CN105037480B - 呋甾皂苷及其作为α‑糖苷酶抑制剂在抗糖尿病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种如式(I)所示呋甾皂苷，该类化合物具有较强的α‑糖苷酶抑制活性，可用于抗糖尿病药物的制备。其中，虚线表示5，6位之间是单键或双键(Δ5)，并当其为单键时，5位氢原子位于α‑面或β‑面；曲线表示22位碳的绝对构型是R或S；X可以分别是O，S，Se，Te；S1是单糖取代基。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一类具有α-糖苷酶抑制活性的呋甾皂苷、结构优化以及它们作为单体或药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
技术背景
糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷及(或)其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。目前糖尿病发病率快速上升，已成为对人类健康的重大威胁。世界卫生组织将糖尿病主要分为两型，I型糖尿病(即胰岛素依赖型IDDM)主要是由于胰岛β细胞破坏致使血浆中胰岛素水平低于正常引起的。Ⅱ型糖尿病(即非胰岛素依赖型NIDDM)是最常见的一类糖尿病，且发病年龄日趋年轻化。
对于糖尿病患者，特别是Ⅱ型病人，餐后高血糖对机体的危害远远超过空腹高血糖。食物中的糖类化合物多以多糖和二糖形式存在。在体内多糖及二糖须经多种酶降解成单糖后才能被人体吸收，α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、α-半乳糖酶(乳糖酶)是降解多糖及二糖的常见酶。α-葡萄糖苷酶抑制剂通过竞争性抑制α-糖苷酶的作用来减少糖类的降解，延缓糖类的吸收，从而有效地降低糖尿病人餐后血糖浓度峰值，达到控制血糖的目的。在葡萄糖耐量缺损的Ⅱ型糖尿病早期的治疗中葡萄糖苷酶抑制剂作为我国糖尿病治疗的一线药物，能够延缓单糖吸收，降低餐后高血糖，对防止糖毒作用十分重要。
目前对降血糖药物的研究越来越受到重视，其中从天然药物尤其是植物药中寻找降血糖的有效成分是一条重要途径。近年来，从多种植物中发现的降血糖活性皂苷如蒺藜皂苷、荔枝核皂苷，知母皂苷，胡芦巴皂苷等，但大多数是以植物中提取的总皂苷进行活性研究，不利于进行深入的机理研究及推动其发展成为抗糖尿病药物。
呋甾皂苷具有多种生物活性。例如：原薯蓣皂苷(protodioscin，结构如图1.所示)作为呋甾皂苷的典型代表，不仅是用于治疗冠心病、心绞痛等心血管疾病的临床药物—地奥心血康胶囊的有效成分之一，而且能够抑制白血病细胞MOLT-4、结肠癌细胞HCT-116、和SW-620、CNS癌细胞SNB-75以及肾癌细胞786-0等生长(GI50≤2.0μM)。coreajaponins A(结构如图1.所示)是新近由Lee小组从日本薯蓣的根茎中分离得到一个呋喃甾烷型皂苷，研究表明它能增加C6小鼠胶质瘤细胞的神经生长因子(NFG)的含量(Kim,K.H.；Kim,M.A.；Moon,E.J.；Kim,S.Y.；Choi,S.Z.；Son,M.W.；Lee,K.R.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2075-2078)；parisaponin I(结构如图1.所示)是Yoshikawa小组于2003年从我国用于治疗慢性支气管炎、乳腺炎、腮腺炎等疾病的传统中药—华重楼中首次分离得到的一个呋甾皂苷，具有保护胃黏膜的活性(Matsuda,H.；Pongpiriy-adacha,Y.；Morikawa,T.；Kishi,A.；Kataoka,K.；Yoshikawa,M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,1101-1106)。另外，呋甾皂苷通常没有溶血活性，这些使其成为药物研发中理想的苗头化合物。
从天然产物中寻找先导结构是药物发现的主要途径之一，但由于在植物体内所含成分复杂、结构多样，从而限制了对其进行深入的构效关系研究，制约了其进一步开发和利用。
发明内容
本发明涉及呋甾皂苷A作为α-糖苷酶抑制剂发现，硫代、硒代、碲代等类似物的制备以及它们作为α-糖苷酶抑制剂的活性研究和在抗糖尿病药物中的应用。
(1)本发明申请人在系统合成多个天然呋甾皂苷的基础上，通过对它们进行活性筛选，获得了具有优良的α-糖苷酶抑制活性的呋甾皂苷A(化合物A)，其IC50值为0.96×10- 4mol/L。
(2)本发明以化合物A为苗头化合物，通过合理设计对化合物A进行结构改造，制备了结构通式如下式所示的呋甾皂苷：
其中，
虚线表示5，6位之间是单键或双键(Δ5)，并当其为单键时，5位氢原子位于α-面或β-面；
曲线表示22位碳的绝对构型是R或S；
X可以分别是O，S，Se，Te；
S1是单糖取代基。
所述单糖取代基为β-D-吡喃葡萄糖、β-D-吡喃半乳糖、β-D-吡喃甘露糖、α-D-吡喃甘露糖、β-L-吡喃甘露糖、α-L-吡喃甘露糖、β-D-吡喃木糖、β-D-吡喃氨基葡萄糖、α-L-吡喃鼠李糖、α-D-吡喃鼠李糖、β-D-吡喃/呋喃阿拉伯糖、α-D-吡喃/呋喃阿拉伯糖、α-L-吡喃/呋喃阿拉伯糖、β-L-吡喃/呋喃阿拉伯糖、α-L-吡喃岩藻糖、β-D-吡喃葡萄糖醛酸、β-D-吡喃半乳糖醛酸基中的一种。
当X分别是S，Se或Te时，命名为26位硫代或硒代或碲代呋甾皂苷。
本发明的呋甾皂苷具有优秀的α-糖苷酶抑制活性，其抑制活性均优于阳性对照阿卡波糖，可以用于抗糖尿病药物的制备。
如图2所示，具体各步骤如下：
(1)化合物2的制备：
在溶剂中，皂苷元(化合物1)(彭雁南，澳洲茄碱和(22S,25R)-α-茄碱的合成，[硕士学位论文]，中国海洋大学，2013)与碘、三苯基膦和咪唑，在0-150℃条件下反应10分钟-10小时，得到26位碘代的胆甾皂苷元(化合物2)。
其中所述碘、三苯基膦、咪唑和皂苷元1的摩尔比为(1-20):(1-20):(1-30):1；
所述溶剂为有机溶剂，所述的有机溶剂是C1-C6的卤代烃、1,4–二氧六环、乙醚(Et2O)、乙腈(CH3CN)、2,2,2–三甲基乙腈(t-BuCN)、四氢呋喃(THF)、N,N–二甲基甲酰胺(DMF)、N,N–二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酰胺(HMPA)、甲苯中的一种或它们的混合物。
(2)化合物3的制备：
在溶剂中或相转移催化剂存在下，26位碘代的胆甾皂苷元(化合物2)与硫或硒或碲的亲核试剂在0-150℃条件下反应10分钟-10小时，得到26位S或Se或Te取代的产物(化合物3)。
其中，所述碘代物与亲核试剂的摩尔比为1.0:(1.0-5.0)；
所述的溶剂是有机溶剂和/或水；所述有机溶剂是C1-C6的卤代烃、1,4–二氧六环、乙醚(Et2O)、乙腈(CH3CN)、2,2,2–三甲基乙腈(t-BuCN)、四氢呋喃(THF)、N,N–二甲基甲酰胺(DMF)、N,N–二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酰胺(HMPA)、甲苯中的一种或它们的混合物；
所述的亲核试剂是Na2S2、Li2S2、Cs2S2、K2S2中的任意一种或Na2Se2、Li2Se2、Cs2Se2、K2Se2中的任意一种或Na2Te2、Li2Te2、Cs2Te2、K2Te2中的任意一种；
所述的相转移催化剂是四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基硫酸氢铵(TBAH)、18-冠-6(18-C-6)、聚乙二醇-400(PEG-400)中的一种。
(3)化合物4的制备：
在醇类溶剂中，在还原剂存在下，将化合物3还原为相应的钠盐，然后加入酰基保护的单糖溴苷进行取代反应得到酰基保护的26硫代或硒代或碲代呋甾皂苷(化合物4)。
其中，所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇中的一种；化合物3与还原剂与溴苷的摩尔比为1.0:(1.0-5.0):(1.0-5.0)；
所述的还原剂是硼氢化钠、硼氢化四丁基铵或硼烷中的一种；
所述酰基保护的单糖溴苷是C2-C8脂肪酰基或C6-C10芳香酰基，优选为全苯甲酰化葡萄糖溴苷。
(4)呋甾皂苷5的合成：
在溶剂中，-20-60℃条件下，酰基保护的26硫代或硒代或碲代呋甾皂苷(化合物4)分别在有机氟试剂存在下反应10分钟-60小时，脱去硅基保护基，再在碱存在下，反应10分钟-60小时脱去所有保护基得26硫代或硒代或碲代呋甾皂苷5。
所述的溶剂是有机溶剂和/或水；所述的有机溶剂是C1-C6的卤代烃、1,4–二氧六环、乙醚(Et2O)、乙腈(CH3CN)、2,2,2–三甲基乙腈(t-BuCN)、四氢呋喃(THF)、N,N–二甲基甲酰胺(DMF)、N,N–二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酰胺(HMPA)、甲苯中的一种或它们的混合物；
所述的有机氟试剂是四丁基氟化铵和/或氢氟酸吡啶；
所述的碱是无机或有机碱；所述的酰基保护的26位硫代或硒代或碲代呋甾皂苷(化合物4)与碱的摩尔比为1.0:(0.2-20)；
所述的碱可以是无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种；也可以是有机碱，如叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、甲氧基镁中的一种。
本发明的方法推荐在惰性气体保护下进行，如氩气、氮气等。
本发明的另一目的是提供含有一种或多种本发明的呋甾皂苷的药物组合物，其可用于制备抗糖尿病药物。
附图说明
图1.背景技术中具有代表性的呋甾皂苷结构；
图2实施例中呋甾皂苷的合成图。
试剂与条件:(a)Ph3P,I2,imidazole,THF rt,78.0％；(b)(i)Na2S,DMF,rt,89％for 3a,(ii)Na2Se,DMF,rt,85％for 3b,(iii)Na2Te,DMF,rt,80％for 3c；c)NaBH4,EtOH,0℃；per-benzylate glucosyl bromide,85％for 4a,83％for 4b,76％for 4c；d)(i)TBAF,THF,(ii)LiOH·H2O,1,4-Dioxane,H2O,60℃,70％for 5a,60.3％for 5b,75％for 5c。
具体实施方式
下面结合附图，分别以26位硫代葡萄糖基呋甾皂苷、26位硒代葡萄糖基呋甾皂苷及26位碲代葡萄糖基呋甾皂苷的合成作为具体实施例，对本发明进行详细说明，但本发明不限于以下内容。
(1)化合物2的制备
向装有磁力搅拌子和新活化的分子筛的三颈瓶中依次加入化合物1(0.713g,1mmol)和无水THF(2.4mL)，室温及氩气保护下依次加入碘(0.36g,1.4mmol)，三苯基膦Ph3P(0.37g,1.4mmol)，咪唑(135uL,2mmol)，反应在室温条件下搅拌6h，过滤，滤液用二氯甲烷稀释，然后依次用10％硫代硫酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1-5:1)，得白色泡沫状物质化合物2(0.642g，78.0％)，数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.68-7.66(m,4H),7.44-7.34(m,6H),5.32(d,J＝4.9Hz,1H),4.93-4.97(m,1H),4.55-4.57(m,1H),3.40(d,J＝5.5Hz,2H),2.92-2.95(m,1H),2.60-2.64(m,1H),2.42-2.34(m,2H),2.29-2.28(m,2H),2.01(s,3H),1.96-1.80(m,9H),1.68-1.22(m,10H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H),1.06(s,9H),1.00(s,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ213.7,170.5,139.6,135.7,134.7,129.4,127.4,122.2,75.6,73.8,67.4,55.0,53.8,49.7,43.4,41.8,39.5,38.5,37.97,36.8,36.5,35.4,34.8,31.531.2,27.6,26.2,21.4,21.1,20.6,19.2,16.8,15.3,12.9；
HRESI-MS Calcd for C45H63INaO4Si 845.3438,(M+Na)+；found:845.3467。
(2)化合物3a的合成
将化合物2(411.5mg,0.5mmol)溶于DMF中(8mL)，然后加入Na2S2(110mg,1.0mmol)，在室温条件下搅拌4小时，薄层色谱分析(TLC)显示反应完全，减压蒸馏。将所得浆状物溶于CH2Cl2(60mL)，依次使用水(2×30mL)、饱和食盐水(2×30mL)洗涤，收集有机相用无水Na2SO4干燥，过滤、减压蒸馏。所得固体物质经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到白色物质3a(324mg,89％)；数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.67-7.63(m,4H),7.43-7.36(m,6H),5.31(d,J＝4.9Hz,1H),4.92-4.98(m,1H),4.56-4.58(m,1H),3.42(d,J＝5.5Hz,2H),2.90-2.94(m,1H),2.58-2.63(m,1H),2.42-2.34(m,2H),2.29-2.28(m,2H),2.02(s,3H),1.94-1.82(m,9H),1.68-1.22(m,10H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H),1.07(s,9H),1.01(s,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ213.6,170.3,139.5,135.5,134.5,129.3,127.3,122.0,75.4,73.6,67.5,55.1,53.6,49.8,43.2,41.6,39.3,38.3,37.6,36.8,36.5,35.4,34.8,31.531.2,27.6,26.2,21.4,21.1,20.6,19.2,16.8,15.3,12.9；
HRESI-MS Calcd for C90H126NaO8S2Si2 1477.8330,(M+Na)+；found:1477.8431。
(3)化合物3b的合成
将化合物2(493.8mg,0.6mmol)溶于DMF中(10mL)，然后加入Na2Se2(244.7mg,1.2mmol)，在室温条件下搅拌7小时，TLC显示反应完全，减压蒸馏。将所得浆状物溶于CH2Cl2(60mL)，依次使用水(2×30mL)、饱和食盐水(2×30mL)洗涤，收集有机相用无水Na2SO4干燥，过滤、减压蒸馏。所得固体物质经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到白色物质3b(395.3mg,85％)；数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.67-7.63(m,4H),7.43-7.36(m,6H),5.33(d,J＝4.9Hz,1H),4.93-4.98(m,1H),4.55-4.58(m,1H),3.40(d,J＝5.5Hz,2H),2.92-2.94(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.42-2.34(m,2H),2.29-2.28(m,2H),2.02(s,3H),1.94-1.82(m,9H),1.68-1.22(m,10H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H),1.07(s,9H),1.01(s,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ213.5,170.2,139.1,135.4,134.6,129.3,127.4,122.1,75.4,73.8,67.4,55.0,53.8,49.7,43.4,41.5,39.5,38.5,37.97,36.8,36.5,35.4,34.8,31.531.2,27.6,26.2,21.4,21.0,20.6,19.2,16.7,15.1,12.2；
HRESI-MS Calcd for C90H126NaO8Se2Si2 1573.7219,(M+Na)+；found:1573.7245。
(4)化合物3c的合成
将化合物2(411.5mg,0.5mmol)溶于DMF中(10mL)，然后加入Na2Te2(301.2mg,1.0mmol)，在室温条件下搅拌10小时，TLC显示反应完全，减压蒸馏。将所得浆状物溶于CH2Cl2(60mL)，依次使用水(2×30mL)、饱和食盐水(2×30mL)洗涤，收集有机相用无水Na2SO4干燥，过滤、减压蒸馏。所得固体物质经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到白色物质3c(329.5mg,80％)；数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.67-7.64(m,4H),7.43-7.36(m,6H),5.33(d,J＝4.9Hz,1H),4.93-4.98(m,1H),4.56-4.58(m,1H),3.40(d,J＝5.5Hz,2H),2.91-2.94(m,1H),2.58-2.63(m,1H),2.42-2.34(m,2H),2.29-2.28(m,2H),2.02(s,3H),1.94-1.82(m,9H),1.68-1.22(m,10H),1.11(d,J＝7.1Hz,3H),1.05(s,9H),0.99(s,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ213.7,170.4,139.2,135.3,134.6,129.3,127.4,122.1,75.4,73.8,67.4,55.2,53.8,49.7,43.4,41.5,39.5,38.5,37.97,36.8,36.5,35.4,34.8,31.4,31.2,27.6,26.2,21.4,21.0,20.6,19.2,16.8,15.5,12.6；
HRESI-MS Calcd for C90H126NaO8Si2Te2 1673.7013,(M+Na)+；found:1673.6999。
(5)化合物4a的合成
氩气保护下将化合物3a(291mg，0.2mmol)溶于脱气的乙醇(3mL)中，冰浴条件下滴加硼氢化钠(17mg，0.44mmol，2.2eq)的乙醇溶液(0.5mL)，继续冰浴反应10分钟，然后室温反应1小时直至黄色消失。将全苯甲酰化葡萄糖溴苷(316mg,0.48mmol)乙醇溶液(1mL)滴加至反应液，并继续室温反应3小时。TLC显示反应完全，加入醋酸(1mL)终止反应，减压蒸馏，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到白色固体4a(444.5mg,85％)。数据如下：
[α]D 25＝+11.0°(c 1.0,CHCl3)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67-7.58(m,4H),7.30-7.20(m,6H),5.86(t,J＝11.6Hz,1H),5.56(t,J＝11.7Hz,1H),5.48(t,J＝11.5Hz,1H),5.37(d,J＝4.8Hz,1H),4.90-4.94(m,1H),4.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.65-4.55(m,2H),4.50(dd,J＝14.5,6.2Hz,1H),4.15(m,1H),3.73(m,1H),3.37(m,1H),2.85(m,1H),2.54-2.19(m,6H),1.96-1.81(m,8H),1.68-1.41(m,8H),1.30-1.20(m,2H),1.13(dd,J＝13.8,10.3Hz,1H),1.08(s,9H),1.02(s,3H),0.99(d,J＝8.5Hz,5H),0.83(s,3H),0.76(d,J＝7.9Hz,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ212.9,170.4,169.9,166.1,165.7,165.2,165.0,140.0,122.2,101.2,75.6,75.2,73.8,72.9,72.1,71.8,69.8,63.1,54.9,53.8,49.7,43.4,41.8,39.5,38.5,38.0,36.8,36.5,34.8,32.8,31.5,31.2,27.6,26.9,21.4,21.1,20.7,20.6,19.2,16.6,16.6,13.2；
HRESI-MS Calcd for C79H90NaO13SSi(M+Na)+:1329.5769；found:1329.5489。
(6)化合物4b的合成
氩气保护下将化合物3b(300mg,0.19mmol)溶于脱气的乙醇(2mL)中，冰浴条件下滴加硼氢化钠(16mg,0.42mmol,2.2eq)的乙醇溶液(0.5mL)，继续冰浴反应10分钟，然后室温反应1小时直至黄色消失。将全苯甲酰化葡萄糖溴苷(300.5mg，0.46mmol)乙醇溶液(1mL)滴加至反应液，并继续室温反应3小时。TLC显示反应完全，加入醋酸(1mL)终止反应，减压蒸馏，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到白色固体4b(427.2mg,83％)。数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69-7.60(m,4H),7.48-7.29(m,6H),5.86(t,J＝11.6Hz,1H),5.56(t,J＝11.7Hz,1H),5.48(t,J＝11.5Hz,1H),5.37(d,J＝4.8Hz,1H),4.90-4.94(m,1H),4.81(d,J＝9.4Hz,1H),4.65-4.55(m,2H),4.50(dd,J＝14.5,6.2Hz,1H),4.15(m,1H),3.73(m,1H),3.37(m,1H),2.85(m,1H),2.54-2.19(m,6H),2.10(s,3H),2.09(s,3H),2.06(s,6H),2.03(s,3H),1.96-1.81(m,8H),1.68-1.41(m,8H),1.30-1.20(m,2H),1.13(dd,J＝13.8,10.3Hz,1H),1.02(s,3H),0.99(d,J＝8.5Hz,5H),0.83(s,3H),0.76(d,J＝7.9Hz,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ212.7,170.5,169.9,166.1,165.7,165.2,165.0,140.1,122.2,101.2,75.6,75.2,73.8,72.9,72.1,71.8,69.8,63.1,54.9,53.8,49.7,43.4,41.8,39.5,38.5,38.0,36.8,36.5,34.8,32.8,31.5,31.2,27.6,26.9,21.4,21.1,20.7,20.6,19.2,16.6,16.6,13.3；
HRESI-MS Calcd for C79H90NaO13SeSi(M+Na)+:1377.5214；found:1377.5108。
(7)化合物4c的合成
氩气保护下将化合物3c(329.5mg，0.2mmol)溶于脱气的乙醇(2mL)中，冰浴条件下滴加硼氢化钠(17mg，0.44mmol，2.2eq)的乙醇溶液(0.5mL)，继续冰浴反应10分钟，然后室温反应1小时直至黄色消失。将全苯甲酰化葡萄糖溴苷(316mg，0.48mmol)乙醇溶液(1mL)滴加至反应液，并继续室温反应3小时。TLC显示反应完全，加入醋酸(1mL)终止反应，减压蒸馏，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到白色固体4c(426.6mg,76％)。数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69-7.61(m,4H),7.48-7.30(m,6H),5.85(t,J＝11.6Hz,1H),5.54(t,J＝11.7Hz,1H),5.48(t,J＝11.5Hz,1H),5.37(d,J＝4.8Hz,1H),4.90-4.94(m,1H),4.81(d,J＝9.4Hz,1H),4.65-4.55(m,2H),4.50(dd,J＝14.5,6.2Hz,1H),4.15(m,1H),3.73(m,1H),3.37(m,1H),2.85(m,1H),2.54-2.19(m,6H),2.10(s,3H),2.09(s,3H),2.06(s,6H),2.03(s,3H),1.96-1.81(m,8H),1.68-1.41(m,8H),1.30-1.20(m,2H),1.13(dd,J＝13.8,10.3Hz,1H),1.02(s,3H),0.99(d,J＝8.5Hz,5H),0.83(s,3H),0.76(d,J＝7.9Hz,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ212.5,170.5,169.9,166.1,165.7,165.2,165.0,140.0,122.1,101.2,75.6,75.2,73.8,72.9,72.1,71.8,69.8,63.1,54.9,53.8,49.7,43.4,41.8,39.5,38.5,38.0,36.8,36.5,34.8,32.8,31.5,31.2,27.6,26.9,21.4,21.1,20.7,20.6,19.2,16.6,16.6,13.3；
HRESI-MS Calcd for C79H90NaO13TeSi(M+Na)+:1427.5111；found:1427.5108。(8)化合物5a的合成
氩气保护下将化合物4a(0.20g，0.153mmol)，四丁基氟化铵(TBAF)(1.0mol/L inTHF,1.5mL)溶于四氢呋喃(3mL)中，室温下搅拌过夜，浓缩后经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1-5:1)得浅黄色固体，然后将其溶于1,4-二氧六环(2.0mL)与蒸馏水(0.4mL)的混合溶液中，加入LiOH·H2O(38.9mg,0.618mmol,6.0equiv.)，在60℃条件下进行搅拌12小时后，TLC(CH2Cl2:THF＝2:1)显示反应完全。加入Dowex-50(H+)树脂调pH为5-6，过滤、减压蒸馏，所得残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2:THF＝4:1)得白色固体5a(65.4mg,70.0％)。数据如下：
[α]D 25＝-36.8°(c 1.0,CH3OH)；
1H NMR(500MHz,pyridine-d5)δ5.35(d,J＝3.7Hz,1H),4.91-4.93(m,1H),4.77(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.50-4.52(m,1H),4.36(dd,J＝5.2,11.8Hz,1H),4.19-4.22(m,2H),3.81-4.00(m,5H),3.58-3.63(m,2H),2.52-2.62(m,2H),2.23(t,J＝7.7Hz,1H),1.43-2.02(m,16H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.00-1.16(m,3H),1.03(s,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(s,3H)；
13C NMR(125MHz,pyridine-d5)δ142.2,121.3,111.0,105.2,81.3,79.0,78.9,75.7,75.6,72.1,71.7,64.3,63.2,57.1,50.9,43.9,41.2,41.1,40.4,38.2,37.6,37.2,34.7,33.3,32.8,32.2,31.2,28.8,26.2,21.6,20.0,17.9,16.9；
HRESI-MS Calcd for C33H54NaO8S(M+Na)+:633.3437；found:633.3452.
(9)化合物5b的合成
氩气保护下将化合物4b(0.28g，0.206mmol),四丁基氟化铵(TBAF)(1.0mol/L inTHF,2.2mL)溶于四氢呋喃(3mL)中，室温下搅拌过夜，浓缩后经硅胶柱纯化(1:8EtOAc-petroleum ether→1:5EtOAc-petroleum ether)得浅黄色固体，然后将其溶于3.0mL1,4-二氧六环与0.4mL蒸馏水的混合溶液中，加入LiOH·H2O(52.4mg,1.24mmol,6.0equiv.),在60℃条件下进行搅拌12小时后，TLC(CH2Cl2:THF＝2:1)显示反应完全。加入Dowex-50(H+)树脂调pH为5-6，过滤、减压蒸馏，所得残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2:THF＝4:1)得白色固体5b(81.7mg,60.3％)。数据如下：
[α]D 25＝-38.3°(c 1.0,CH3OH)；
1H NMR(500MHz,pyridine-d5)δ5.36(d,J＝3.7Hz,1H),4.93-4.96(m,1H),4.79(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.52-4.56(m,1H),4.38(dd,J＝5.2,11.8Hz,1H),4.21-4.23(m,2H),3.83-4.01(m,5H),3.60-3.66(m,2H),2.56-2.64(m,2H),2.23(t,J＝7.7Hz,1H),1.43-2.02(m,16H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H),1.00-1.16(m,3H),1.03(s,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.89(s,3H)；
13C NMR(125MHz,pyridine-d5)δ142.1,121.4,111.0,105.3,81.5,79.0,78.9,75.7,75.6,72.1,71.7,64.3,63.2,57.1,50.9,43.9,41.2,41.1,40.4,38.2,37.6,37.4,34.7,33.0,32.8,32.2,31.2,28.8,26.2,21.6,20.0,17.9,16.9；
HRESI-MS Calcd for C33H54NaO8Se(M+Na)+:681.2882；found:681.2897。
(10)化合物5c的合成
氩气保护下将化合物4c(0.144g，0.103mmol)，TBAF(1.0mol/L in THF,1.1mL)溶于THF(3mL)中，室温下搅拌过夜，浓缩后经硅胶柱纯化(1:8EtOAc-petroleum ether→1:5EtOAc-petroleum ether)得浅黄色固体，然后将其溶于2.0mL1,4-二氧六环与0.3mL蒸馏水的混合溶液中，加入LiOH·H2O(26.2mg,0.618mmol,6.0equiv.),在60℃条件下进行搅拌12小时后，TLC(CH2Cl2:THF＝2:1)显示反应完全。加入Dowex-50(H+)树脂调pH为5-6，过滤、减压蒸馏，所得残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2:THF＝4:1)得白色固体5c(54.6mg,75.0％)。数据如下：
[α]D 25＝-36.2°(c 1.0,CH3OH)；
1H NMR(500MHz,pyridine-d5)δ5.37(d,J＝3.7Hz,1H),4.93-4.96(m,1H),4.79(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.52-4.56(m,1H),4.38(dd,J＝5.2,11.8Hz,1H),4.21-4.23(m,2H),3.83-4.01(m,5H),3.60-3.66(m,2H),2.56-2.64(m,2H),2.23(t,J＝7.7Hz,1H),1.43-2.02(m,16H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H),1.00-1.16(m,3H),1.03(s,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.89(s,3H)；
13C NMR(125MHz,pyridine-d5)δ142.2,121.4,111.1,105.3,81.5,79.0,78.9,75.7,75.6,72.1,71.7,64.3,63.2,57.1,50.9,43.9,41.2,41.1,40.4,38.2,37.6,37.3,34.7,33.0,32.8,32.2,31.2,28.8,26.2,21.6,20.0,17.9,16.8；
HRESI-MS Calcd for C33H54NaO8Te(M+Na)+:731.2779；found:731.2797.
(11)实施例所给出化合物的α-糖苷酶抑制活性测试
以阿卡波糖为阳性对照，参考文献方法(Chlorogenic Acid Derivatives withAlkyl Chains ofDifferent Lengths and Orientations:Potentα-GlucosidaseInhibitors,J.Med.Chem.,2008,51,6188-6194.)，分别测试化合物A、5a、5b和5c的α-糖苷酶抑制活性。具体测试方法描述如下：实验分为空白组、对照组及样品组。在96孔板中进行实验，依次加入0.1M磷酸缓冲溶液，受试样品(10μL)或阿卡波糖(5mg/mL)及底物4-硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG，浓度2.5mM)，混合均匀于37℃摇床反应15min，结束后取出，加入α-糖苷酶(0.2u/mL)溶液，充分混匀，于37℃水浴反应20min，结束后加入Na2CO3溶液(0.2mol/L)终止反应，于405nm测定其吸光度，设置不同浓度样品溶液，测定其抑制率，计算其IC50。
结果如表1所示：化合物A、5a、5b和5c均显示了较强的糖苷酶抑制活性，是阳性对照药阿卡波糖的10-30倍。
表1：化合物A、5a、5b和5c的糖苷酶抑制活性
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (8)
1.呋甾皂苷，其特征在于，结构通式如下式(I)所示：
其中，
曲线表示22位碳的绝对构型是R或S；
X分别是S，Se或Te；
当X分别是S，Se或Te时，命名为26位硫代或硒代或碲代呋甾皂苷。
2.如权利要求1所述的呋甾皂苷的合成方法，其特征在于，所述26位硫代或硒代或碲代呋甾皂苷的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物2的合成：
在溶剂中，化合物1与碘、三苯基膦和咪唑，在0–150℃条件下反应10分钟–10小时，得到26位碘代胆甾烷皂苷，即化合物2；
(2)化合物3的合成
在溶剂中或相转移催化剂存在下，化合物2与硫或硒或碲的亲核试剂在0-150℃条件下反应10分钟–10小时，得到对应的硫或硒或碲的取代产物，即化合物3；
(3)化合物4的制备：
在醇类有机溶剂中，在-78–40℃，化合物3与还原剂在惰性气体保护反应10分钟–10小时，然后加入乙酰基保护的单糖溴苷或全苯甲酰化葡萄糖溴苷；并继续搅拌10分钟–10小时，得到对应的硫或硒或碲的糖苷化产物，即化合物4；
(4)呋甾皂苷5的合成：
在溶剂中，–20–60℃，化合物4与有机氟试剂反应10分钟-60小时，脱去硅基保护基，然后在碱存在下，反应10分钟–60小时，脱去所有保护基得α和/或β两种构型的26位硫代或硒代或碲代呋甾皂苷。
3.如权利要求2所述呋甾皂苷的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述溶剂为有机溶剂，所述碘：三苯基膦：咪唑：化合物1的摩尔比为(1–20):(1–20):(1–30):1。
4.如权利要求2所述呋甾皂苷的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中化合物2与亲核试剂的摩尔比为1:(1.0–5.0)；所述的亲核试剂是Na2S2、Li2S2、Cs2S2、K2S2中的一种或Na2Se2、Li2Se2、Cs2Se2、K2Se2中的一种或Na2Te2、Li2Te2、Cs2Te2、K2Te2中的一种；所述的相转移催化剂是四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、18–冠–6(18–C–6)、聚乙二醇–400中的一种。
5.如权利要求2所述呋甾皂苷的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中醇类溶剂是甲醇、乙醇、正丁醇或异丙醇中的一种；所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化四丁基铵或硼烷中的一种；所述化合物3：还原剂：溴苷的摩尔比为1.0:(1.0-5.0):(1.0-5.0)。
6.如权利要求2所述的呋甾皂苷的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中所述的碱是无机碱或有机碱；所述无机碱是一价金属的氢氧化物、氢化物或碳酸盐；所述有机碱是叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠或甲氧基镁；所述的带有保护基团的呋甾皂苷4与碱的摩尔比为1.0:(0.2–20)；所述的氟试剂是四丁基氟化铵和/或氢氟酸吡啶；所述的溶剂是有机溶剂和/或水。
7.如权利要求3或6所述的呋甾皂苷的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂是C1–C6的卤代烃、1,4–二氧六环、C1-C6的烷基醇、乙醚、乙腈、2,2,2–三甲基乙腈、四氢呋喃、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、甲苯、苯中的一种或多种的混合物。
8.如权利要求1所述的呋甾皂苷作为α-糖苷酶抑制剂在制备抗糖尿病药物中的应用。
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