JP2013241426A - 抗癌治療の活性を促進するための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】この方法は、癌細胞を抗癌治療及び有効量のステロイドサポニンにさらすステップを含む。ステロイドサポニンは癌細胞の増殖を抑制するための多数の化学療法剤及び抗癌剤の活性を高めるが、抗癌剤の抗癌活性を高めるステロイドサポニンの能力は、抗癌治療と一緒に使用したときのステロイドサポニンの癌細胞におけるアポトーシスを促進する能力によると考えられる。
【選択図】なし
Description
R1、R2、R4、R6、R7、R11、R12、R14、R15及びR17は独立してH、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基または薬理学的に許容されるエーテル基であり;
R5はC-5,C-6が単結合のときにはHであり、C-5,C-6が二重結合のときには存在せず;
BがCH2のときにはAはOであり、またはAがCH2のときにはBがOであり;
R27BがCH3のときにはR27AはHであり、またはR27BがHのときにはR27AはCH3であり;
R3は酸素原子を介してステロイドサポゲニンにC-3で連結しているグリコシル基を含む]
R1、R2、R4、R6、R7、R11、R12、R14、R15及びR17は独立してH、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基または薬理学的に許容されるエーテル基であり;
R5はC-5,C-6が単結合のときにはHであり、C-5,C-6が二重結合のときには存在せず;
R22はC-20,C-22が単結合のときにはヒドロキシルまたはアルコキシ基であり、C-20,C-22が二重結合のときには存在せず;
R27BがCH3のときにはR27AはHであり、またはR27BがHのときにはR27AはCH3であり;
R28はHまたは糖類、或いはその製薬上許容される塩または誘導体であり;
R3は酸素原子を介してステロイドサポゲニンにC-3で連結しているグリコシル基を含む]。
本発明の先の一般的原則を具体化する実験を参照されたい。しかしながら、以下の記載は先の記載の概論を限定しないと理解されたい。
(i) ステロイドサポニン及び抗癌剤
ジオスゲニン、ジオスシン:ジオスゲニンRha 2,[Rha 4],Glc、及びデルトニン:ジオスゲニンRha 2,[Glc 4],GlcはNingbo Hanpharm Biotech Co.Ltdから、グラシリンはChromaDexから、トリリンはAktin Chemicalsから商業的に入手した。
ヒト癌細胞タイプはA549(肺癌)、CI80-13S(卵巣癌)、T29(大腸癌)、MCF7(乳癌)、PC3(前立腺癌)、DU145(前立腺癌,ホルモン非依存性)、LNCap(ホルモン依存性)、K562(白血病)であった。マウス癌細胞タイプはB16(メラノーマ)であった。
細胞を1マイクロタイターウェルあたり3〜4,000個で90μlのRPMI培地/10% ウシ胎児血清/ペニシリン-ストレプトマイシンミックス中に3組または4組接種し、10μlの薬物(希釈プレートにおいて所要の10倍濃度で調製)で処理し、対照がほぼコンフルエントになるまで(6日間)増殖させた。
以下の癌細胞株:
A549-肺癌
HT29-大腸癌
MCF7-乳癌
PC3-前立腺癌(ホルモン非依存性)
DU145-前立腺癌(ホルモン非依存性)
LNCap-前立腺癌(ホルモン依存性)
K562-ヒト赤白血病
を使用した。
ジオスシン:ジオスゲニンRha 2,[Rha 4],Glc
デルトニン:ジオスゲニンRha 2,[Glc 4],Glc
プロサポゲニンA:ジオスゲニンRha 2,Glc
を単独で使用したときの癌細胞株の抑制についてアッセイした。
シスプラチン
ドセタキセル
パクリタキセル
ドキソルビシン
ビンクリスチン、及び
分子ターゲッティング剤:
イマチニブ
を単独で使用したときの癌細胞株の抑制についてアッセイした。
2つの癌細胞株の抑制を調べるために実施例1の細胞接種及びELISAプレート方法を使用した。ステロイドサポニンのジオスシン、デルトニン及びプロサポゲニンA、並びにそのシスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン及びビンクリスチンとの混合物についてのIC50値をLNCap細胞株及びMCF7細胞株を用いて測定した。
2つの癌細胞株の抑制を調べるために実施例1の細胞接種及びELISAプレート方法を使用した。ステロイドサポニンのジオスシン、デルトニン及びプロサポゲニンA、並びにそのパクリタキセルとの混合物についてのIC50値をA549細胞株及びMCF7細胞株を用いて測定した。
4つの癌細胞株の抑制を調べるために実施例1の細胞接種及びELISAプレート方法を使用した。ステロイドサポニンのジオスシン、デルトニン及びプロサポゲニンA、並びにそのシスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン及びビンクリスチンとの混合物についてのIC50値をPC3細胞株、DU145細胞株、A549細胞株及びHT29細胞株を用いて測定した。
K562細胞株の抑制を調べるために実施例1の細胞接種及びELISAプレート方法を使用した。ステロイドサポニンのジオスシン、デルトニン及びプロサポゲニンA、並びにそのイマチニブとの混合物についてのIC50値をK562細胞株を用いて測定した。
5-フルオロウラシル(5FU)は大腸癌の治療に使用されている主たる化学療法剤であり、最も一般的には他の化学療法剤と共投与されている。本研究では、5-フルオロウラシルとデルトニンの共投与と5-フルオロウラシル及びデルトニンの単独投与を比較した。
V(mm3)=長さ×直径2×π/6
に従って調べた、
治療を17日間継続させた。各投与レジメについての平均腫瘍容積を表24に示し、図1にグラフで表す。
Claims (54)
- 癌細胞を抗癌治療及び有効量のステロイドサポニンにさらすステップを含む、癌細胞の増殖の抑制方法。
- ステロイドサポニンがステロイドサポニンのサポゲニン成分の1つの位置に結合した糖類を含む、請求項1に記載の方法。
- 糖類がサポゲニンのC-3位に結合している、請求項1または2に記載の方法。
- 糖類がD-グルコース(Glc)、L-ラムノース(Rha)、D-ガラクトース(Gal)、D-グルクロン酸(GlcA)、D-キシロース(Xyl)、L-アラビノース(Ara)、D-フコース(Fuc)、D-ガラクツロン酸(GalA)から選択される1つ以上の単糖単位を含む、請求項2または3に記載の方法。
- ステロイドサポニンのサポゲニン成分がジオスゲニン、ヤモゲニン(ネオジオスゲニン)、ユッカゲニン、サルササポゲニン、チゴゲニン、スミラゲニン、ヘコゲニン、ギトゲニン、コンバラマロゲニン、ネオルスコゲニン及びソラゲニンを含めたスピロスタノール;及びプロトジオスゲニン、シュードプロトジオスゲニン、メチルプロトジオスゲニン、プロトヤモゲニン及びメチルプロトヤモゲニンを含めたフロスタノールからなる群から選択されるサポゲニンをベースとする、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- ステロイドサポニンがカコトリオシド-ステロイドサポニンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- ステロイドサポニンがソラトリオシド-ステロイドサポニンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- カコトリオシド-ステロイドサポニンがC-3位を介してカコトリオースに連結しているジオスゲニン、C-3位を介して別のカコトリオシドに連結しているジオスゲニン、C-3位を介してカコトリオシドに連結しているチゴゲニン、C-3位を介してカコトリオシドに連結しているサルササポゲニン、C-3位を介してカコトリオシドに連結しているスミラゲニン、C-3位を介してカコトリオシドに連結しているユッカゲニン、及びC-3位を介してカコトリオシドに連結しているヤモゲニンからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- ソラトリオシド-ステロイドサポニンがグラシリン、デルトニン、ジオスゲニンソラトリオース、C-3位を介して別のソラトリオシドに連結しているジオスゲニン、C-3位を介してソラトリオシドに連結しているチゴゲニン、C-3位を介してソラトリオシドに連結しているサルササポゲニン、C-3位を介してソラトリオシドに連結しているスミラゲニン、C-3位を介してソラトリオシドに連結しているユッカゲニン、及びC-3位を介してソラトリオシドに連結しているヤモゲニンからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- ステロイドサポニンが化学式:
[式中、
R1、R2、R4、R6、R7、R11、R12、R14、R15及びR17は独立してH、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基または薬理学的に許容されるエーテル基であり;
R5はC-5,C-6が単結合のときにはHであり、C-5,C-6が二重結合のときには存在せず;
BがCH2のときにはAはOであり、またはAがCH2のときにはBがOであり;
R27BがCH3のときにはR27AはHであり、またはR27BがHのときにはR27AはCH3であり;
R3は酸素原子を介してステロイドサポゲニンにC-3で連結しているグリコシル基を含む]
を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または誘導体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - ステロイドサポニンが化学式:
[式中、
R1、R2、R4、R6、R7、R11、R12、R14、R15及びR17は独立してH、OH、=O、薬理学的に許容されるエステル基または薬理学的に許容されるエーテル基であり;
R5はC-5,C-6が単結合のときにはHであり、C-5,C-6が二重結合のときには存在せず;
R22はC-20,C-22が単結合のときにはヒドロキシルまたはアルコキシ基であり、C-20,C-22が二重結合のときには存在せず;
R27BがCH3のときにはR27AはHであり、またはR27BがHのときにはR27AはCH3であり;
R28はHまたは糖類、或いはその製薬上許容される塩または誘導体であり;
R3は酸素原子を介してステロイドサポゲニンにC-3で連結しているグリコシル基を含む]
を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または誘導体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - ステロイドサポニンがC-3位を介して糖類に連結しているジオスゲニンである、請求項1に記載の方法。
- ステロイドサポニンがC-3位を介して糖類に連結しているチゴゲニンである、請求項1に記載の方法。
- ステロイドサポニンがC-3位を介して糖類に連結しているサルササポゲニンである、請求項1に記載の方法。
- ステロイドサポニンがC-3位を介して糖類に連結しているスミラゲニンである、請求項1に記載の方法。
- ステロイドサポニンがC-3位を介して糖類に連結しているユッカゲニンである、請求項1に記載の方法。
- ステロイドサポニンがC-3位を介して糖類に連結しているヤモゲニンである、請求項1に記載の方法。
- ステロイドサポニンがデルトニン(ジオスゲニンRha 2,[Glc 4],Glc)、ジオスシン(ジオスゲニンRha 2,[Rha 4],Glc)、プロサポゲニンA(ジオスゲニンRha 2,Glc)及びアスペリン(ジオスゲニン[Rha 4,Rha 4],Rha 2,Glc)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 抗癌治療が細胞への抗癌剤の曝露である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 抗癌剤が化学療法剤である、請求項19に記載の方法。
- 抗癌剤がBCNU(カルムスチン)、ビスルファン、CCNU(ロムスチン)、クロラムブシル、シスプラチン、メルファン、マイトマイシンC及びチオテパを含めたアルキル化剤;タキソール(パクリタキセル)、ドセタキセル、ビンブラスチン硫酸塩及びビンクリスチン硫酸塩を含めた有糸分裂阻害薬;ドキソルビシン、ダウノルビシン、m-AMSA(アムサクリン)、ミトキサントロン及びVP-16(エトポシド)を含めたトポイソメラーゼ阻害剤;5-フルオロウラシル及びメトトレキセートを含めたRNA/DNA代謝拮抗物質;Ara-C(シタラビン)、ヒドロキシ尿素(ヒドロキシカルバミド)及びチオグアニン(チオグアニン)を含めたDNA代謝拮抗物質からなる群の1つ以上から選択される物質である、請求項19または20に記載の方法。
- 抗癌剤が細胞プロセスターゲッティング剤である、請求項19に記載の方法。
- 抗癌剤がイマチニブメシル酸塩、トラスツズマブ及びゲフィチニブからなる群から選択される、請求項19〜22のいずれかに記載の方法。
- 抗癌治療が放射線治療である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 癌細胞が生体系中に存在している、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 生体系がヒトまたは動物被験者である、請求項25に記載の方法。
- ヒト被験者が癌腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸、直腸、肛門及び虫垂の癌を含めた大腸癌、食道癌、ホジキン病、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、メラノーマ、母斑及び異形成母斑、多発性骨髄腫、筋肉癌、非ホジキンリンパ腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、奇形腫、甲状腺癌及び子宮癌からなる群から選択される癌を患っているかまたは前記癌に感受性である、請求項26に記載の方法。
- 被験者において腫瘍形成及び増殖を抑制するため及び/または被験者において癌を予防及び/または治療するために使用される、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者において癌細胞の増殖を抑制するための薬剤の製造における、ステロイドサポニン及び抗癌剤の使用。
- 被験者を有効量のステロイドサポニンにさらすことを含む、前記被験者における抗癌治療の活性の促進方法。
- 被験者において抗癌治療の活性を促進させるための薬剤の製造におけるス、テロイドサポニンの使用。
- 被験者を抗癌治療及び有効量のステロイドサポニンにさらすことを含む、前記被験者における腫瘍の形成及び/または増殖の抑制方法。
- 被験者において腫瘍の形成及び/または増殖を抑制するための薬剤の製造における、ステロイドサポニン及び抗癌剤の使用。
- 被験者を抗癌治療及び有効量のステロイドサポニンにさらすことを含む、前記被験者における癌の予防及び/または治療方法。
- 被験者において癌を予防及び/または治療するための薬剤の製造における、ステロイドサポニン及び抗癌剤の使用。
- ステロイドサポニン及び抗癌剤を含み、そのステロイドサポニン及び抗癌剤が被験者に共投与するための形態または被験者に別々に投与するための形態で提供されている、組合せ剤。
- 抗癌剤及びステロイドサポニンを含む抗癌組成物。
- 被験者を有効量のステロイドサポニンにさらすことを含む、前記被験者において癌を予防及び/または治療すべく前記被験者に対して与えられる抗癌治療の量の低減方法。
- 癌を予防及び/または治療すべく被験者に与えられる抗癌治療の量を低減させるための薬剤の製造における、ステロイドサポニンの使用。
- 抗癌治療に対する耐性が高い被験者を有効量のステロイドサポニンにさらすことを含む、前記被験者における癌の予防及び/または治療方法。
- 抗癌治療に対する耐性が高い被験者において癌を予防及び/または治療するための薬剤の製造における、ステロイドサポニンの使用。
- 癌細胞を有効量のステロイドサポニンにさらすことを含む、癌細胞中で発現している抗癌治療に対する耐性の低下方法。
- 癌細胞中で発現している抗癌治療に対する耐性を低下させるための薬剤の製造における、ステロイドサポニンの使用。
- 癌細胞を有効量のステロイドサポニンにさらすことを含む、癌細胞を抗癌治療にさらすことによる癌細胞のアポトーシスの促進方法。
- 癌細胞を抗癌治療にさらすことによる癌細胞のアポトーシスを促進させるための薬剤の製造における、ステロイドサポニンの使用。
- デルトニンを含む医薬組成物。
- 薬剤の製造におけるデルトニンの使用。
- 薬剤を癌細胞の増殖の抑制;腫瘍の形成及び/または増殖の抑制;抗癌治療に対する耐性の高い癌を含めた癌の予防及び/または治療;抗癌治療の活性の促進;被験者に与える抗癌治療の量の低減;癌細胞を抗癌治療にさらすことによる癌細胞のアポトーシスの促進;及び癌細胞中で発現している抗癌治療に対する耐性の低下;の1つ以上のために使用する、請求項47に記載のデルトニンの使用。
- プロサポゲニンAを含む医薬組成物。
- 薬剤の製造におけるプロサポゲニンAの使用。
- 薬剤を癌細胞の増殖の抑制;腫瘍の形成及び/または増殖の抑制;抗癌治療に対する耐性の高い癌を含めた癌の予防及び/または治療;抗癌治療の活性の促進;被験者に与える抗癌治療の量の低減;癌細胞を抗癌治療にさらすことによる癌細胞のアポトーシスの促進;及び癌細胞中で発現している抗癌治療に対する耐性の低下;の1つ以上のために使用する、請求項50に記載のプロサポゲニンAの使用。
- アスペリンを含む医薬組成物。
- 薬剤の製造におけるアスペリンの使用。
- 薬剤を癌細胞の増殖の抑制;腫瘍の形成及び/または増殖の抑制;抗癌治療に対する耐性の高い癌を含めた癌の予防及び/または治療;抗癌治療の活性の促進;被験者に与える抗癌治療の量の低減;癌細胞を抗癌治療にさらすことによる癌細胞のアポトーシスの促進;及び癌細胞中で発生している抗癌治療に対する耐性の低下;の1つ以上のために使用する、請求項53に記載の使用。
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