BRPI0715071A2 - mÉtodos e composiÇÕes para promoÇço de atrividade de terapias anticancerÍgenas - Google Patents

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BRPI0715071A2
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Michael John Story
Kenneth Michael Wayte
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Oncology Res Int Ltd
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Abstract

MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA PROMOÇçO DE ATIVIDADE DE TERAPIAS ANTICANCERÍGINAS. A prsente invenção relaciona-se a um método de inibição do crescimento de uma célula cancerosa. O método inclui a etapa de exposição da célula cancerosa a uma terapia anticâncer e uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.

Description

MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA PROMOÇÃO DE ATIVIDADE DE TERAPIAS ANTICANCERÍGINAS
Esse pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório Australiano n° 2006904193 depositado em 3 de agosto de 2006, os conteúdos devem ser incorporados aqui por referência.
Campo da Invenção
A presente invenção relaciona-se aos métodos e composições para inibir o crescimento de células cancerosas.
Fundamento da Invenção
A quimioterapia e terapia de radiação continuam a serem as principais abordagens ao tratamento terapêutico de câncer, com cirurgia fornecendo os meios de fisicamente remover o câncer. Mais recentemente, os agentes biológicos, tal como anticorpos foram desenvolvidos como terapias anticâncer.
A aplicação de muitos agentes anticâncer e terapia de radiação foi baseada na premissa que a morte celular 2 0 causada pelo tratamento com essas terapias anticâncer trará processos biológicos em uso o que resulta nas células cancerosas sendo finalmente destruídas.
Um desses processos é a apoptose. A apoptose é o programa celular complexo de autodestruição, acionado por
2 5 uma variedade de estímulos que resultam na autodestruição
onde células morrendo encolhem, condensam e então se fragmentam, liberando pequenos corpos apoptóticos ligados à membrana que são normalmente englobados por outras células, tal como fagócitos.
3 0 Os agentes quimioterapêuticos convencionais se ligam covalentemente ao DNA para formar adutos, desse modo resultando em danos de DNA, e provocar a apoptose. Os agentes quimioterapêuticos tradicionais sofrem de duas desvantagens principais: (i) causam efeitos colaterais severos, pois afetam também células de proliferação saudáveis; e (ii) resistência aumentada aos agentes pelas células cancerosas. A esse respeito, as células cancerosas tem a habilidade de desenvolver resistência aos agentes quimioterapêuticos com o tempo, e finalmente podem
desenvolver resistência multifármacos.
A inibição de apoptose em tumores resistentes a fármacos não afeta somente as atividades indutoras de morte do fármaco, mas também permite a possibilidade de células adquirirem mutações adicionais após danos ao DNA. Em
princípio, essas células mutadas podem tornar-se mais malignas e mesmo menos sensíveis às terapias subsequentes, tal que o tratamento de tumores altamente resistentes contendo lesões anti-apoptóticas pode fazer mais mal do que bem.
Uma das principais características de células
cancerosas é que escapam da apoptose. A interrupção da via apoptótica tem efeitos importantes no resultado clínico da quimioterapia. Para que os agentes quimioterapêuticos sejam eficazes, as células devem ser capazes de se submeter ã
2 5 apoptose. A apoptose é, portanto um fenômeno vitalmente
importante na quimioterapia de câncer, pois muitos fármacos anticâncer exercem seu efeito antitumor inicial contra células cancerosas induzindo a apoptose.
Entretanto, não podem somente alguns fármacos
3 0 quimioterapêuticos inibir a apoptose após um curto período de tempo, mas muitos tumores tem também vias apoptóticas defeituosas e tais são inerentemente mais resistentes à quimioterapia. Além disso, embora a taxa de apoptose não seja necessariamente elevada em tecidos tumorosos, a indução de apoptose é correlacionada com a resposta do tumor e resultado clínico em pacientes com câncer.
Um dos obstáculos principais ao tratamento de muitos tipos de câncer é o desenvolvimento ou presença de resistência aos agentes quimioterapêuticos, tal como ocorre no câncer de pulmão de não pequena célula. Por exemplo, o desenvolvimento de resistência à cisplatina é uma causa principal de falha de tratamento. Diversos mecanismos foram implicados na resistência à cisplatina, um dos quais é expressão alterada de oncogênes (por exemplo, Bcl-2) que subseqüentemente suprime as vias apoptóticas e pode também contribuir para o desenvolvimento de resistência.
Consequentemente há uma necessidade para agentes que possam ser usados conjuntamente com terapias anticâncer para melhorar sua atividade contra células cancerosas. A 2 0 presente invenção relaciona-se ao uso de saponinas esteróides para promover a atividade de agentes anticâncer e tratamentos anticâncer.
Uma referência aqui a um documento de patente ou outro objeto que é dado como técnica anterior não deve ser feito
2 5 como uma admissão que o original ou objeto sejam conhecidos
ou que a informação contida é parte do conhecimento geral comum como na data de prioridade de quaisquer das reivindicações.
Sumário da Invenção
3 0 A presente invenção surge de estudos na habilidade de saponinas esteróides inibir o crescimento de células cancerosas. Em particular, descobriu-se que as saponinas esteróides melhoram a atividade de um número de agentes quimioterapêuticos e anticâncer para inibir o crescimento de células cancerosas.
Sem estar limitado pela teoria, a habilidade de saponinas esteróides para melhorar a atividade anticâncer de tais agentes é provavelmente devido à habilidade da saponina esteróide promover a apoptose nas células
cancerosas quando usada com a terapia anticâncer. Um mecanismo para a habilidade da saponina esteróide para promover a apoptose pode ser devido à habilidade da saponina esteróide eliminar ou inibir moléculas que podem de outra maneira suprimir a apoptose em células cancerosas.
Assim, a presente invenção pode ser usada para
promover a atividade de agentes anticâncer (tal como, agentes quimioterapêuticos) e promover a atividade de tratamentos anticâncer (tal como, radioterapia).
Consequentemente, a presente invenção fornece um
2 0 método para inibir o crescimento de uma célula cancerosa, o método incluindo a exposição da célula cancerosa a uma terapia anticâncer e uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
A presente invenção também fornece o uso de uma
2 5 saponina esteróide e um agente anticâncer na preparação de
um medicamento para inibir o crescimento de uma célula cancerosa em um indivíduo.
A presente invenção também fornece um método de promover a atividade de uma terapia anticâncer em um
3 0 indivíduo, o método incluindo a exposição do indivíduo a uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
A presente invenção também fornece o uso de uma saponina esteróide na preparação de um medicamento para promover a atividade de uma terapia anticâncer em um indivíduo.
A presente invenção também fornece um método de inibição da formação e/ou crescimento de um tumor em um indivíduo, o método incluindo a exposição do indivíduo a uma terapia anticâncer e uma quantidade eficaz de uma
saponina esteróide.
A presente invenção também fornece o uso de uma saponina esteróide e de um agente anticâncer na preparação de um medicamento para inibir a formação e/ou crescimento de um tumor em um indivíduo.
A presente invenção também fornece um método de
prevenção e/ou tratamento de um câncer em um indivíduo, o método incluindo a exposição do indivíduo a uma terapia anticâncer e uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
2 0 A presente invenção também fornece o uso de uma
saponina esteróide e um agente anticâncer na preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar câncer em um indivíduo.
A presente invenção também fornece um produto de
combinação incluindo:
uma saponina esteróide; e um agente anticâncer;
a saponina esteróide e o agente anticâncer fornecidos em uma forma para co-administração a um indivíduo ou em um
3 0 forma para a administração separada a um indivíduo. A presente invenção também fornece uma composição anticâncer, a composição incluindo um agente anticâncer e uma saponina esteróide.
A presente invenção também fornece um método de redução da quantidade de uma terapia anticâncer fornecida a um indivíduo para prevenção e/ou tratamento de um câncer no indivíduo, o método incluindo a exposição do indivíduo a uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
A presente invenção também fornece o uso de uma saponina esteróide na preparação de um medicamento para reduzir a quantidade de uma terapia anticâncer fornecida a um indivíduo para prevenção e/ou tratamento de um câncer.
A presente invenção também fornece um método de prevenção e/ou tratamento de um câncer em um indivíduo tendo uma resistência aumentada a uma terapia anticâncer, o método incluindo a exposição do indivíduo a uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
A presente invenção também fornece o uso de uma saponina esteróide na preparação de um medicamento para
2 0 prevenir e/ou tratar um câncer em um indivíduo tendo uma
resistência aumentada a uma terapia anticâncer.
A presente invenção também fornece um método de redução da resistência desenvolvendo-se em uma célula cancerosa a uma terapia anticâncer, o método incluindo a exposição da célula cancerosa a uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
A presente invenção também fornece o uso de uma saponina esteróide na preparação de um medicamento para reduzir a resistência desenvolvendo-se em uma célula
3 0 cancerosa a uma terapia anticâncer. A presente invenção também fornece um método de promoção da apoptose de uma célula cancerosa devido à exposição da célula cancerosa à terapia anticâncer, o método incluindo a exposição da célula cancerosa a uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
A presente invenção também fornece o uso de uma saponina esteróide na preparação de um medicamento para promover a apoptose de uma célula cancerosa devido à exposição da célula cancerosa a uma terapia anticâncer. A presente invenção também fornece uma composição
farmacêutica incluindo deltonina.
A presente invenção também fornece o uso de deltonina na preparação de um medicamento.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica incluindo prosapogenina A.
A presente invenção também fornece o uso de prosapogenina A na preparação de um medicamento.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica incluindo asperina. 2 0 A presente invenção também fornece o uso de asperina
na preparação de um medicamento.
Vários termos que serão usados durante todo o relatório descritivo tem os significados que serão bem compreendidos por um usuário hábil. Entretanto, para facilidade de referência, alguns desses termos serão definidos agora.
O termo "glicosídeo" como usado durante todo o relatório descritivo deve ser compreendido para significar um composto que contenha uma porção de sacarideo (açúcar) (monossacarideo, dissacarideo ou polissacarideo) , ligado a um componente triterpeno ou esteróide ou esteróide de alcalóide aglicona (não sacarídeo). Na maioria das circunstâncias, a porção de sacarideo (açúcar) é ligada à posição C-3 da aglicona, embora outras ligações são contempladas dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, os glicosídeos furostanol, contendo um sacarídeo preso à posição C-26, e glicosídeos spirostanol são ambos as subclasses das saponinas esteróides.
0 termo "saponina" como usado durante todo o relatório descritivo deve ser compreendido para significar um glicosídeo incluindo um sacarídeo (açúcar) ligado à aglicona, geralmente através da posição C-3 da aglicona.
O termo "saponina esteróide" como usado durante todo o relatório descritivo deve ser compreendido para significar um glicosídeo incluindo uma ou mais unidades de sacarídeo (incluindo uma ou mais unidades de monossacarídeo, dissacarídeo ou polissacarídeo) unidas a uma aglicona que não contém um átomo de nitrogênio.
Com relação a isso, será compreendido que o termo "saponina esteróide" inclui dentro de seu escopo quaisquer sais ou quaisquer outros derivados dos compostos que são funcionalmente equivalentes em termos de sua habilidade para melhorar a atividade de uma terapia anticâncer.
Uma "aglicona" esteróide é chamada também de uma
2 5 "genina" ou "sapogenina" e os termos podem ser usados
permutavelmente durante todo o relatório descritivo e todos devem ser compreendidos para significar a porção não sacarídea de uma molécula de saponina.
0 termo "sacarídeoA- (l-»n)-sacarídeoB" como usado
3 0 durante todo o relatório descritivo deve ser compreendido para significar que o sacarídeoA está ligado por seu C-I ao C-n do sacarídeoB, η sendo um inteiro.
Por exemplo, o polissacarídeo com o nome comum "chacotriose" é α-L-ramnopiranosil-(l-»2) - [a-L-
ramnopiranosil-(l-»4) ] -β-D-glucopiranosideo . Uma forma abreviada de nomenclatura de acordo com as recomendações da IUPAC usada aqui é Rha 2, [Rha 4], Glc.
0 termo "terapia anticâncer" como usado durante todo o relatório descritivo deve ser compreendido para significar um agente anticâncer, tal como um agente quimioterapêutico (por exemplo, cisplatina) ou um agente biológico (por exemplo, um anticorpo) , ou um tratamento anticâncer, tal como radioterapia.
O termo "indivíduo" como usado durante todo o relatório descritivo deve ser compreendido para significar qualquer indivíduo humano ou animal. Com relação a isso, será compreendido que a presente invenção inclui dentro de suas aplicações veterinárias do escopo. Por exemplo, o indivíduo animal pode ser um mamífero, um primata, um
2 0 animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, uma vaca, um
carneiro, um porco, ou uma cabra), um animal doméstico (por exemplo, um cão, um gato) , um animal de teste de laboratório (por exemplo, um camundongo, um rato, um porquinho da índia, um pássaro), um animal de significância veterinária, ou um animal de significância econômica.
0 termo "tratar", e variantes do mesmo como usado durante todo o relatório descritivo, deve ser compreendido para significar a intervenção terapêutica com uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide. Por exemplo, o
3 0 termo inclui dentro de sua intervenção terapêutica do escopo ter um ou mais dos seguintes resultados: (i) inibe ou previne o crescimento de um tumor primário em um indivíduo, incluindo redução do crescimento do tumor primário após ressecção; (ii) inibe ou previne o crescimento e formação de um ou mais tumores secundários em um indivíduo; (iii) melhora a expectativa de vida do indivíduo em comparação ao estado não tratado; e (iv) melhora a qualidade de vida do indivíduo em comparação ao estado não tratado.
0 termo "inibe" como usado durante todo o relatório
descritivo é compreendido para significar uma redução no progresso de um processo, incluindo qualquer um ou mais do início, taxa, probabilidade, continuação ou terminação de um processo.
0 termo "célula cancerosa" como usado durante todo o
relatório descritivo em relação às células deve ser compreendido para significar uma célula que é imortalizada e cujo crescimento não é inibido por contato por outras células. Uma célula cancerosa pode também não mostrar mais
2 0 uma dependência de fatores de crescimento exógenos e/ou
crescimento dependente de ancoragem.
0 termo "sistema biológico" como usado durante todo o relatório descritivo deve ser compreendido para significar qualquer sistema multicelular e inclui grupos isolados de
células aos organismos inteiros. Por exemplo, o sistema biológico pode ser células em cultura de tecido, um tecido ou um órgão, ou um indivíduo humano inteiro sofrendo os efeitos de crescimento indesejado ou descontrolado de células cancerosas.
3 0 Breve Descrição das Figuras A Figura 1 mostra o efeito de deltonina no volume de tumor em combinação com 5-Fluorouracil na célula de carcinoma de próstata humana HT2 9 introduzido subcutaneamente em camundongos.
Descrição Geral da Invenção
Como mencionado acima, em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de inibição do crescimento de uma célula cancerosa, o método incluindo a exposição da célula cancerosa a uma terapia anticâncer e uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
A presente invenção é baseada na descoberta que as saponinas esteróides tem a habilidade de promover a atividade de terapias anticâncer. Assim uma saponina esteróide pode ser usada em combinação com uma terapia anticâncer para inibir o crescimento de uma célula cancerosa.
A célula cancerosa nas várias modalidades da presente invenção pode ser uma célula humana ou animal.
A célula cancerosa pode ser uma célula cancerosa
2 0 presente in vivo ou in vitro. Por exemplo, a célula
cancerosa pode ser uma célula cancerosa presente na cultura de célula in vitro.
No caso de uma célula in vitro, a célula cancerosa pode ser uma célula primária, tal como uma célula cancerosa isolada ou derivada de um tumor em um indivíduo. Alternativamente, a célula cancerosa pode ser uma célula derivada de uma linhagem de célula cancerosa. Os exemplos de linhagens de célula cancerosa incluem o melanoma humano, adenocarcinoma de cólon (WiDr), carcinoma mamário (MCF7),
3 0 Iinfoma de Célula T de camundongo (WEHI-7), fibrosarcoma de camundongo (WEHI-164/IC), SKMel28 (melanoma), HT29 (cólon), CI80-13S (ovário), A549 (pulmão), DU145 (próstata independente de hormônio), PC3 (próstata - independente de hormônio), LNCap (próstata - dependente de hormônio), K562 (eritroleucemia humana) e MM96L (melanoma).
A célula cancerosa nas várias formas da presente invenção pode também ser uma célula presente em um sistema biológico, tal como uma célula cancerosa presente in vivo, incluindo uma célula cancerosa que está associada com um tumor primário e/ou um ou mais tumores secundários em um indivíduo.
Com relação a isso, o termo "sistema biológico" deve ser compreendido para significar qualquer sistema multicelular e incluir grupos isolados de células aos organismos inteiros. Por exemplo, o sistema biológico pode ser um tecido ou órgão, ou um indivíduo inteiro, incluindo um indivíduo com câncer.
Consequentemente, em outra modalidade a presente invenção fornece um método de inibição do crescimento de
2 0 uma célula cancerosa em um sistema biológico, o método
incluindo a exposição da célula cancerosa a uma terapia anticâncer e uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
No caso de uma célula cancerosa presente em um indivíduo, a célula cancerosa pode estar associada por exemplo, com um ou mais dos seguintes cânceres: carcinoma, câncer de bexiga, câncer de osso, tumores de cérebro, câncer de mama, câncer cervical, câncer coloretal incluindo câncer de cólon, reto, anus, e apêndice, câncer do esôfago,
3 0 doença de Hodgkin, câncer de rim, câncer da laringe, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, Iinfoma, melanoma, verrugas e nevo displástico, mieloma múltiplo, câncer muscular, Iinfoma não Hodgkin, câncer oral, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, sarcoma, câncer de pele, câncer de estômago, câncer testicular, teratoma, câncer de tireóide, e câncer do útero.
Em uma modalidade, a terapia anticâncer é a exposição da célula cancerosa a um agente anticâncer, tal como um agente quimioterapêutico ou um agente biológico. Em outra modalidade, a terapia anticâncer é a
exposição da célula cancerosa a um tratamento anticâncer, tal como radioterapia.
A presente invenção também fornece o uso de uma saponina esteróide e um agente anticâncer na preparação de um medicamento para a inibição do crescimento de uma célula cancerosa em um indivíduo.
Como discutido acima, a presente invenção pode ser usada para promover a atividade de uma terapia anticâncer em um indivíduo, expondo o indivíduo a uma saponina esteróide.
Consequentemente, em uma outra modalidade a presente invenção fornece um método de promoção da atividade de uma terapia anticâncer em um indivíduo, o método incluindo a exposição do indivíduo a uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
Uma saponina esteróide pode também ser usada na preparação de um medicamento para promover a atividade de um agente anticâncer.
Consequentemente, em uma outra modalidade a presente 3 0 invenção fornece o uso de uma saponina esteróide na preparação de um medicamento promovendo a atividade de um agente anticâncer em um indivíduo.
A presente invenção pode também ser usada para inibir a formação e/ou crescimento de um tumor em um indivíduo.
Consequentemente, em outra modalidade a presente
invenção fornece um método de inibição da formação e/ou crescimento de um tumor em um indivíduo, o método incluindo a exposição do indivíduo a uma terapia anticâncer e uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
Uma saponina esteróide e um agente anticâncer podem
também ser usados na preparação de um medicamento inibindo a formação e/ou crescimento de um tumor em um indivíduo.
Consequentemente, em outra modalidade a presente invenção fornece o uso de uma saponina esteróide e um
agente anticâncer na preparação de um medicamento para inibição de crescimento e/ou formação de tumor em um indivíduo.
0 tumor nas várias modalidades da presente invenção pode ser um tumor primário ou um tumor secundário. Assim, a
2 0 presente invenção pode também ser usada para inibir a
formação e crescimento de um tumor primário, e/ou ser usada para inibir a formação e/ou crescimento de metástases no indivíduo.
Métodos para avaliar a formação e/ou crescimento de
tumores são conhecidos na técnica.
A presente invenção pode também ser usada para prevenção e/ou tratamento de um câncer no indivíduo.
Consequentemente, em outra modalidade a presente invenção fornece um método de prevenção e/ou tratamento de
3 0 um câncer em um indivíduo, o método incluindo a exposição do indivíduo a uma terapia anticâncer e uma quantidade eficaz de uma saponina esteróide.
Uma saponina esteróide e um agente anticâncer podem também ser usados na preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar um câncer em um indivíduo.
Consequentemente, em outra modalidade a presente invenção fornece o uso de uma saponina esteróide e um agente anticâncer na preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar o câncer em um indivíduo. O indivíduo nas várias modalidades da presente
invenção pode ser um indivíduo humano ou animal.
Por exemplo, o indivíduo animal pode ser um mamífero, um primata, um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, uma vaca, um carneiro, um porco, ou uma cabra) , um animal doméstico (por exemplo, um cão, um gato) , um animal de teste de laboratório (por exemplo, um camundongo, um rato, um porquinho da índia, um pássaro) , um animal de significância veterinária, ou um animal de significância econômica.
Em uma modalidade, o indivíduo é um indivíduo humano.
A inibição de crescimento da célula cancerosa nas várias modalidades da presente invenção é qualquer forma de inibição de proliferação da célula. Por exemplo, a inibição de proliferação pode envolver a inibição da habilidade de uma célula para começar a proliferação, continuação de proliferação; ou redução da probabilidade que uma célula particular começará ou continuará a proliferação.
A inibição do crescimento de uma célula cancerosa nas várias modalidades da presente invenção pode ser avaliada 3 0 por um método conhecido na técnica. Por exemplo, para uma célula cancerosa in vitro, o crescimento da célula cancerosa pode ser determinado por um ensaio de proliferação apropriado, ou por um método para avaliar a extensão de incorporação de timidina tritiada no DNA celular por um período de tempo dado.
Para uma célula cancerosa presente in vivo, o crescimento da célula cancerosa pode ser determinado, por exemplo, por um método de imagem apropriado conhecido na técnica.
Como discutido previamente aqui, a terapia anticâncer
pode ser a exposição a um agente anticâncer e/ou exposição a um tratamento anticâncer.
Em uma modalidade, o agente anticâncer é um agente que promove a apoptose em uma célula sob exposição do agente ã célula. Os métodos para determinar a habilidade de um agente para promover a apoptose são conhecidos na técnica.
Em uma modalidade específica, o agente anticâncer inibe a atividade de um inibidor de apoptose na célula cancerosa, tal como uma ou mais de survivina, XIAP, Bcl-2 ou Bcl-XL.
Em outra modalidade, o agente anticâncer é um agente quimioterapêutico, tal como um agente alquilante, incluindo BCNU (carmustina), bisulfan, CCNU (Iomustina), clorambucil, cisplatina, oxiplatina, melfan, mitomicina C, e tio-tepa; agentes antimitóticos incluindo taxol (paclitaxel), docetaxel, sulfato de vinblastina, e sulfato de vincristina; inibidores de topoisomerase incluindo doxorubicina, daunorubicina, m-AMSA (amsacrina),
mitoxantrona, e VP-16 (etoposídeo); antimetabólicos de 3 0 RNA/DNA incluindo 5 -fluorouracil e metotrexato; antimetabólicos de DNA incluindo Ara-C (citarabina) , hidróxiuréia (hidróxicarbamida), e tioguanina (tioguanina).
Em outra modalidade o agente anticâncer é um agente de eliminação de processo celular, tal como mesilato de imatinib, trastuzumab, e gefitinib.
Detalhes de rotas de administração, doses, e regimes de tratamento de agentes anticâncer são conhecidos na técnica, por exemplo, como descritos em "Câncer Clinicai Pharmacology" (2005) ed. By Jan H.M. Schellens, Howard L.
McLeod e David R. Newell, Oxford University Press.
As saponinas são convencionalmente divididas em três classes principais: (i) glicosideos de triterpeno; (ii) glicosídeos esteroidais; e (iii) glicosideos de alcalóide esteroidais. Todos tem em comum a ligação de uma ou mais
unidades de açúcar à aglicona, geralmente na posição C-3. As saponinas esteróides são geralmente como descritas em Hostettmann K e Marston A (2005). Chemistry & pharmacology of natural products: Saponins. Cambridge University Press.
Como discutido previamente aqui, as saponinas
2 0 esteróides não contem um átomo de nitrogênio na porção aglicona.
Será apreciado que a saponina esteróide nas várias modalidades da presente invenção inclui saponinas esteróides ocorrendo naturalmente e saponinas esteróides
2 5 não ocorrendo naturalmente (isto é, saponinas esteróides
sintetizadas quimicamente). Além disso, também será apreciado que a saponina esteróide nas várias modalidades da presente invenção inclui também pró-fármacos da saponina esteróide, derivados de saponinas esteróides, incluindo,
3 0 por exemplo, quaisquer ésteres, cetonas, ácidos carboxilicos, sais, formas substituidas, formas halogenadas ou outras formas contendo heteroatomo, formas insaturadas, ou qualquer outro derivado funcional.
A porgao de sacarideo das saponinas esteroides nas varias modalidades da presente invengao pode incluir uma ou mais unidades de sacarideo, tal como um monossacarideo, uma unidade de dissacarideo ou uma unidade de polissacarideo.
Tambem sera apreciado que a saponina esteroide das varias modalidades da presente invengao pode tambem incluir uma aglicona com um sacarideo ligado em uma ou mais posigoes da porgao de aglicona.
Em uma modalidade, a saponina esteroide inclui um sacarideo ligado a uma tinica posigao do componente de sapogenina da saponina esteroide. Como discutido acima, a unidade de sacarideo pode ser
um monossacarideo, um dissacarideo ou um polissacarideo.〇 sacarideo pode ser composto de um monossacarideo apropriado, tal como D-glicose (Glc), L-ramnose (Rha), D- galactose (Gal), acido D-glucuronico (GlcA), D-xilose (Xyl) , L-arabinose (Ara) , D-fucose (Fuc) , acido D- galacturonico (GalA). A unidade de sacarideo pode tambem ser um agiicar substituido, tal como um agucar amino, um agiicar sulfatado, um agiicar acilado, um agiicar N-acilado, e derivados funcionais de quaisquer dos monossacarideos acima mencionados.
Similarmente, um dissacarideo pode ser qualquer combinagao de dois monossacarldeos, como descrito acima.
Os polissacarideos nas varias modalidades da presente invengao podem ser lineares ou ramificados, e incluem
qualquer combinagao de dois ou mais monossacarldeos incluindo ο monossacarideo descrito previamente aqui.
Em uma modalidade, ο polissacarideo e composto de 1 a 6 unidades de monossacarideo.
Com relagao a isso, e como descrito previamente aqui, os polissacarideos sao geralmente descritos no contexto do arranj ο dos monossacarideos de componente.
Em uma modalidade, ο sacarideo da saponina esteroide e compos to de 1 unidade de monossacarideo. Um exemplo de um monossacarideo e glicose com ο nome quimico β-Ό-
glucopiranosideo, aglicona atraves "trilina".
e composto de 2 dissacarideo). Um
que quando ligado da posigao C-3, tem
a diosgenina de ο nome c omum de
saponina esteroide
Em outra modalidade, ο sacarideo da
unidades de monossacarideo (isto e, um exemplo de um dissacarideo e Rha 2, Glc
com ο nome quimico α-L-ramnopiranosil(1^2)-p-D- glucopiranosideo, que quando ligado a diosgenina de aglicona atraves da posigao C-3, tem ο nome comum de "prosapogenina A〃.
2 O Em uma outra modalidade, ο sacarideo da saponina
esteroide e composta de 3 unidades de sacarideo (isto e, um trissacarideo).〇 chacotriosideo e um exemplo comum de uma unidade de trissacarideo, onde ο grupo glicosil de tres sacarideos compreende duas unidades de ramnose ligadas a
uma unidade de glicose que e por sua vez ligada atraves de uma ligagao de glicosideo na posigao C-3 de uma sapogenina. Chacotriose e a-L-ramnopiranosil-(1—2)[α-L-ramnopiranosil- [1—4〉]-β-D-glucopiranosideo visto que uma forma abreviada da nomenclatura de acordo com as recomendagoes da 工UPAC
usadas aqui e Rha 2, [Rha 4], Glc. Similarmente ο solatriosideo e um grupo glicosil de tres sacarideos compreendendo uma unidade de ramnose e uma unidade de sacarideo de nao ramnose, cada uma ligada a uma terceira unidade de sacarideo, que e por sua vez ligada at rave s de uma ligagao de glicosideo na posigao C-3 de um sapogenina.
Um exemplo de um tetrasacarideo e [Rha 4, Rha 4], Rha 2, Glc com ο nome quimico [α-L-ramnopiranosil(1—4)-a-L- ramnopiranosi 1 (1-^4) ] -a-L-ramnopiranosil (1—4) -β-D- glucopiranosideo, que quando ligado a diosgenina de aglicona atraves da posigao C-3 tern ο nome comum de "asperina".
Outro exemplo de um tetrasacarideo e Glc 4, [Xyl 3], Rha 2, Ara, com ο nome quimico ρ-D-glucopiranosil () - [β- D-xilopiranosil-(1—3)]-α-L-ramnop i rano s i1(1—2)-a-L- arabinosideo.
Como discutido previamente aqui, as saponinas esteroides nao contem um atomo de nitrogenio na porgao de aglicona.
Consequentemente, sera apreciado que a saponina
esteroide nas varias modalidades da presente invengao nao contera um grupo de nitrogenio na porgao de sapogenina, tal como nao contendo um nitrogenio nos aneis E e/ou F da sapogenina.
Em uma modalidade, a saponina esteroide nas varias
modalidades da presente e baseada em uma sapogenina com a formula quimica 工〇u 工工 como segue：
Formula I： R27A
R27B
Ri5 e Ri7 sao grupos ester
grupos eter
simples, e nada
CH2, ou B e O simultaneamente com A sendo CH2;
R27a e H s imul taneament e com R27b sendo CH3, ou R2 7α 色 CH3 s imul taneament e com R27B sendo H； R3 compreende um grupo glicosil ligado atraves do
atomo de oxigenio a sapogenina esteroidal em C-3； ou um sal farmaceuticamente aceitavel, ou derivado do mesmo.
R4 R6
R2
/
25、
6 、r7
R5
R4 Re
R3
em que
Ri, R2, R4, R6, R7, R11,
independentemente H, OH,
farmacologicamente aceitaveis
farmacologicamente aceitaveis；
R5 e H quando C-5, C-6 e uma ligagao quando C-5, C-6 e uma ligagao dupla；
AeO s imul taneament e com B sendo
Rl2 / Rl4 ,
=0,
OU
30 em que
Ri/ 只2, 只4, Rg / R7, Rn, R12, Ri4/ R15 e R17 sao i ndep e nde ηt eme ηt e H, OH, =〇， grupos ester
farmacologicamente aceitaveis ou grupos eter farmacologicamente aceitaveis；
R5 e H quando C-5, C-6 e uma ligagao simples, e nada quando C-5, C-6 e uma ligagao dupla；
R22 e uma hidroxila ou um grupo alcoxila quando C-20, C-22 e uma ligagao simples, ou nada quando C-20, C-22 e uma ligagao dupla；
R27a e H simultaneamente com R27b sendo CH3, ou R27a e CH3 simultaneamente com R27b sendo H；
R28 e H ou um sacarideo； ou um sal farmaceuticamente aceitavel, ou derivado do mesmo； R3 compreende um grupo glicosil ligado atraves do
atomo de oxigenio a sapogenina esteroidal em C-3； ou um sal farmaceuticamente aceitavel, ou derivado do mesmo.
Exemplos de sapogeninas esteroides incluem agliconas de espirostanol, tais como diosgenina, yamogenina (neodiosgenina), yuccagenina, sarsasapogenina, tigogenina, e smilagenina, hecogenina, gitogenina, convalamarogenina, neoruscogenina, e solagenina； e agliconas de furostanol, tais como protodiosgenina, pseudoprotodiosgenina, metil protodiosgenina, protoyamogenina, e metil protoyamogenina. Em uma modalidade, a saponina esteroide e uma saponina
chacotriosideo-esteroide ou uma saponina solatriosideo- esteroide.
Exemplos de saponinas chacotriosideo-esteroides incluem "dioscina" que consiste na sapogenina "diosgenina"
ligada atraves da posigao C-3 a chacotriose, diosgenina ligada atraves da posiqao C-3 a um outro chacotriosideo, tigogenina ligada atraves da posigao C-3 a um chacotriosideo, sarsasapogenina ligada atraves da posigao C-3 a um chacotriosideo, esmilagenina ligada atraves da posigao C-3 a um chacotriosideo, yuccagenina ligada atraves da posigao C-3 a um chacotriosideo, e yamogenina ligada atraves da posigao de C-3 a um chacotriosideo.
Exemplos de saponinas esteroides de solatriosideo incluem "gracilina", que e diosgenina ligada atraves da posigao C-3 ao solatriosideo (Rha 2, [Glc 3], Glc)； "deltonina" (diosgenina ligada atraves da posigao C-3 ao solatriosideo Rha 2, [Glc 4] , Glc) ； diosgenina ligada atraves da posigao C-3 a solatriose (Rha 2, [Glc 3] , Gal) [neste contexto, diosgenina ligada a (Rha 2, [Glc 3], Gal) e denominada λdiosgenina solatriose']； diosgenina ligada atraves da posigao C-3 a um outro solatriosideo； tigogenina ligada atraves da posigao C-3 a um solatriosideo； sarsasapogenina ligada atraves da posigao C-3 a um solatriosideo； esmilagenina ligada atraves da posigao C-3 a um solatriosideo； yuccagenina ligada atraves da posiqao C-3 a um solatriosideo, e yamogenina ligada atraves da posigao C-3 a um solatriosideo.
As saponinas esteroides de monossacarideos simples sao difundidas no reino vegetal.〇 monossacarideo e geralmente ligado a aglicona atraves da posigao C-3 e exemplos incluem "trilina", que e diosgenina ligada atraves da posigao C-3 a glicose· Outras sapogeninas ligadas a glicose atraves da posigao C-3 incluem sarsasapogenina, rodeasapogenina e yamogenina. Algumas sapogeninas sao ligadas atraves da posigao C-3 a um outro monossacarideo, tal como arabinose por exemplo, yonogenina e convalagenina ou ligadas atraves da posigao C-3 a galactose e assim por diante.
Exemplos de saponinas esteroides de dissacarideo incluem sarsasapogenina ligada atraves da posigao de C-3 por exemplo, (Xyl 2, Gal) ； (Glc 2, Glc) ； (Glc 3, Glc)； esmilagenina ligada atraves da posigao C-3 a (Glc 2, Glc); (Glc 2, Gal)； samogenina, tigogenina, gitogenina, aliogenina, ruscogenina, penogenina, cepagenina e diosgenina ligadas atraves da posigao C-3 (Rha 2, Glc). Os glicosideos de diosgenina da especie Dioscorea sao
de grande interesse comercial como materials iniciadores para hormonios esteroides· Os glicosideos de diosgenina e de seu isomerο C-2 5 yamogenina estao entre as saponinas de espirostanol mais frequentemente documentadas. Exemplos de sapogeninas de espirostanol esteroides de ocorrencia natural com uma ligagao dupla C-5, C-6 no anel-B sao listadas na tabela 1:
R27
β, /^H^V"
Tabela 1
Ri R2 R-12 R-27A R-27B Diosgenina H H H H CH3 Yamogenina H H H CH3 H Yuccagenina H OH H H CH3 Gentrogenina H H =0 H CH3 Ruscogenina OH H H H CH3 Exemplos de sapogeninas de espirostanol esteroides de ocorrencia natural com uma ligagao simples C-5, C- 6 no anel-B sao listados na tabela 2:
Tabela 2
R2 H5 R6 Rl2 Ri5 R28 R29 Esmilagenina H P H H H H CH3 Tigogenina H a H H H H CH3 Sarsasapogenina H β H H H CH3 H Gitogenina OH P H H H H CH3 Hecogenina H a H =O H H CH3 Clorogenina H a OH (a) H H H CH3 Digitogenina OH (a) a H H OH(p) H CH3 Digalogenina H a H H OH(p) H CH3
Exemplos de sapogeninas de furostanol esteroides de
ocorrencia natural do tipo protospirostano com uma ligagao
dupla C-5, C-6 no anel-B e uma ligagao simples C-20, C-22
no anel-E, sao listadas na tabela 3:
Glicose Tabela 3
R22 Protodiosgeniria H Metil protodiosgenina CH3
Um exemplo de uma sapogenina de furostanol esteroide de ocorrencia natural do tipo protospirostano com uma ligagao simples C-5, C-6 no anel-B e uma ligagao dupla C- 20, C-22 no anel-E, e prototigogenina.
Um exemplo de uma sapogenina de furostanol ester0ide de ocorrencia natural do tipo pseudospirostano com uma ligagao dupla C-5, C-6 no anel-B e uma ligagao dupla C-20, C-22 no anel-E e pseudodiosgenina. Um exemplo de uma sapogenina de furostanol esteroides
de ocorrencia natural do tipo pseudoprotospirostano com uma ligagao dupla C-5, C-6 no anel-B e uma ligagao dupla C-20, C-22 no anel-E e pseudoprotodiosgenina.
Em uma modalidade, a saponina esteroide e a diosgenina sapogenina ligada atraves da posigao C-3 a uma ou mais unidades de monossacarideo.
Em outra modalidade, a saponina esteroide e dioscina ou gracilina, onde a dioscina e a sapogenina diosgenina ligada atraves da posigao C-3 a chacotriose (Rha 2, [Rha 4] , Glc) e gracilina e diosgenina ligada atraves da posigao C-3 ao solatriosideo (Rha 2, [Glc 3] , Glc).
Em outra modalidade, a saponina esteroide e diosgenina ligada atraves da posigao C-3 ao solatriose (Rha 2, [Glc 3] , Gal) . Nesse contexto, a diosgenina ligada a (Rha 2, [Glc 3] , Gal) e denominada λdiosgenina solatriose' ·
Em uma outra modalidade, a saponina esteroide e a
sapogenina diosgenina ligada atraves da posigao C-3 a um sacarideo.
Em outra modalidade, a saponina esteroide e a sapogenina tigogenina, ligada atraves da posigao C-3 a um sacarideo.
Em outra modalidade, a saponina esteroide e a
sapogenina sarsasapogenina, ligada atraves da posigao C-3 a um sacarideo.
Em outra modalidade, a saponina ester0ide e a sapogenina esmilagenina, ligada atraves da posigao C-3 a um sacarideo.
Em outra modalidade, a saponina esteroide e a sapogenina yuccagenina, ligada atraves da posigao C-3 a um sacarideo.
Em outra modalidade, a saponina esteroide e a sapogenina yamogenina, ligada atraves da posiqao C-3 a um sacarideo.
Em uma modalidade especifica, a saponina esteroide e selecionada do grupo consistindo de deltonina (diosgenina Rha2, [Glc4], Glc), dioscina (diosgenina Rha2, [Rha4] f Glc), prosapogenina A (diosgenina Rha2, Glc) e asperina (diosgenina [Rha 4, Rha 4], Rha 2, Glc).
No caso de deltonina, prosapogenina A e asperina, qualquer uma dessas saponinas esteroides pode ser preparada em uma composigao farmaceutica. Consequentemente, tais saponinas esteroides podem ser
usadas na preparagao de um medicamento.
Tal medicamento pode ser usado para um ou mais de inibigao de crescimento de uma celula cancerosa； inibigao de formagao e/ou crescimento de um tumor； prevengao e/ ou
tratamento de um cancer, incluindo um cancer tendo resistencia aumentada a uma terapia anticancer； promogao da atividade de uma terapia anticancer； redugao da quantidade de uma terapia anticancer fornecida a um individuo； promogao da apoptose de uma celula cancerosa devido a exposigao da celula a uma terapia anticancer； redugao da resistencia desenvolvendo-se em uma celula cancerosa a uma terapia anticancer.
Como discutido previamente aqui, a saponina esteroide nas varias modalidades da presente invengao pode ser obtida das fontes naturais, fabricadas dos processos de sintese, ou como sintese ou modificagao parcial aplicada aos compostos ou intermediarios de ocorrencia natural.
A extraqao, isolamento e identificagao de saponinas esteroides nas varias modalidades da presente invengao podem ser conseguidas pelos metodos conhecidos na tecnica.
Por exemplo, algumas saponinas esteroides podem ser produzidas das fontes de planta. Outras fontes de saponinas esteroides podem ser prontamente obtidas da literatura, por exemplo, como descrito em Hostettmann K e Marston A (2005) · Chemistry & pharmacology of natural products： Saponins. Cambridge Uniersity Press, capitulos 1-3 e 6. Nomes comuns de saponinas esteroides tem sido usados de acordo com ο texto acima e ο Dictionary of Natural Products, Chapman e Hall, CRC7 (2004). Os metodos sao conhecidos na tecnica para a exposigao
de celulas cancerosas in vitro e in vi vo aos agentes anticancer e tratamentos anticancer.
Os metodos sao tambem conhecidos na tecnica para a exposϊςδο de uma saponina esterSide a uma celula cancerosa
in vitro e in vivo. Um metodo apropriado para a exposigao de uma saponina esteroide a celula cancerosa in vitro e pela exposigao direta da saponina esteroide a celula cancerosa.
No caso de uma celula cancerosa em um individuo, um metodo apropriado de exposigao da celula cancerosa a saponina esteroide e pela administragao da saponina ao individuo.
As quantidades eficazes de agentes anticancer, e niveis eficazes de tratamentos anticancer, sao conhecidos na tecnica. Os metodos para exposigao de celulas cancerosas in vitro e in vivo aos agentes e tratamentos anticancer sao conhecidos na tecnica.
A quantidade eficaz da saponina esteroide a ser exposta a celula cancerosa nas varias modalidades da presente invengao nao e particularmente limitada· Geralmente uma concentragao eficaz da saponina esteroide estara na faixa de 0,1 μΜ a 20 μΜ.
No caso do uso de uma saponina esteroide para melhorar a atividade de um agente anticancer em um individuo, a saponina esteroide e ο agente anticancer podem ser separadamente administrados ao individuo em uma forma apropriada, ou alternativamente, serem co-administrado ao individuo em uma forma apropriada.
Por exemplo, a saponina esteroide e ο agente anticancer podem ser incluidos em um produto de combinagao para co-administragao ou separada a um individuo.
Consequentemente, em outra modalidade a presente invengao fornece um produto de combinagao incluindo uma saponina esteroide e um agente anticancer, a saponina
esteroide e ο agente anticancer fornecido em uma forma para co-admini stragao a um individuo ou em uma forma para administragao separada a um individuo.
〇 produto de combinaqao e apropriado para, por exemplo, inibigao do crescimento de celulas cancerosas, para inibigao de formagao e crescimento de tumor (tumores primarios e/ou secundarios), e para prevengao e/ou tratamento de um cancer.
Os componentes do produto de combinagao podem ser empacotados separadamente ou juntos em recipientes apropriadamente esterilizados, tais como ampolas, garrafas, ou frascos, em multi-dose ou em forma de dose unitaria. Os recipientes sao tipicamente hermeticamente selados. Os metodos sao conhecidos na tecnica para empacotar os componentes.
Como discutido previamente aqui, a co-administragao da
saponina esteroide e um agente anticancer pode ser sequencial ou simultanea e geralmente signifies que os agentes estao presentes no individuo durante um intervalo especifico de tempo. Tipicamente, se um segundo agente for administrado dentro da meia-vida do primeiro agente, os dois agentes sao considerados co-administrados.
Um regime de dosagem apropriado para a administraqao da saponina esteroide pode ser escolhido por uma pessoa habil na tecnica. Por exemplo, a administragao da saponina esteroide ao individuo pode ser antes, simultaneamente com, ou apos exposίςδο do individuo a terapia anticancer.
Em uma modalidade, a saponina esteroide e administrada a um individuo simultaneamente com a administragao de um agente anticancer a um individuo, ou simultaneamente com a
exposigao do individuo a um tratamento anticancer. Em uma modalidade especifica, a saponina esteroide e ο agent e anticancer podem ser incluidos em uma ianica composigao para a administragao a um individuo.
Consequentemente, em outra modalidade a presente invengao fornece uma composigao farmaceutica incluindo uma saponina esteroide e um agente anticancer. Em uma modalidade, a composigao e uma composigao anticancer.
Consequentemente, em outra modalidade a presente invengao fornece uma composigao anticancer incluindo um agente anticancer e uma saponina esteroide.
A composigao pode ser usada, por exemplo, para a inibigao de crescimento de uma celula cancerosa in vitro ou in vivo.
A composigao pode tambem ser usada para inibigao da formagao e crescimento de tumor (tumores primarios e/ou secundarios)· e prevengao e/ou tratamento de um cancer em um individuo.
A quantidade eficaz da saponina esteroide, e a quantidade eficaz de um agente anticancer ou um tratamento anticancer, para ser administrada ao individuo nao e particularmente limitada, com tando que esteja dentro de tal quant idade e em tal forma que exiba geralmente um ef eito iitil ou terapeutico. 〇 termo "quant idade terapeuticamente eficaz" e a quantidade que, quando administrada a um individuo em necessidade de tratamento, melhora 〇 estado de prognose e/ou saude do individuo. A quantidade a ser administrada a um individuo dependera das caracteri sticas particulares de uma ou mais da celula cancerosa para que ο crescimento deva ser inibido, ο cancer sendo tratado, ο modo de administragao, e as caracteristicas do individuo, tais como satide geral, outras doengas, idade, sexo, genotipo, e peso corporal. Uma pessoa habil na tecnica podera determinar dosagens apropriadas dependendo desses e outros fatores.
Com relaqao a isso, os detalhes de rotas de
administragao, doses, e regimes de tratamento de agentes anticancer e tratamento de radioterapia sao conhecidos na tecnica, por exemplo como descrito em "Cancer Clinical Pharmacology" (2005) ed By J.H.M. Schellens, H. L. McLeod e D. R. Newell, Oxford University Press； e "Cancer and its management“ (2005) . Quinta edigao por R. Souhami e J. Tobias, Blackwell Publishing .
Como discutido previamente aqui, a administra^ao e liberagao das composigoes de acordo com a presente invengao podem ser, por exemplo, a rota intravenosa, intraperitoneal, subcutanea, intramuscular, oral, ou topica, ou pela injegao direta no local de um tumor primario antes, durante ou depois das formas adicionais de tratamento incluindo a cirurgia. 〇 modo e a rota de administragao na maioria dos casos dependerao do tipo de tumor que esta sendo tratado.
A forma de dosagem, frequencia e quantidade de dose dependerao do modo e rota de administragao. Tipicamente, uma composigao inj etavel sera administrada em uma quantidade entre 5 mg/m2 e 500 mg/m2, geralmente entre 10 mg/m2 e 200 mg/m2. Tipicamente, uma composigao administrada oralmente sera administrada em uma quantida entre 5 mg e 5 g, preferivelmente entre 50 mg e 1 g.
Por exemplo, as quantidades eficazes da saponina
3 O esteroide variam tipicamente entre aproximadamente 0,1 de peso corporal por dia e aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por dia, e em uma forma entre 1 mg/kg de peso corporal por dia e 100 mg/kg de peso corporal por dia.
Como descrito acima, a administ;raQao de uma composigao incluindo uma saponina esteroide pode tambem incluir ο uso de um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitaveis, incluindo sais farmaceuticamente aceitaveis, aminoacidos, polipeptideos, polimeros, solventes, tampoes, excipientes, conservantes e agentes de volume, levando em consideragao as caracteristicas fisicas, microbiologicas e quimicas particulares das saponinas esteroides a serem administradas.
Por exemplo, a saponina esteroide pode ser preparada em uma variedade de composi?5es farmaceuticas aceitaveis na forma de, por exemplo, uma solugao aquosa, uma preparagao oleosa, uma emulsao graxa, uma emulsao, um po Iiofolizado para reconstituigao, etc., e pode ser administrada como uma injegao intramuscular ou subcutanea esteril e livre de pirogenio ou como injegao a um orgao, ou como uma preparagao incorporada ou como uma preparagao transmucosal atraves da cavidade nasal, reto · iitero, vagina, pulmao, etc. A composigao pode ser administrada na forma de preparagoes orais (por exemplo, preparagoes solidas, tais como comprimidos, pilulas, capsulas, granulos ou pos； preparagoes liquidas, tais como xarope, emulsoes, dispersoes ou suspensoes).
As composi9oes contendo a saponina esteroide podem tambem conter um ou mais conservantes farmaceuticamente aceitaveis, agente de tamponamento, diluente,
3 O estabilizante, agente quelante, agente melhorador de viscosidade, agente dispersante, controlador de pH, ou agente isotonico. Esses excipientes sao bem conhecidos aqueles habeis na tecnica.
Os exemplos de conservantes apropriados sao esteres de acido benzoico de acido para-hidr6xiberiz0ico, f enois, alcool feniletiIico ou alcool benziIico. Exemplos de tampoes apropriados sao os sais de fosfato de sodio, acido citrico, acido tartarico e similares. Exemplos de estabilizantes apropriados sao antioxidantes, tais como
acetato de alfa-tocoferol, alfa-tioglicerina, metabisulfito de sodio, acido ascorbico, acetilcisteina, 8 - hidroxiquinolina, e agentes quelante, tal como edetato disodio. Exemplos de agentes melhoradores de viscosidade apropriados, agentes de suspensao, solubilizagao ou
dispersao sao eteres de celulose substituidos, esteres de celulose substituidos, alcool de polivinila,
polivinilpirrolidona, polietileno glic6is, carbomero, polioxipropileno glicois, monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, oleo de ricino hidrogenado
2 0 polioxietileno 60.
Exemplos de controladores apropriados de pH incluem ο acido cloridrico, hidroxido de sodio, tampoes e similares. Exemplos de agentes isotonicos apropriados sao glicose, D- sorbitol ou D-manitol, cloreto de sodio.
A administragao da saponina esteroide nas varias
modalidades da presente invengao pode tambem estar na forma de uma composigao contendo um carreador farmaceuticamente aceitavel, diluente, excipiente, agente de suspensao, agente lubrificante, adjuvante, veiculo, sistema de
3 O liberagao, emulsificante, desintegrante, absorvente, conservante, tensoativo, corante, deslizante, anti- aderente, ligante, flavorizante ou edulcorante, levando em conta as propriedades fisicas, quimicas e microbiologicas da saponina esteroide que esta sendo administrada.
Para estas finalidades, a composigao pode ser
administrada por exemplo oralmente, parenteralmente · por pulverizador de inalagao, adsorgao, absorgao, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente,
intraventricularmente, atraves de um reservatorio implantado em formulagoes de dosagem contendo carreadores farmaceuticamente aceitaveis nao toxicos convencionais, ou por qualquer outra forma de dosagem conveniente.〇 term ο parenteral como usado aqui inclui subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal,
intraventricular, intrasternal, e injegao intracranial ou tecnicas de infusao.
Quando administrada parenteralmente, a composigao estara normalmente em uma forma injetavel de dose unitaria, esteril, livre de pirogenio (solugao, suspensao ou emulsao, que pode ter sido reconstituida antes do uso) que e preferivelmente isotonica com ο sangue do receptor com um carreador farmaceuticamente aceitavel. Exemplos de tais formas inj etaveis estereis sao suspensoes aquosas ou oleaginosas injetaveis estereis . Essas suspensoes podem ser formuladas de acordo com as tecnicas conhecidas na tecnica usando veiculos apropriados, agentes de dispersao ou molhabilidade, agentes complexantes, polimeros, ajudantes de solubilidade e agentes de suspensao. As formas injetaveis estereis podem tambem ser solugoes ou suspensoes
3 O inj etaveis estereis parenteralmente em diluentes ou solventes aceitaveis parentalmente nao toxicos, por exemplo, como solugSes em 1,3-butanodiol. Entre os veiculos e solventes farmaceuticamente aceitaveis que podem ser empregados sao agua, etanol, glicerol, salina, dimetilsulfoxido, N-metil pirrolidona, dimetilacetamida, solugao de Ringer, solugao de dextrose, solugao de cloreto de sodio isotonica, e solugao de Hanks. Alem disso, os oleos estereis, fixos sao empregados convencionalmente como solventes ou meios de suspensao. Para esta finalidade, qualquer oleo f ixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerideos sinteticos, oleo de miIho, semente de algodao, amendoim, e gergelim. Os acidos graxos, tais como oleate de etila, miristato de isopropila, e acido oleico e os seus derivados de glicerideo, incluindo oleo de oliva e oleo de ricino, especialmente suas versoes polioxietiladas, sao iiteis na preparagao de injetaveis. Essas solugoes ou suspensoes oleosas podem tambem conter diluentes ou dispersantes de alcool de cadeia longa.
O carreador pode tambem conter aditivos, tais como substancias que melhoram a solubilidade, isotonicidade, e estabilidade quimica, por exemplo anti-oxidantes, tampoes e conservantes.
Alem disso, a composiqao contendo a saponina esteroide pode estar em uma forma a reconstituida antes da administragao. Exemplos incIuem Iiofilisagao, secagem por pulverizador e similares para produzir uma forma solida apropriada para a reconstituigao com um solvente farmaceuticamente aceitavel antes da administragao.
As composigoes podem incluir um ou mais tampoes, agente de volume, agente isotonico e crioprotetor e lioprotetor. Exemplos de excipientes incluem, sais de fosfato, acido cltrico, agucares nao reduzidos, tais como sucrose ou trehalose, polihidroxi alcoois, aminoacidos, metilaminas, e sais liotropicos sao preferidos aos aqucares reduzidos 7 tais como maltose ou lactose.
Quando administrada oralmente, a saponina esteroide sera formulada geralmente em formas de dose unitaria, tais como comprimidos, pilulas, cachetes, po, granulos, contas, lozangos mastigaveis, capsulas, liquidos, suspensoes ou solugoes aquosa, ou formas de dosagem similares, usando ο equipamento convencional e tecnicas conhecidos na tecnica. Tais formula9oes incluem tipicamente um carreador solido, semisolido, ou liquido. Os carreadores de exemplo incluem excipientes, tais como lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acacia, fosfato de calcio, oleo mineral, manteiga de cacau, oleo de teobroma, alginatos, tragacanto, gelatina, xarope, eteres de celulose substituidos, monolaurato de sorbitan de polioxietileno, hidroxibenzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, talco, estearato de magnesio, e similares.
Um comprimido pode ser feito comprimindo ou moldando a saponina ester0ide opcionalmente com um ou mais ingredientes acessorios· Os comprimidos comprimidos podem ser preparados comprimindo, em uma maquina apropriada, ο ingrediente ativo em uma forma de fIuxo livre, tal como um po ou granulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, superficie ativa, ou agente disperste. Os comprimidos moldadas podem ser feitos moldando em uma maquina apropriada, uma mistura do 3 O ingrediente ativo pulverizado e um veiculo apropriado umedecido com um diluente liquido inerte·
A administragao do agente de saponina esteroide pode tambem utilizar a tecnologia de liberagao controlada.
Para a administragao topica, a composigao da presente invengao pode estar na forma de uma solugao, pulverizador, logao, creme (por exemplo, um creme nao ionico), gel, pasta ou unguento. Alternativamente, a composigao pode ser liberada atraves de um lipossoma, nanossoma, ribossoma, ou veiculo nutri-difusor. A administragao topica pode ser usada para ο tratamento dos canceres, tal como melanomas.
Sera apreciado que no caso da composigao farmaceutica tambem incluindo um agente anticancer, consideragoes similarmente como descritas acima se aplicam a formulagao da composigao.
A presente invengao pode tambem ser usada para reduzir
a quantidade de um agente ou tratamento anticancer fornecido a um individuo para prevengao e/ou tratamento de um cSncer.
Com relagao a isso, a habi lidade de uma saponina esteroide em aumentar ο nivel de atividade da terapia anticancer pode ser usada para reduzir a dose da terapia anticancer exposta a um individuo para conseguir um nivel desejado de tratamento.
Consequentemente, em outra modalidade a presente invengao fornece um metodo de redugao da quantidade de uma terapia anticancer fornecida a um individuo para prevengao e/ou tratamento de um cancer no individuo, ο metodo incluindo a exposigao do individuo a uma quantidade eficaz de uma saponina esteroide.
3 0 A presente invengao tambem f ornece ο uso de uma saponina esteroide na preparagao de um medicamento para redugao da quantidade de uma terapia anticancer fornecida a um individuo para prevengao e/ou tratamento de um cancer.
Consequentemente, em uma outra modalidade a presente invengao fornece ο uso de uma saponina esteroide na preparagao de um medicamento para redugao da quantidade de uma terapia anticancer fornecida a um individuo para prevengao e/ou tratamento de um cancer.
A presente invengao pode tambem ser usada para promover a apoptose de uma celula cancerosa devido a exposigao da celula a um agente anticancer. Por exemplo, a saponina esteroide pode ser usada para promover a apoptose de uma celula exposta a um agente quimioterapeutico.
Consequentemente, em outra modalidade a presente invengao fornece um metodo de promover a apoptose de uma celula cancerosa devido a exposigao da celula cancerosa a uma terapia anticancer, ο metodo incluindo a exposigao da celula cancerosa a uma quantidade eficaz de uma saponina esteroide.
A presente invengao tambem f ornece 〇 uso de uma
saponina esteroide na preparagao de um medicamento para promogao da apoptose de uma celula cancerosa devido a exposigao da celula cancerosa a uma terapia anticancer.
Consequentemente, em outra modalidade a presente invengao fornece ο uso de uma saponina esteroide na preparagao de um medicamento promovendo a apoptose de uma celula cancerosa devido a exposigao de celula cancerosa a uma terapia anticancer.
A presente invengao pode tambem ser usada para reduzir
ο nivel de resistencia de uma celula cancerosa a um agente anticancer.
Por exemplo, a exposigao de celulas cancerosas a um agente anticancer, tal como um farmaco quimioterapeutico, conduz a um nivel aumentado de resistencia da celula ao farmaco quimioterapeutico. Finalmente, isto pode conduzir a resistencia multi-farmacos desenvolvida pelo cancer.
Consequentemente, em outra modalidade a presente invengao fornece um metodo para reduzir a resistencia que desenvolve uma celula cancerosa a uma terapia anticancer, ο metodo incluindo a exposigao da celula cancerosa a uma quantidade eficaz de uma saponina esteroide.
A presente invengao tambem fornece ο uso de saponina esteroide na preparagao de um medicamento para reduzir a resistencia que desenvolve uma celula cancerosa a uma terapia anticancer.
Consequentemente, em uma outra modalidade a presente invengao tambem fornece ο uso de uma saponina esteroide na preparagao de um medicamento para reduzir a resistencia desenvolvendo-se em uma celula cancerosa a uma terapia anticancer.
A presente invengao tambem fornece ο uso da saponina esteroide e agente anticancer na preparagao de um medicamento rpara eduzir ο nivel de resistencia de uma celula cancerosa a um agente apoptotico. Consequentemente, em outra modalidade a presente
invengao fornece ο uso de uma saponina esteroide na preparagao de um medicamento para reduzir ο nivel de resistencia de uma celula cancerosa a um agente anticancer.
Os metodos para a prepara?ao de composigoes
farmaceutica sao conhecidos na tecnica, por exemplo como descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences, 180 ed., 1990, Mack Publishing Co., Easton7 Pa. ； U.S. Pharmacopeia： NAtional Formulary, 1984, Mack Publishing Co, Easton, Pa.； e M. E. Aulton, Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Desing, 2aed., Churchill Livingstone, Edimburgo, 2002.
A liberagao terapeutica de biomoleculas e geralmente como descrita em Bladon, C. (2002) "Pharmaceutical Chemistry： Therapeutic Aspects of Biomolecules" John Wiley Sc Sons Ltd.
Descrigao de Modalidades Especificas
Referenda sera feita agora as experiencias que incorporam os principios gerais acima da presente invengao. Entretanto, cieve ser compreendido que a seguinte descrigao nao deve limitar a generalidade da descrigao acima. Exemplo 1
Reagentes e metodos gerais
(i) Saponinas esteroides e agentes anticancer Diosgenina, dioscina： diosgenina Rha2, [Rha4], Glc e deltonina： diosgenina Rha2, [Glc4] , Glc foram obtidos comercialmente de Ningbo Hanfarm Biotech Co Ltd, e gracilina de ChromaDex, e trilina de Aktin Chemicals.
Prosapogenina A： diosgenina Rha2, Glc foi sintetizada de acordo com ο metodo descrito por Li e col. Carbohydr. Res. , (2001) 331, 1-7. Dioscina e prosapogenina A foram isolados tambem de Paris polyphylla.
As saponinas esteroides foram dissolvidas em dimetilsulf0xido (DMSO) para produzir 10 mM ou 1 mM de solugoes armazenadas das quais diluigoes adicionais foram preparadas como necessario para experimentos individuals.
30
Cisplatina, docetaxel, paclitaxel, doxorubic ina, vincristina e imitanib foram obtidos de fontes comerciais e armazenados em 4 0C ou em -200 C c〇m〇 necessario. Esses foram： paclitaxel (injegao de anzatax (Faulding) ； sulfato de vincristina (Sigma)； doxorubicina HCl (Sigma)； docetaxel (Sigma)； cisplatina (Sigma) e mesilato de imatinib (Novartis Glivec).
Os agentes quimioterapeuticos foram preparados nas concentragoes armazenadas c〇m〇 necessario (determinado para cada ensaio) no diluente apropriado： DMSO, agua esteril ou salina. A solugao de DMSO sozinha foi usada como controle negativo.
(ii) Celulas
Os tipos de celula de cancer humano foram： A54 9 (pulmao)； CI80_13S (Ovario)； HT2 9 (colon)； MCF7 (mama)/ PC3 (prostata)； DU14 5 (prostata, independente de hormonio); LNCap (dependente de hormonio) ； K562 (Ieucemia) ·〇 tipo de celula de cancer de camundongo foi ： B16 (melanoma).
As celulas cancerosas foram semeadas ο dia antes da aplicagao de farmaco em triplicata ou quadruplicata nas placas de 96-pogos, permitidas crescer na presenga de f armaco por 6 dias antes que ο crescimento de celula relativo aos ροςοε controle nao tratados fosse determinado com um ensaio de tintura.
(iii) Cultura de celula
As celulas foram semeadas em triplicata ou
quadruplicata em 3-4.000 por microtitulo de ροςο em 90 μΐ de meio de cultura RPMI/10% de soro de vitela fetal/penicilina, mistura de estreptomicina, tratada com 10 μΐ de farmaco (preparada em uma placa de diluigao em IOx a
concentragao requerida), e permitida crescer ate que os controles estiverem quase confluentes (6 dias).
SRB ： As placas foram lavadas com PBS, fixadas com espiritos metilados, lavadas com agua corrente e tingidas com os 50μ1/ροςο de solugao SRB (sulforodamina, 0,4% em 1% acido de acetico), seguido pela lavagem com agua corrente e ο 1% de acido acetico, solubilizagao em Tris e absorvancia Iida em 564 nm em um leitor de ELISA.
MTS ： 10 μΐ de solugao MTS foi adicionada/ροςο de celulas, placas permitidas incubar por 1-4 horas em 37 0C ate ο desenvolvimento de uma cor marrom escura. 10 μΐ de 10% SDS foi entao adicionado/pogo para dispersar as celulas. As placas de ensaio entao centrifugadas em 2000 rpm por 15 minutos e absorvancia Iida em 490 nm em um leitor de Elisa.
Os dados foram coletados usando ο software de leitor
de placa de ELISA - SOFTmax PRO 3.1.2, a seguir importado no EXCEL. A media e SD de replicados foram calculados como uma % de controle, apos subtragao do valor em branco (pogos com nenhuma celula) . Um grafico foi tragado de % de controle vs dose de agente e valores de IC50 (meia concentragao inhibitoria maxima) determinados.
Alternativamente, as celulas foram semeadas em pogos de 2 mL e seguido por 24 horas de crescimento foram tratadas com saponina esteroide em 0,1, 0,5 Sc 1,0 μΜ. As celulas foram colhidas apos uma incubagao de 24, 48 e 72 horas com ο farmaco. Cada ponto de tempo as celulas foram contadas, esferolizadas por centrifugagao (5 minutos, 1500 rpm, RT), resuspensas em 1 mL de PBS & colocados no vortex delicadamente. 2 mL de metanol gelado foi adicionado e as celulas colocadas no vortex. Uma vez que as celulas de todos os pontos de tempo foram coletadas, cada amostra foi centrifugada em 12000 rpm por 4-5 minutos, resuspensas em 400μ1 de PBS e 100 μΐ de tintura de iodeto de propidio 5x (PI) (veja abaixo) foi adicionada. As amostras foram colocadas no vortex, e filtradas atraves de um filtro de nailon antes da analise por citometria de fIuxo em 488 nm. Os teores relativos de DNA das subpopulagoes de celula foram representados como histogramas, com as 20.000 celulas analisadas tipicamente para cada amostra. Exemplo 2
Determinagao de va lores de IC50 para saponinas esteroides e agentes anticancer
As seguintes linhagens de celula de cancer foram
usadas： A54 9 - pulmao
HT2 9 - colon MCF7 - mama
PC3 - prostata (independente de hormdnio) DU 14 5 - prostata (independente de hormdnio) LNCap - prostata (dependente de hormonio)
K562 - eritroleucemia humana
As seguintes saponinas ester0ides foram testadas para inibigao de linhagens de celulas cancerosas quando usado como unicos agentes： Dioscina: diosgenina Rha2, [Rha4], Glc
Deltonina： diosgenina Rha2, [Glc4], Glc Prosapogenina A： diosgenina Rha2' Glc
Os seguintes farmacos quimioterapeuticos e agentes de eliminagao molecular foram testados para a inibigao de celulas cancerosas quando usados como unicos agentes： Agentes quimioterapeuticos： Cisplatina Docetaxel Paclitaxel Doxorubicina
Vincristina
Agente de eliminagao molecular： Imatinib
As saponinas esteroides e os agentes anticancer
listados acima foram dissolvidas em DMSO e diluidos com ο
meio de cultura nas soluqSes requeridas para cada
aplicagao. A solugao de DMSO sozinha foi usada como
controle negativo.
As celulas de tumor foram semeadas em duplicata nas
placas 96-pogos em 2-5.000 por por microtitulo de ροςο
contendo meio de cultura RPMI/10% de soro de vitelo fetal.
As celulas foram permitidas crescer ate que os controles
estivessem quase confluentes apos 5-6 dias. As placas foram
entao lavadas com PBS, fixadas em etanol e tingidas com os
50 pL/pogo de solugao de SRB (sulforodamine, 0,4% em 1% de
acido acetico), em seguida lavada com 1% de acido acetico e
solubilizagao em Tris. A absorvancia foi Iida em 564 nm
usando um leitor de ELISA.
A IC50, ou concentragao requerida para inibir ο crescimento de celula por 50%, foi determinado pela porcentagem de inibigao contra os dados de concentragao usando os metodos de calculo de probit de Finney (Finney DJ (1971). Probit Analysis. 3a Edigao. Cambridge University Press).
As seguintes concentragoes descritas na tabela 4 foram
usadas para as 8 celulas das 12 χ 8 placas de ELISA: Tabela 4
Concentragao celular (μΜ) ELISA celula 1 2 3 4 5 6 7 8 Cisplatina 4 2 1 0,5 0, 25 0, 125 O7 0625 0 Docetaxel 0, 006 0, 003 0,0015 0,00075 0,000375 O1000188 0,000094 0 Paclitaxel 0；0033 0,00167 0,00083 0, 00042 0,00021 0,000104 0,000052 0 Doxorubicina 0 , 2 0,1 0, 05 0, 025 0, 0125 0,00625 0 , 0031 0 Vincristina 0 , 02 0, 01 0, 005 0,0025 0,00125 0,000625 0,00031 0 Imatiniba 0, 72 0, 36 0 , 18 0 , 09 0, 045 0 , 0225 0,0112 0
Os seguintes valores de IC50 na tabela 5 for am estimados dos dados de inibigao：
Tabela 5
IC50 (_ DUl 4 5 LNCap MCF7 HT2 9 PC3 A54 9 K562 Cisplatina 0, 54 0,70 0,65 0, 93 1,4 1,2 0, 82 Docetaxel 0,00015 0, 000026 0,000039 0, 00051 0 , 00009 0, 00027 0,00042 Paclitaxel 0,0027 0,0012 0,0011 >0,0033 0,0021 0,0032 >0,0033 Doxorubicina 0, 011 0,0039 0, 014 0, 028 0 , 022 0, 016 0,0085 Vincristina 0 , 0029 0,00049 0,00049 0,0024 0,0011 0,0060 0,00021 Imatiniba >0,7 >0,7 >0, 7 >0,7 >0, 7 >0,7 0,085
Exemplo 3
Determinagao de valores de IC50 e redugao na dosagem de agente quimioterapeutico nas misturas de saponinas esteroides com cisplatina, docetaxel, doxorubicina e vincristina
O semeamento de celula e metodologia de placa de ELISA do exemplo 1 foram usadas para determinagao de inibigao de duas linhagens de celula de cancer. Os valores de IC50 foram determinados para a saponinas de esteroide dioscina, deltonina e prosapogenina A, e suas misturas com cisplatina, docetaxel, doxorubicina e vincristina, usando linhagens de celula LNCap e MCF7.
As misturas de doi s-componentes foram compostas por 50% de mistura de valores de IC50 para cada componente onde os valores de IC50 das saponinas esteroides e agentes quimioterapeuticos sao dados na tabela 6：
Tabela 6
Valores de IC50 usados no ensaio (μΜ)
LNCap MCF7 Dioscina 1 1 Deltonina 1 1 Prosapogenina A 2 2 Cisplatina 0,8 0 , 8 Docetaxel 0,00003 0,00003 Doxorubicina 0, 004 0, 015 Vincristina 0,0005 0,0005
As misturas foram compostas como ilustrado na tabela
7 ：
Tabela 7
Concentragoes usadas para dioscina e dioscina：cisplatina, 50:50 mistura IC50, contra linha celular LNCap ELISA celula 1 2 3 4 5 6 7 8 Fator multiplicador 8 4 2 1 0, 5 0,25 0, 125 0 Dioscina 4 2 1 0,5 0,25 0, 125 0,0625 0 Cisplatina 3,2 1,6 0, 8 0,4 0,2 0,1 0, 05 0
Assim, na celula de ELISA niimero 4 (fator multiplicante = 1) , a concentragao e 50% de cada um dos valores de IC50 individuals： 50% de 1 μΜ para dioscina e 50% de 0,8 μΜ para cisplatina.
A tabela 8 fornece uma ilustragao adicional das concentragoes de celula de ELISA de ajuste, onde na celula de ELISA niimero 4 (fator multiplicante = 1) , a concentragao e 50% de cada um dos valores de IC50 individuals ： 50% de 2μΜ para prosapogenina A e 50% de 0,015μΜ para doxorubicina contra MCF7：
Tabela 8
Concentragoes usadas para dioscina e cisplatina em prosapogenina A：doxorubicina, 50:50 mistura IC50' contra linha celular MCF7 ELISA celula 1 2 3 4 5 6 7 8 Fator multiplicador 8 4 2 1 0,5 0,25 0, 125 0 Prosapogenina A (μΜ) 8 4 2 1 0 , 5 0,25 0, 125 〇 Doxorubicina (μΜ) 0, 0 6 O, 03 0,0 15 0, 00 75 0, 003 75 0, 001 88 0, 000 94 0
Os dados inibitorios de cada mistura foram usados para
determinar um IC50 de valor IC50, onde as concentragoes usadas foam os valores de fator multiplicante. A fim de determinar a contribuigao de IC50 real de cada componente na mistura de dois-componentes, ο IC50 de valor IC50 foi multiplicado pelo IC50 do componente individual. Isto pode entao ser usado para determinar a redugao na contribuigao de IC50 (isto e, a redugao na dose) do agente quimioterapeutico devido a presenga da saponina esteroide na mistura. Uma maneira mais simples de determinar a redugao na dose deve usar a seguinte formula simples： Redugao na dose (%) = (工 C50 de agente quimioterapeuticos - 0,5 χ (IC50 de IC50)) χ 100/IC50 de agente quimioterapeutico)
Os seguintes IC50 de valores de IC50 na tabela 9 foram determinados para as saponinas esteroides deste exemplo：
Tabela 9
LNCap MCF7 IC50 de 工C50 IC50 de IC50 Dioscina 0, 56 1,1 Deltonina 0,42 0,67 Prosapogenina A 0,89 1,1
Os IC50 de valores de IC50 para os agentes quimioterapeuticos e para suas misturas com as saponinas esteroides, mais a redugao na dose de cada agente quimioterapeutico determinada quando misturado com as saponinas esteroides, sao dados na tabela 10:
Tabela 10
Misturas de Cisplatina
LNCap Cisplatina MCF7 Cisplatina IC50 Redugao da IC50 Redugao da de dose de dose IC50 IC50 Cisplatina 0,37 0, 82 Cisplatina+dioscina 0, 54 27% 1,5 9% Cisplatina+deltonina 0, 91 -23% 1,5 9% Cisplatina+ 1,8 -143% 2 , 2 -34% Prosapogenina A
Nao houve nenhuma redugao de dose eficaz ou consistente na dosagem de cisplatina visto nas misturas das saponinas esteroides com cisplatina.
Misturas de Docetaxel LNCap Docetaxel MCF7 Docetaxel IC50 de 工C50 Redugao da dose IC50 de IC50 Redugao da dose Docetaxel 3,7 8 Docetaxel+dioscina 1,3 82% 3,2 80% Docetaxel+deltonina 0, 97 87% 1,7 89% Docetaxel+ Prosapogenina A 2 , O 73% 2, O 88%
Havia uma redugao consistente na dosagem de docetaxel visto nas misturas das saponinas esteroides com docetaxel.
Misturas de Doxorubicina
LNCap Doxorubicina MCF7 Doxorubicina IC50 de IC50 Redugao da dose IC50 de 工C50 Redugao da dose Doxorubicina 1,4 1,6 Doxorubicina +dioscina 0,89 68% 1,3 59% Doxorubicina +deltonina 1,1 61% 2 , 0 38% Doxorubicina 1,7 39% 2,5 22% Prosapogenina A
Havia uma redugao na dosagem de doxorubicina visto nas misturas das saponinas esteroides com doxorubicina, com a dioscina e deltonina que fornecem uma redugao maior do que
prosapogenina A.
Misturas de Vincristina
LNCap Vincristina MCF7 Vincristina IC50 Redugao da IC50 Redugao da de dose de dose IC50 IC50 Vincristina 0, 77 1,3 Vincristina+dioscina 0,68 56% 1,8 31% Vincristina+deltonina 1,1 29% 1,5 42% Vincristina+ 1,8 -17% 2,1 19% Prosapogenina A
Havia uma redugao consistente na dosagem de doxorubicina visto nas misturas de dioscina e deltonina com vincristina, com prosapogenina A que mostra eficazmente a redugao zero na dosagem de vincristina.
Exemplo 4
Determinagao de valores de IC50 e redugao na dosagem de paclitaxel em misturas de saponinas esteroides com paclitaxel
A semeadura de celula e metodologia de placa de ELISA
do exemplo 1 foram usadas para determinagao de uma inibigao de duas linhagens de celula de cancer. Os valores de IC50 foram determinados para as saponinas esteroides dioscina, deltonina e prosapogenina A, e suas misturas com paclitaxel, usando linhagens de celula A549 e MCF7.
!5 as misturas de dois-componentes foram feitas na mesma
maneira que no exemplo 2, por mistura de 50% de valores de IC50 para cada componente onde os valores de IC50 das saponinas esteroides e paclitaxel sao dados na tabela 11: Tabela 11
Valores de IC50 usados no ensaio (μΜ)_
A549 MCF7 Dioscina 1 1 Deltonina 1 1 Prosapogenina A 2 2 Paclitaxel 0, 003 0, 001
Usando a metodologia de calculo descrita no exemplo 2' os seguintes IC50 de valores de IC50 na tabela 12 foram determinados para as saponinas esteroides deste exemplo： Tabela 12
A549 MCF7 IC50 de IC50 IC50 de IC50 Dioscina 1,9 1,9 Deltonina 0,70 1,2 Prosapogenina A 0, 99 1,0
Os IC50 de valores de IC50 para paclitaxel e suas misturas com as saponinas esteroides, mais a redugao na dose de paclitaxel determinada quando misturado com as saponinas esteroides, sao dados na tabela 13: Tabela 13
Misturas de Paclitaxel
LNCap Paclitaxel MCF7 Paclitaxel IC50 Redugao da IC50 Redugao da de dose de dose IC50 IC50 Paclitaxel 1,7 1,5 Paclitaxel+dioscina 2 , 2 35% 1,9 37% Paclitaxel+deltonina 1,0 71% 1,5 50% Paclitaxel+ 2,3 32% 2,3 23% Prosapogenina A
Houve uma redugao na dosagem de paclitaxel visto nas misturas das saponinas esteroides com doxorubicina, com deltonina fornecendo uma redugao maior do que dioscina e prosapogenina Α.
Exemplo 5
Determinagao de valores de IC50 e redugao na dosagem de agente guimioterapeutico nas misturas de saponinas esteroides com cisplatina, docetaxel, doxorubicina e vincristina
A semeadura de celula e metodologia de placa de ELISA do exemplo 1 foram usadas determinando uma inibigao de quatro linhagens de celula de cancer. Os valores de IC50 foram determinados para saponinas esteroides dioscina, deltonina e prosapogenina A, e suas misturas com cisplatina, docetaxel, doxorubicina e vincristina' usando PC3, DU145, A54 9 e linhagens de celula HT2 9.
As misturas de dois-componentes foram feitas na mesma maneira que no exemplo 2, por mistura de 50% de valores de IC50 para cada componente onde os valores de IC50 das saponinas esteroides e agentes quimioterapeuticos sao dados na tabela 14：
Tabela 14
Valores IC50 usados no ensaio (μΜ) Dioscina 1 Deltonina 1 Prosapogenina A 2 Cisplatina 0, 8 Docetaxel 0,00002 Doxorubicina 0, 015 Vincristina 0,0025
Usando a metodologia de calculo descrita no exemplo 2,
os seguintes IC50 de valores de IC50 na tabela 15 foram determinados para as saponinas esteroides deste exemplo： Tabela 15
PC3 DU14 5 A549 HT2 9 IC50 de ICT50 IC50 de IC50 IC50 de ICso IC50 de IC50 Dioscina 2,9 1,9 2,3 2,8 Deltonina 1,2 0,9 0,9 0,9 Prosapogenina A 1,5 1,5 1,5 1,5
Os IC50 de valores de IC50 para os agentes quimioterapeuticos e suas misturas com as saponinas esteroides, mais a redugao na dose de cada agente
quimioterapeutico determinada quando misturado com as saponinas esteroides, sao dados nas tabelas 16 a 19: Tabela 16
Misturas de Cisplatina
PC3 Cisplatina DU14 5 Cisplatina IC50 de IC50 Redugao da dose IC50 de IC50 Redugao da dose Cisplatina 2,7 1,6 Cisplatina+dioscina 3,5 35% 2,9 9% Cisplatina+deltonina 1,7 69% 1,9 41% Cisplatina+ Prosapogenina A 2 , O 63% 2,1 34% Misturas de Cis Dlatina A549 Cisplatina HT2 9 Cisplatina IC50 de IC50 Redugao da dose IC50 de IC50 Redugao da dose Cisplatina 1,7 1,5 Cisplatina+dioscina 3,0 12% 3,0 0% Cisplatina+deltonina 1,7 50% 1,8 40% Cisplatina+ 2,4 29% 2 , 8 7% Prosapogenina A
Com cisplatina houve uma redugao na dosagem fornecida em todos os casos a excegao para redugao minimo a zero para cisplatina + dioscina com DU14 5 e com HT29, e uma redugao minima para cisplatina + prosapogenina A com HT2 9.
Tabela 17
Misturas de Docetaxel
PC3 Docetaxel DU14 5 Docetaxel IC50 de IC50 Redugao da dose IC50 de IC50 Redugao da dose Docetaxel 2,9 3,1 Docetaxel+dioscina 3,9 33% 3,8 39% Docetaxel+deltonina 2 , 2 62% 1, 9 69% Docetaxel+ Prosapogenina A 2 , 6 55% 2,4 61%
Misturas de Docetaxel
A549 Docetaxel HT2 9 Docetaxel IC50 de IC50 Redugao da dose IC50 de IC50 Redugao da dose Docetaxel 3,9 3,3 Docetaxel+dioscina 3,8 51% 3,6 45% Docetaxel+deltonina 1,7 78% 1,9 71% Docetaxel+ Prosapogenina A 3 62% 3 55%
Com docetaxel houve uma redugao na dosagem fornecida por cada uma das misturas de saponina esteroide com cada uma das quatro linhagens de celula como ilustrado na tabela 17 .
Tabela 18 Misturas de Doxorubicina
PC3 Doxorubicina DU14 5 Doxorubicina 工C50 de 工C50 Redugao da dose IC50 de IC50 Redugao da dose Doxorubicina 5,5 3,1 Doxorubicina+dioscina 5 55% 3,4 45% Doxorubicina+deltonina 2,2 80% 2,3 63% Doxorubicina+ Prosapogenina A 2,9 74% 2, 3 63% Misturas de Doxorubicina A549 Doxorubicina HT2 9 Doxorubicina IC50 de IC50 Redugao da dose IC50 de 工C50 Redugao da dose Doxorubicina 3,2 4,7 Doxorubicina+dioscina 2,3 64% 3,5 63% Doxorubicina+deltonina 1,8 72% 2 , 2 77% Doxorubicina+ Prosapogenina A 2,7 58% 3 68%
Com doxorubicina houve uma redugao na dosagem
fornecida por cada uma das misturas de saponina esteroide com cada uma das quatro linhagens de celula como raostrado na tabela 18.
Tabela 19
Misturas de Vincristina
PC3 Vincristina DU14 5 Vincristina ICso Redugao da IC50 Redugao da de dose de dose IC50 IC50 Vincristina 3,2 8 Vincristina+dioscina 2,3 64% 3,5 78% Vincristina+deltonina 1,3 80% 1,8 89% Vincristina+ Prosapogenina A 2,7 58% 2,5 84%
Misturas de Vincristina
A54 9 Vincristina HT2 9 Vincristina IC50 de IC50 Redugao da dose IC50 de IC50 Redugao da dose Vincristina 8 7,5 Vincristina+dioscina 3,1 81% 4,1 73% Vincristina+deltonina 1,7 89% 2,2 85% Vincristina+ Prosapogenina A 3 81% 3 80%
Com vincristina houve uma redugao na dosagera fornecida por cada uma das misturas de saponina esteroide com cada uma das quatro linhagens de celula como mostrado na tabela
19 .
Exemplo 6
Determinagao de valores de IC50 e redugao na dosagem de imatinib nas misturas de saponinas esteroides com imatinib
A semeadura de celula e metodologia de placa de ELISA
do exemplo 1 foram usadas para determinagao da inibigao da linhagem de celula K562. Os valores de IC50 foram determinados para as saponinas esteroides dioscina, deltonina e prosapogenina A, e suas misturas com imatinib, usando a linhagem de celula K562.
As misturas de dois-coraponentes foram compostas na mesma maneira que no exemplo 2, por mistura de 50% de valores de IC50 para cada componente onde os valores de IC50 das saponinas esteroides e imatinib sao dados na tabela 20:
Tabela 20
Valores IC50 usados no ensaio (μΜ) Dioscina 1 Deltonina 1 Prosapogenina A 2 Imatiniba 0, 09
Usando a metodologia de calculo descrita no exemplo 2,
os seguintes IC50 de valores de IC50 for am determinados para as saponinas esteroides desse exemplo e mostrados na tabela 21:
Tabela 21
K562 IC50 de IC50 Dioscina 1,2 Deltonina 0,69 Prosapogenina A 1,2
Os IC50 de valores de 工 C50 para imatinib e suas
misturas com as saponinas esteroides, mais a redugao na dose de imatinib determinada quando misturado com as saponinas esteroides, sao dados na tabela 22:
Tabela 22
Misturas de Imatinib_
K562 Imatiniba IC50 de IC50 Redugao da dose Imatiniba 1,6 Imatiniba+dioscina 1,4 56% 工matiniba+deltonina 1,1 66% Imatiniba+ Prosapogenina A 2 38%
Com imatinib houve uma redugao na dosagem fornecida por cada uma das misturas de saponina esteroide atraves da linhagem de celula K562. Exemplo 7
Determinagao do grau de melhora in vivo de atividade
anticancer de um farmaco quimioterapeutico guando co- administrado com uma saponina esteroide
5-Fluorouracil (5FU) e ο farmaco quimioterapeutico principal usado no tratamento de cancer de colon； e mais comumente co_administrado com outros agentes
quimioterapeuticos. Esse estudo comparou a co-administragao de 5-fluoruracil e deltonina, com administragao de mono- administragao de 5-fluorourcil e deltonina.
72 camundongos femeas nus Balb/c foram iseridos microchips, pesados e aleatorizados baseado no peso corporal em 8 grupos com 9 camundongos por grupo.
Os tratamentos, que foram todos formulados em NMP:PEG3 00:agua (1:9:10, vol/vol) e administrado diariamente por injegao intravenosa para 5 -fluorouracil e de outra maneira por injegao intraperitoneal, foram como dados na seguinte tabela (NMP = N_metilpirrolidona)：
Tabela 23
Tratamento Dose Administragao 5-Fluoruracila 3 7,5 mg/kg semanalmente i. ρ . 5_ Fluoruracila+Deltonina 37,5/1,65 mg/kg semanalmente i. ν·/ diariamente i. ρ . 5- 37,5/3,3 mg/kg semanalmente i. ν ./ Fluoruracila+Deltonina diariamente i.p. 5- Fluoruracila+Deltonina 37,5/6,6 mg/kg semanalmente i. ν./ diariamente i.p. Deltonina 1,65 mg/kg diariamente i.p. Deltonina 3,3 mg/kg diariamente i.p. Deltonina 6,6 mg/kg diariamente i.p.
As celulas humanas de carcinoma de prostata HT29 foram cultivadas no meio de cultura de celula RPMI1640, que foi suplementado com 10% de FBS e penicilina-estreptoraicina (concentragao final de 50 IU/mL). As celulas foram colhidas por tripsinisagao, lavadas duas vezes em HBSS e contado. As celulas foram entao resuspensas em HBSS e ajustadas a um volume final contendo 2 XlO7 cels./ral. Por inoculagao, a agulha foi introduzida atraves da pele no espago subcutaneo logo abaixo do ombro direito, onde 100 pL de celulas (2 χ 10s) foi descarregado.
Quando os volumes de tumor alcangaram uma media maior de 200 mm3, ο tratamento foi iniciado (dia 0) . Os volumes de tumor foram medidos 3 vezes semanalmente, e determinados de acordo com a formula： V (mm3) = comprimento χ diametro2 χ Π/6
O tratamento foi continuado por 17 dias. Os volumes medios de tumor para cada regime de dosagem sao dados na tabela 24 e apresentados graficamente na figura 1:
Tabela 24
Tratamento/Dias 0 2 4 7 9 11 14 16 18 5-Fluororacila(5FU) (37,5 mg/kg)(lx semana) 236 280 307 330 432 511 681 676 824 5FU/Deltonina(37,5/1,65 mg/kg)(Ix semana/dia) 216 207 249 294 255 339 386 441 523 5FU/Deltonina(37,5/3,3 mg/kg)(Ix semana/dia) 235 212 229 229 264 315 381 451 598 5FU/Deltonina(37,5/6, 6 mg/kg)(Ix semana/dia) 236 206 244 244 292 339 440 532 543 Deltonina (1,65 mg/kg)(Ix dia) 236 060 299 299 350 462 594 644 776 Deltonina (3,3 mg/kg)(Ix dia) 236 242 271 271 413 489 558 742 842 Deltonina (6,6 mg/kg)(Ix dia) 235 233 265 265 399 490 558 671 692
Os volumes de tumor com os tratamentos combinados de deltonina com 5-fluoruracil sao menores do que os volumes de tumor de quaisquer d〇s mono-tratamentos, isto e, 5-
fluorouracil sozinho, ou quaisquer dos 3 tratamentos de deltonina sozinho.
Finalmente, sera apreciado que as varias modificagoes e variagoes dos metodos e composigoes da invengao descrita aqui serao aparentes aqueles habeis na tecnica sem partir do escopo e conceito inventivo da invengao. Embora a invengao seja descrita em relagao as modalidades especificas, deve-se compreender que a invengao como reivindicada nao deve ser impropriamente limitada a tais modalidades especificas· Certamente, varias modifica?5es dos modos descritos para realizar a invengao sao aparentes aqueles habeis na tecnica sao pretendidas a estar dentro do
escopo da presente invengao·

Claims (22)

1. Uso de uma saponina esteroide e um agente anticancer, caracterizado pelo fato de ser para a preparagao de um medicamento para a inibigao de crescimento de uma celula cancerosa em um individuo.
2. Uso de uma saponina esteroide e um agente anticancer, caracterizado pelo fato de ser na preparagao de um medicamento para inibigao da formagao e/ou crescimento de um tumor em um individuo.
3. Uso de uma saponina esteroide e um agente anticancer, caracterizado pelo fato de ser na preparagao de um medicamento para prevengao e/ou tratamento do cancer em um individuo.
4. Uso de uma saponina esteroide, caracterizado pelo fato de ser na preparaqao de um medicamento para promover a atividade de uma terapia anticancer em um individuo.
5. Uso de uma saponina ester0ide, caracterizado pelo fato de ser na preparagao de um medicamento para reduzir a quantidade de uma terapia anticancer fornecida a um individuo para prevengao e/ou tratamento um cancer.
6. Uso de uma saponina ester0ide, caracterizado pelo fato de ser na preparagao de um medicamento para prevengao e/ou tratamento de um cancer em um individuo tendo uma resistencia aumentada a uma terapia anticancer.
7. Uso de uma saponina esteroide, caracterizado pelo fato de ser na preparagao de um medicamento para reduzir a resistencia desenvolvida em uma celula cancerosa a uma terapia anticancer.
8. Uso de uma saponina esteroide, caracterizado pelo fato de ser na preparagao de um medicamento para promover a apoptose de uma celula cancerosa devido a exposigao de celula cancerosa a uma terapia anticancer.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que a saponina esteroide inclui um sacarideo ligado a uma tinica posigao do componente de sapogenina da saponina esteroide.
10.· Uso, de acordo com a reivindicagao 9, caracterizado pe Io fato de que ο sacarideo e 1 igado a posigao C-3 da sapogenina.
11. Uso, de acordo com a reivindicagao 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que ο sacarideo inclui um ou mais unidades de monossacarideo selecionadas de D-glicose (Glc), L-ramnose (Rha), D-galactose (Gal), acido D- glucuronico (GlcA), D-xilose (Xyl), L-arabinose (Ara), D- fucose (Fuc), acido D-galactur6nico (GalA)·
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindica?5es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que ο componente de sapogenina da saponina esteroide e baseado em uma sapogenina selecionada de grupo que consiste em um espirostanol, incluirido diosgeniria, yamogenina (neodiosgenina), yuccagenina, sarsasapogenina, tigogenina, esmilagenina, hecogenina, gitogenina, convalamarogenina, neoruscogenina, e solagenina； um furostanol incluindo protodiosgenina, pseudoprotodiosgenina, metil protodiosgenina, protoyamogenina e metil protoyamogenina.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a saponina esteroide e uma saponina de chacotriosideo-esteroide ou uma saponina de solatriosideo- esteroide.
14. Uso, de acordo com a reivindicagao 13, caracterizado pelo fato de que a saponina de chacotriosideo-ester0ide e selecionada do grupo consistindo em diosgenina ligada atraves da posigao C-3 a chacotriose； diosgenina ligada atraves da posigao C-3 a outro chacotriosideo； tigogenina ligada atraves da posigao C-3 a um chacotriosideo； sarsasapogenina ligada atraves da posigao C-3 a um chacotriosideo； esmilagenina ligada atraves da posiqrao C-3 a um chacotriosideo； yuccagenina ligada atraves da posigao C-3 a um chacotriosideo； e yamogenina ligada atraves da posiqao C-3 a um chacotriosideo； e em que a saponina de solatriosideo- ester0ide e selecionada do grupo consistindo em gracilina; deltonina; diosgenina solatriose； diosgenina ligada atraves da posigao C-3 a um outro solatriosideo； tigogenina ligada atraves da posigao C-3 a um solatriosideo； sarsasapogenina ligada atraves da posigao C-3 a um solatriosideo； esmilagenina ligada atraves da posigao C-3 a um solatriosideo； yuccagenina ligada atraves da posigao C-3 a um solatriosideo; e yamogenina ligada atraves da posigao C- 3 a um solatriosideo.
15.· Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicag5es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a saponina ester0ide: (i) tem a formula quimica： <formula>formula see original document page 66</formula> em que Ri/ R2/ R4/ Re / R7 independentemente H, farmacologicamente Rll / Rl2 / Rl4 , OH, =O7 aceitaveis ou Ri5 e Ri7 sao grupos ester grupos eter farmacologicamente aceitaveis； R5 e H quando C-5, C-6 e uma ligagao simples, e nada quando C-5, C-6 e uma ligagao dupla； AeO simultaneamente com ο B sendo CH2, ou B e O simultaneamente com A sendo CH2; R27a e H simultaneamente com R27b sendo CH3, ou R27a e CH3 simultaneamente com R27b sendo H； R3 compreende um grupo glicosil ligado atraves do atomo de oxigenio a sapogenina esteroidal em C-3； ou um sal farmaceuticamente aceitavel, ou derivado do mesmo； ou (ii) tem a formula quimica： <formula>formula see original document page 66</formula> em que Ri, R2, R4/ Re/ R7/ Rn, Rx2/ Ri4, Ris e Ri7 sao independentemente H, OH, 二O, grupos ester farmacologicamente aceitaveis ou grupos eter farmacologicamente aceitaveis； R5 e H quando C-5, C-6 e uma ligagao simples, e nada quando C—5, C-6 e uma ligagao dupla； R22 e uma hidroxila ou um grupo alcoxila quando C-20, C-22 e uma ligagao simples, ou nada quando C-20, C-22 e uma ligagao dupla； R27a e H simultaneamente com R27b sendo CH3f ou R27α β CH3 simultaneamente com R27b sendo H； R28 e H ou um sacarideo； ou um sal farmaceuticamente aceitavel, ou derivado do mesmo； R3 compreende um grupo glicosi1 1igado atraves do atomo de oxigenio a sapogenina esteroidal em C-3； ou um sal farmaceuticamente aceitavel, ou derivado do mesmo.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que a saponins esteroide e selecionada a partir do grupo consistindo em diosgenina ligada atraves da posigao C-3 a um sacarideo, tigogenina ligada atraves da posigao C-3 a um sacarideo, sarsasapogenina ligada atraves da posigao C-3 a um sacarideo, esmilagenina ligada atraves da posigao C-3 a um sacarideo, yuccagenina ligada atraves da posigao C-3 a um sacarideo, yamogenina ligada atraves da posigao C-3 a um sacarideo.
17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 OU 8, caracterizado pelo fato de que a saponina esteroide e selecionada do grupo consistindo em deltonina (diosgenina Rha2, [Glc4], Glc), dioscina (diosgenina Rha2, [Rha4], Glc), prosapogenina A (diosgenina Rha2, Glc) e asperina (diosgenina [Rha 4, Rha 4], Rha 2, Glc) .
18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 OU 17, caracterizado pelo fato de que a terapia anticâncer é a exposição da célula a um agente anticâncer, ou é radioterapia.
19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 18, caracterizado pelo fato de que o agente anticâncer é selecionado a partir de um ou mais do grupo consistindo em um agente quimioterapêutico; agentes alquilantes, incluindo BCNU (carmustina), bisulfan, CCNU (Iomustina), clorambucil, cisplatina, melfan, mitomicina C, e tio-tepa; agentes antimitóticos incluindo taxol (paclitaxel), docetaxel, sulfato de vinblastina, e sulfato de vincristina; inibidores de topoisômeroase incluindo doxorubicina, daunorubicina, m-AMSA (amsacrina), mitoxantrona, e VP- 16 (etoposídeo); antimetabólicos de RNA/DNA incluindo 5-fluorouracil e metotrexato; antimetabólicos de DNA, incluindo Ara-C (citarabina), hidroxiuréia (hidroxicarbamida) , e tioguanina (tioguanina); e um agente de eliminação de processo celular, incluindo mesilato imatinib, trastuzumab e gefitinib.
20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano está sofrendo de, ou suscetível a, um câncer selecionado do grupo consistindo em carcinoma, câncer de bexiga, câncer de osso, tumores de cérebro, câncer de mama, câncer cervical, câncer coloretal incluindo câncer de cólon, reto, anus, e apêndice, câncer de esôfago, de doença de Hodgkin, câncer de rim, câncer de laringe, leucemia, câncer de fígado, câncer de pulmão, Iinfoma, melanoma, verrugas e nevo displástico, mieloma múltiplo, câncer muscular, Iinfoma não Hodgkin, câncer oral, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, sarcoma, câncer de pele, câncer de estômago, câncer testicular, teratoma, câncer de tireóide, e câncer de útero.
21. Produto de combinação, caracterizado pelo fato de incluir: uma saponina esteróide; e um agente anticâncer; a saponina esteróide e o agente anticâncer fornecido em uma forma para a co-administração a um indivíduo ou em uma forma para a administração separada a um indivíduo.
22. Composição anticâncer, caracterizada pelo fato de incluir um agente anticâncer e uma saponina esteróide.
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