) , hidroxiurea (hidroxicarbamida) , y tioguanina (tioguanina) .
22. Método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado en que el agente anticáncer es un agente celular direccionado al proceso.
23. Método de acuerdo con las reivindicaciones 19 ó 22, caracterizado en que el agente anticáncer se selecciona de entre el grupo consistente de mesilato de imatinib, trastuzumab y gefitinib.
24. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado en que la terapia anticáncer es radioterapia.
25. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado en que la célula cancerosa está presente en un sistema biológico.
26. Método de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado en que el sistema biológico es un sujeto humano o animal .
27. Método de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado en que el sujeto humano padece de, o es susceptible a, un cáncer seleccionado de entre el grupo consistente de carcinoma, cáncer de vejiga, cáncer óseo, tumores cerebrales, cáncer del seno, cáncer cervical, cáncer colorrectal incluyendo cáncer de colon, recto, ano y apéndice, cáncer de esófago, enfermedad de Hodgkin, cáncer de riñon, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, melanoma, lunares y nevo displástico, mieloma múltiple, cáncer muscular, linfoma no de Hodgkin, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, sarcoma, cáncer de piel, cáncer de estómago, cáncer testicular, teratoma, cáncer de tiroides y cáncer de útero.
28. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado en que el método se usa para inhibir la formación y el desarrollo de tumor en un sujeto, y/o para evitar y/o tratar el cáncer en un suj eto .
29. Uso de una saponina esteroide y un agente anticáncer en la preparación de un medicamento para inhibir el desarrollo de una célula cancerosa en un sujeto.
30. Método para promover la actividad de una terapia anticáncer en un sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una cantidad efectiva de una saponina esteroide.
31. Uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para promover la actividad de una terapia anticáncer en un sujeto.
32. Método para inhibir la formación y/o el desarrollo de un tumor en un sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una 'terapia anticáncer y a una cantidad efectiva de una saponina esteroide. t
33. Uso de una saponina esteroide y un agente anticáncer en la preparación de un medicamento para inhibir la formación y/o el desarrollo de un tumor en un sujeto.
34. Método para evitar y/o tratar el cáncer en un sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una terapia anticáncer y a una cantidad efectiva de una saponina esteroide.
35. Uso de una saponina esteroide y un agente anticáncer en la preparación de un medidamento para evitar y/o tratar el cáncer en un sujeto. i
36. Producto de combinación, que incluye: una saponina esteroide; y un agente anticáncer; la saponina esteroide y el agente anticáncer, proporcionados en una forma para la administración conjunta a un sujeto, o en una forma para la administración por separado a un sujeto.
37. Composición anticáncer, incluyendo la composición un agente anticáncer y una saponina esteroide.
38. Método para reducir la cantidad de una terapia anticáncer que se proporciona a un sujeto para evitar y/o tratar un cáncer en el sujeto, incluyendo el método la exposición del sujeto a una cantidad efectiva de una saponina esteroide.
39. Uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para reducir la cantidad de una terapia anticáncer que se proporciona a un sujeto para evitar y/o tratar un cáncer.
40. Método para evitar y/o tratar un cáncer en un sujeto que' tiene una resistencia aumentada a una terapia anticáncer, incluyendo el método la exposición del sujeto a una cantidad efectiva de saponina esteroide.
41. Uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para evitar y/o tratar un cáncer en un sujeto que tiene una resistencia aumentada a una terapia anticáncer .
42. Método para reducir en una célula cancerosa el desarrollo de la resistencia a una terapia anticáncer, incluyendo el método la exposición de la célula cancerosa a una cantidad efectiva de una saponina esteroide.
43. Uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para reducir en una célula cancerosa el desarrollo de la resistencia a una terapia anticáncer.
44. Método para promover la apoptosis de una célula cancerosa, debida a la exposición de la célula cancerosa a una terapia anticáncer, incluyendo el método la exposición de la célula cancerosa a una cantidad efectiva de saponina esteroide .
45. Uso de una saponina esteroide en la preparación de un medicamento para promover la apoptosis de una célula cancerosa, debida a la exposición de la célula cancerosa a una terapia anticáncer.
46. Composición farmacéutica que incluye deltonina.
47. Uso de deltonina en la preparación de un medicamento .
48. Uso de deltonina de acuerdo con la reivindicación 47, caracterizado en que el medicamento se usa para una o más de las inhibiciones al desarrollo de una célula cancerosa: inhibir la formación y/o el desarrollo de un tumor; evitar y/o tratar un cáncer, incluyendo un cáncer que tenga resistencia aumentada a una terapia anticáncer; promover la actividad de una terapia anticáncer, reduciendo la cantidad de una terapia anticáncer que se proporciona a un sujeto, al promover la apoptosis de una célula cancerosa, debida a la exposición de la célula a una terapia anticáncer; y reducir en una célula cancerosa el desarrollo de la resistencia a una terapia anticáncer.
49. Composición farmacéutica que comprende prosapogenina A.
50. Uso de prosapogenina A en la preparación de un medicamento .
51. Uso de prosapogenina A de acuerdo con la reivindicación 50, caracterizado en que el medicamento se usa para una o más de las inhibiciones al desarrollo de una célula cancerosa: inhibir la formación y/o el desarrollo de un tumor; evitar y/o tratar un cáncer, incluyendo un cáncer que tenga resistencia aumentada a una terapia anticáncer; promover la actividad de una terapia anticáncer, reduciendo la cantidad de una terapia anticáncer que se proporciona a un sujeto, al promover la apoptosis de una célula cancerosa, debida a la exposición de la célula a una terapia anticáncer; y reducir en una célula cancerosa el desarrollo de la resistencia a una terapia anticáncer.
52. Composición farmacéutica que comprende asperina.
53. Uso de asperina en la preparación de un medicamento .
54. Uso de acuerdo con la reivindicación 53, caracterizado en que el medicamento se usa para una o más de las inhibiciones al desarrollo de una célula cancerosa: inhibir la formación y/o el desarrollo de un tumor; evitar y/o tratar un cáncer, incluyendo un cáncer que tenga resistencia aumentada a una terapia anticáncer; promover la actividad de una terapia anticáncer, reduciendo la cantidad de una terapia anticáncer que se proporciona a un sujeto, al promover la apoptosis de una célula cancerosa, debida a la exposición de la célula a una terapia anticáncer; y reducir en una célula cancerosa el desarrollo de la resistencia a una terapia anticáncer. RESUME La presente invención se refiere a un método para inhibir el desarrollo de una célula cancerosa. El método incluye el paso de exponer la célula cancerosa a una terapia anticáncer y una cantidad efectiva de una saponina esteroide .
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