CN106588908A - 用于介入治疗和根除癌症的ite - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于介入治疗和根除癌症的ITE及其结构类似物。所述ITE或其结构类似物具有本发明所述的结构式1、结构式2、结构式3或结构式4。通过将ITE的对于芳基烃(Ah)受体(AhR)的内源性配体或其类似物之一(活性成分)至患有癌症的受试者，用于介入治疗或根除癌症。通过测量给药后受试者中所述活性成分的血液水平，确定其有效剂量和给药频率。将采用载体系统配制的活性成分局部地、肠内地或肠胃外地施加至受试者。所述配制的药物也可以与一种或多种其他癌症治疗药一起给药。

Description

用于介入治疗和根除癌症的ITE
本申请是申请日为2010年10月14日，申请号为201080047449.3，发明名称为《用于介入治疗和根除癌症的ITE》的中国专利申请的分案申请。
技术领域
癌症疗法；癌症治疗；癌症介入治疗；癌症根除；癌症生物学；肿瘤学；治疗学；药物制剂；生物药物制剂。
背景技术
芳基烃(Ah)受体(AhR)是配体诱导性转录因子，所谓碱性螺旋-环-螺旋/Per-Arnt-Sim(bHLH/PAS)超家族的成员。一旦与其配体结合，除P450家族基因和其他基因的表达之外，AhR介导一系列生物学过程及一些副作用或与之相互作用，所述生物学过程及副作用包括细胞分裂、凋亡(计划性细胞死亡)、细胞分化、雌激素和雄激素的作用、脂肪组织分化、下丘脑作用、血管生成、免疫系统刺激或抑制、致畸、致瘤性、肿瘤起始、肿瘤促进、肿瘤进展、氯痤疮、消耗综合征、并且其他激素系统的作用[1,2,34,5,6,7,8]。配合的受体通过以下方式参与生物学过程：从细胞质易位至胞核中，与名为Ah受体核易位蛋白的另一种因子异二聚化，将所述异二聚体结合至在AhR调节作用下的基因的名为Ah应答元件的调节区，并且随后增强或抑制那些基因的转录。
所述AhR恰好能够以不同的亲和力与几组外源化学品(因而，人工配体)结合，如3-甲基胆蒽(3-MC)所例举的多环芳烃和2,3,7,8-四氯二苯并-对-二英(TCDD)所代表的卤代芳烃。该受体系统迄今已经用其人工配体进行研究。在采用那些AhR人工配体的研究帮助我们增进理解该受体系统的同时，在未鉴定AhR生理配体的情况下，不可能彻底阐明该系统起到的生理学作用和该系统可能提供的潜在治疗益处。作为实现这个目标的第一步骤，已经鉴定了该受体的内源性配体。AhR的内源性配体或生理配体或天然激素被鉴定为2-(1'H-吲哚-3,-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯(缩写为ITE)[9,10]。
即便AhR的大多数人工配体是环境毒素[1,2,3]并且因而不能作为治疗药使用，但为了理解配合的AhR的功能，是用其人工配体如TCDD、6-甲基-1,3,8-三氯二苯并呋喃(6-MCDF)、8-甲基-1,3,6-三氯二苯并呋喃(8-MCDF)和源自吲哚或色氨酸的那些人工配体来揭示，配合的AhR能够抑制前列腺肿瘤在转基因小鼠系中的转移[11]和致癌原诱导的大鼠乳腺肿瘤[12,13,14]、人乳腺肿瘤细胞异体移植物[15,16]及由基因突变所致肿瘤[17]的生长。
作为AhR的天然配体，ITE是一种在精确和特异性靶向该受体方面优异的化学物质。然而，这种靶向作用的结果不可自我们迄今已经从AhR的那些人工配体的特性所认识的内容中预测到，其中一些结果显示抗癌潜力[12,13,14,15,16]，而其他结果显示肿瘤起始、促进和进展潜力[8,18,19,20,21]。基于ITE具有抗血管生成性的事实，ITE可能用于癌症疗法[17]。然而，仅抗血管生成的特性不会使ITE自动具有作有效抗癌药的资格。存在无数实例证明这一点[22,23,24,25]。许多抗血管生成药未作为治疗药发挥作用[22]并且众多其他药物甚至加速肿瘤侵入和转移[26,27]，这可能归咎于由所述药物产生的应激：肿瘤的氧和养分供给受限。抗血管生成疗法实际上造成担忧，因为它甚至可能缩短总生存期(癌症疗法的最高标准)，这可能归因于转移加速[23]。从AhR人工配体揭示的配合AhR的抗癌特性中[12,13,14,15,16]，无法保证ITE一旦与相同受体结合，也可能能够甚至部分地做到这些人工配体可能做到的事情，在不提到以下事实的情况下：大部分的那些人工配体或它们的代谢物可能对所测试的那些癌细胞高度有毒。在这个意义上，那些人工配体或它们的代谢物可以仅充当非区分性细胞毒药物，从而杀死癌细胞，甚至不是靶向Ah受体的结果。
此外，决定配合的受体将起到何种作用的关键因素是配合的受体采取的最终三维(3D)结构，因为正是这种3D结构决定了配合的受体将与多少种不同的细胞因子相互作用并且这些相互作用应当怎样实施以实现生命的过程。配合的受体采取的最终3D结构转完全由给定生物系统中该受体的配体的3D结构塑造。这是解释配体的3D结构为何在指导其受体介导的生物学和药理学过程中如此重要的根本基础。另外，具有不同结构的配体代谢不同，并且它们的不同代谢物将必定差异性地干预生物学过程。因此，显而易见，具有不同3D结构的配体随后可能必定导致完全不同的生物学结果，即便它们可以与相同的受体结合。
可以通过以上理论性推导并且当然还通过展示文献数据，轻易确定该观点的正确性。例如，即便TCDD和6-甲酰吲哚并[3.2-b]咔唑(FICZ)均是AhR的高亲和力配体，然而发现TCDD刺激Treg细胞分化，因而抑制免疫系统，同时FICZ促进Th17细胞分化，从而刺激免疫系统[28]。在另一个实例中，TCDD和ITE均是AhR的高亲和力配体，但是TCDD引起腭裂、肾盂积水和胸腺萎缩，而ITE没有引起这些作用中任何一种[29]。可以在文献中轻易找到更多实例[30,31,32,33,34]。因此，在没有采用不同实验模型和系统以找到清晰答案的广泛研究计划情况下，从采用AhR人工配体以显示其抗癌特性的那些研究[12,13,14,15,16]或甚至从采用ITE以证明其抗血管生成特性的研究[7]中，ITE会作为良好抗癌药完全不是显而易见的。
这种情形促使我们研究ITE或其结构类似物之一是否可能有效和安全地用于治疗或根除癌症。本发明充分地公开了使用新近发现的内源Ah受体配体ITE或其结构类似物之一作为癌症介入治疗或根除中治疗剂的方法。
发明简述
技术问题
市场上目前的癌症疗法存在两个严重问题。其一是严重副作用和毒性。第二是极有限的效力。因此，癌症在美国和世界其他地区仍是死亡的第二大主导原因。
属于细胞毒和非细胞毒类别的大部分当前癌症治疗药均是对人体外来的化学品。因此，身体使用任何可用的代谢途径竭尽全力地清除它们。由于我们的身体没有代谢那些外来化学品的天然和安全途径，故使用一些非特异性氧化反应作为主要的代谢手段。结果是所述消除过程不可避免地产生许多化学活性的中间体或自由基，它们还会攻击身体中正常的细胞物质，包括，但不限于，免疫系统的细胞物质，从而导致严重副作用、毒性和削弱的免疫系统。由于这些物质大部分由人而非自然界设计，故它们极有可能与身体内除其预期靶之外的其他细胞因素(包括，但不限于，受体、酶、其他蛋白质)结合和相互作用。这些“脱靶”结合作用和相互作用解释了副作用的明显可能性。
用于癌症疗法的细胞毒药物的有效性主要受它们对正常细胞和组织(包括，但不限于，免疫系统的细胞和组织)的无差别毒性限制。削弱的免疫系统，如预期那样，不能对癌细胞发动有组织的攻击。非细胞毒药物(它们靶向对癌细胞存活重要的特定功能)的效力受其基于单一机制的策略限制。然而，癌症的一个重要标志是它们频繁的遗传改变或突变。一旦癌细胞变成不再依赖于某特定功能(即治疗剂靶)存活的状态，则该药物的效力将立即丧失。
问题的解决方案
这种情况因而呼唤新治疗剂的出现，所述治疗剂可以以多种斗争能力攻击癌症，效力持久，同时帮助免疫系统针对癌症组织起协调的攻击并且清除单个癌细胞，以可能根除癌症，并且限制“脱靶”相互作用的可能性，以及自身代谢安全，副作用低。新近发现的Ah受体内源性配体ITE或其结构类似物之一能够满足所述的严格要求。
本发明的有益效果
本发明的最重要优点是ITE或其结构类似物之一攻击多种癌的能力以抵抗癌细胞频繁遗传改变的后果。已经显示ITE抑制血管生成[7]。在文献中，显示与其人工配体(并非ITE)(在此暂时忽略那些人工配体的可能不利作用)配合的Ah受体(AhR)能够抑制细胞分裂[35,36,37]、促进计划性细胞死亡(凋亡)[38,39,40]、诱导细胞分化[41,42,43]并且阻断雌激素[6,44]和雄激素[45,46]的作用。近来，已经显示与人工配体(并非ITE)配合的Ah受体能够诱导免疫T细胞的分化[28,47]，从而对免疫系统而言在组织攻击病原体和癌症方面有用。如果ITE或其结构类似物之一与AhR结合时也可以具有一项或多项所提到的功能，连同其抗血管生成特性，则攻击多种癌症的能力可以使其癌症治疗能力持久。ITE或其类似物之一的能力持久及其刺激免疫系统的潜在能力不仅会大幅度增强癌症疗法的效力，还使得根除癌症成为可能。附图和实施例中提出的数据清楚地证实了上述理论分析。
除了受其攻击多种癌症的能力所支持的持久效力之外，使用ITE胜过市场上其他药物的巨大益处在于ITE的副作用可能低。与对人体为外来并且由人设计的那些化学品(包括目前癌症疗法中所用的那些AhR人工配体和药物)相反，ITE是自然界设计的天然激素，并且自然界可能已经为其代谢设计并且实行了一条天然和安全途径。其代谢过程因而将对身体造成更少或不造成问题。这意味ITE可能具有低的因其代谢所致的副作用。可能的低副作用的另一个重要原因是，该天然激素与其受体(AhR)的结合是极特异和精确的，因为它由自然界而非人设计。天然激素ITE，而非人设计的那些化学品，则会具有与其他细胞因素结合并且相互作用以诱发“脱靶”问题(副作用的重要可能性)的低可能性。附图和实施例中描述的实验数据支持这一点。
癌症疗法中的另一个重要事项是，非常希望治疗剂在癌细胞而非正常细胞中特异性发挥作用以增强其能力并减少副作用。如果癌细胞中比正常细胞中存在更多与所述药剂结合的靶分子，则可以实现这种类型的特异性。ITE及其类似物的靶分子是AhR。在文献中，据报道AhR在来自患者的胰腺癌组织中高度浓集，但是在检查的全部正常胰腺组织中极稀疏[48]。类似地，在前列腺癌[49,50]和胃癌[51]的情况下，也随记录到浓集的AhR。这意味至少可能在这些报道的癌症类型中实现ITE及其结构类似物的治疗特异性。
附图说明
图1显示人癌细胞系LNCap异体移植物与ITE给药剂量、途径和方案相对应的生长抑制，其中图1A显示LNCaP异体移植物与ITE剂量0(载体(vehicle)，二甲亚砜(DMSO))、0.1、1、10、20和40mg/kg体重(腹腔内注射，每隔12小时连续28日)相对应的生长抑制程度(均数+SEM，n＝8)，并且其中图1B显示携带异体移植物的小鼠对治疗的低毒性反应，由小鼠体重变化(均数+SEM，n＝8)判定，并且其中图1C显示静脉内注射、腹腔内注射或口服给药(单次给药)的ITE的PK(药代动力学)曲线，所使用的载体、给药水平和AUC(曲线下面积)如所示，并且其中图1D显示在如所述的不同给药剂量(40或80mg/kg体重)、方案(每日1次或2次)和途径(腹腔内注射或口服)情况下，LNCaP异体移植物生长受ITE抑制。
图2显示ITE(菱形)或ITK(ITE结构类似物之一，方形)抑制人前列腺癌(LNCaP)、肝癌(HepG2)、卵巢癌(OVCAR-3)和乳腺癌(MCF-7)细胞系(腹腔内注射，每日1次)的异体移植物生长的效力，其中图2A显示LNCaP异体移植物生长受20mg/kg的ITE或ITK抑制，并且图2B显示HepG2异体移植物生长受80mg/kg的ITE或ITK抑制，并且其中图2C显示ITE或ITK均在80mg/kg的剂量上抑制OVCAR-3异体移植物生长，并且其中图2D显示MCF-7异体移植物生长受剂量20mg/kg的ITE抑制。
图3显示同基因的鼠Lewis肺癌(LLC)模型中ITE(腹腔内注射，每日1次)抑制和根除癌症，其中图3A显示LLC肿瘤侵入性生长和ITE在剂量20mg/kg上抑制肿瘤生长，并且其中图3B显示ITE在80mg/kg(腹腔内注射，每日1次)上更好地抑制LLC肿瘤生长，从而可能调整为期28日外加注射后再观察1周的治疗计划，并且其中图3C显示来自组ITE组(方形)的一只小鼠(第33号，菱形)在治疗期开始时开始出现肿瘤皱缩，在治疗过程中第13日变得无肿瘤，在剩余的治疗期期间保持无肿瘤状态，并且在为期1个月的整个观察期中仍无肿瘤，并且其中图3D显示第33号小鼠(菱形)连同ITE组(方形)和载体对照(圆圈)组小鼠的体重变化。
具体实施方式
除非另外专门定义，本文中所用的全部术语及科学术语与本发明所属领域的技术人员通常所用的那些术语相同。应当理解，与本文所述的那些方法与材料相似或等效的其他方法与材料也可以用于实施或检验本发明，然而下文仅描述优选的方法与材料。
本发明是用内源性芳基烃(Ah)受体(AhR)配体ITE或其结构类似物之一介入治疗或根除癌症的方法。ITE或其类似物之一(活性成分)可以随一种或多中药学上可接受载体(载体系统)一起配制。所述载体系统由用于给药活性成分、优选无菌和无毒的惰性材料组成。所述载体系统应当与活性成分相容并且可以是固体、液体或气体的形式。恰当配制的活性成分可以随后局部、肠内或肠胃外给药至癌症受试者。活性成分可以例如以乳膏剂、胶囊剂、片剂、锭剂或注射剂的形式提供。如果需要，可以将其他相容性成分如防腐剂与所述活性成分共配制。
在优选的介入治疗计划中，患有前列腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和乳癌的受试者优选地接受用ITE或其结构类似物之一治疗。然而，这无论如何不限制治疗范围。鉴于ITE及其类似物之一拥有的攻击多种癌症的能力以及刺激受试者的免疫系统以攻击癌症并且清除单个癌细胞以有可能根除癌症的可能性，构思该治疗范围在将来的试验中迅速扩大。
在优选的介入治疗计划中，通过以下方式确定ITE或其结构类似物之一的有效剂量范围：测量受试者的ITE或其结构类似物之一在建立浓度-时间曲线的指定给药方案下的血药浓度，参考相似浓度-时间曲线和癌症抑制或根除效果之间的既定相关性，所述相关性在如实施例中所示的试验或多个试验期间建立，并且平衡可实现的治疗效果与对所述受试者的可能毒性及受试者健康状况或身体耐久性。如上文对确定剂量范围所描述那样，类似地决定ITE或其结构类似物之一的给药频率。目前，对于ITE，提出每日1次肠内或肠胃外给药作为优选。给药将继续直至受试者不再患有癌症。优选在受试者摆脱癌症后，提供维持给药，其持续期受一个试验或多个试验指导，以确保彻底消除或根除癌症。
在另一个优选的介入治疗计划中，ITE或其结构类似物之一可以与一种或多种其他癌症治疗药组合地给药，所述其他癌症治疗药优选地针对除AhR之外的不同治疗靶。ITE或其结构类似物之一可以与一种或多种其他所述药物无关地或与其一起配制。ITE或其结构类似物之一可以在与一种或多种其他所述药物相同或不同的方案中给药。ITE或其结构类似物之一对一种或多种其他癌症治疗药的比例将受充分设计的一项试验或多项试验指导。联合ITE或其类似物之一的治疗与一种或多种其他癌症治疗药可以进一步增强效力。存在众多显示联合疗法益处的实例。
在那些优选的介入治疗计划中，活性成分是具有以下结构式(结构式1)的芳基烃(Ah)受体(AhR)内源性配体ITE：
结构式1
在那些优选的介入治疗计划中，该活性成分可以选自2种特别有用的ITE结构类似物。构思这两种类似物以增加它们在受试者系统中的稳定性并且随后延长其半衰期，因为酮或巯基酯官能团替换了ITE结构轻易由生物系统中众多酯酶靶定的寻常(氧)酯。延长的半衰期可以转换成癌介入治疗中更高的效力和/或更长的效力持续期。ITE的酮类似物(因而命名为ITK)具有以下结构式(结构式2)：
结构式2
而ITE的硫醇(S，硫)酯类似物(因而命名为ITSE)的结构式如下(结构式3)：
结构式3
在那些优选的介入治疗计划中，该活性成分可以进一步选自其他的ITE结构类似物，它们由以下结构式具体描述(结构式4)：
结构式4
其中
X和Y可以独立地是O(氧)或S(硫)；
RN可以选自氢、卤素、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、烷酰基、卤代烷酰基或氮保护基；
R1、R2、R3、R4和R5可以独立地选自氢、卤素、羟基(—OH)、巯基(—SH)、氰基(—CN)、甲酰基(—CHO)、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基(—NO2)、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基或羰氧基(carbonyloxy)；
R6和R7可以独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基或硫代烷氧基；或者
R6和R7可以独立地是：
其中R8可以选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、链烯基或炔基；或者
R6和R7可以独立地是：
其中R9可以选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基或炔基；或者
R6和R7可以独立地是：
其中R10可以选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基；或者
R6和R7也可以独立地是：
其中R11可以选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基或炔基。
实施例
来自临床前动物研究的实施例将进一步帮助体现本发明。将展示ITE在抑制人前列腺癌生长方面的用途(实施例1)、ITE或ITK(ITE类似物之一)在抑制更多类型人癌症生长方面的用途(实施例2)、ITE在可能根除癌方面的用途(实施例3)和ITE毒性监测(实施例4)。
实施例1
材料
6至8周龄的雄性BALB/c裸鼠(Mus musculus)以耳编码法逐一标记。将动物在层流室中在20至26℃的恒温和40至70％的湿度下饲养，1只动物1个聚碳酸酯笼(300mm x 180mmx 150mm)。垫料是玉米芯，每周更换两次。整个研究期间，动物自由摄取无菌干颗粒饲料和无菌饮用水。
ITE由KNC研究室有限责任公司(KNC Laboratories Co.,Ltd.)合成(东京，日本)。该化合物的批号086-009-2-1(对于AhR药物，批号：AHR-001)。二甲亚砜(DMSO)(目录号：0231-500ML)由AMRESCO(Solon,OH,USA(美国俄亥俄州索伦))制造。从Gattefosse(Saint-Priest,France(法国圣普列斯特))购买Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)并且由西格玛(Sigma)(St.Louise,MO,USA(美国密苏里州圣路易斯))供应聚乙二醇400(PEG 400)。
方法
效力研究
本研究中与动物处置、护理和治疗相关的全部方法遵照基于实验动物评估和认可委员会(AAALAC)指导，由皇冠生物科技公司(Crown Bioscience,Inc.)(Santa Clara,CA,USA(美国加里福尼亚州圣克拉拉)，我们雇佣的合同研究机构)研究机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准的指南进行。对动物检查肿瘤生长和药物治疗对正常行为如运动性、食物与水消费量、体重增加/降低(每周测量毛体重二次)、眼/被毛(hair matting)的任何影响和任何其他异常影响。基于每个组内的动物数，记录死亡和观察到的临床体征。将肿瘤体积超过3000mm3的个别动物或平均肿瘤体积超过2,000mm3动物组安乐死。此外，人工处死显示严重痛苦和/或疼痛体征、体重下降超过治疗开始时20％或不能摄取足够食物或水的动物。
将人前列腺癌细胞系LNCaP(ATCC，美国典型培养物保藏中心,Manassas,VA,USA(美国弗吉尼亚马纳萨斯))在体外在37℃在补充有10％胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mM L-谷氨酰胺的RPMI-1640培养基中5％CO2的气氛下在空气中维持为单层培养物。肿瘤细胞一周例行继代培养两次。将指数期生长的细胞收获并且计数用于肿瘤接种。
将每只小鼠在右侧以0.1ml磷酸盐缓冲溶液(PBS)中的LNCaP细胞(1x 107)皮下接种以形成肿瘤。当平均肿瘤体积达到大约150mm3时，将带瘤小鼠(tumor-bearing mice)基于肿瘤体积分成均匀区组，随后将每个区组中的小鼠随机分入治疗组(因而，使得因初始平均肿瘤体积差别所致的针对治疗的肿瘤应答差异最小化)。每个治疗组由8只带瘤小鼠组成。如所示，通过每日一次或两次i.p.(腹腔内注射)或p.o.(口服)注射连续28日，给药载体(DMSO)或在载体中指定剂量的ITE至小鼠。
使用卡尺以两个维度每周二次测量肿瘤体积，并且用以下公式计算体积：V＝0.5ax b2，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径(以mm计)。肿瘤体积随后用于TGI(肿瘤生长抑制)肿瘤体积和TGD(肿瘤生长延迟)的计算。通过以下方式确定TGI：TGI＝ΔT/ΔC x100％，其中ΔT是对于药物治疗组在指定观察日的平均肿瘤体积和在治疗开始日(第1日)的平均肿瘤体积之间的差异，而ΔC是对于对照组所测量的相同差异。将TGD计算为：TGD＝T-C，其中T是药物治疗组中肿瘤达到预定平均肿瘤体积所需要的时间(以日计)，并且C是对照组中肿瘤达到相同体积所需要的时间(以日计)。通过将以体积计1,000mm3看作以重量计1,000mg，推导肿瘤重量。随后通过从带有肿瘤的相应毛体重中扣减肿瘤重量，推导出净体重。
在每个时间点为每个组的肿瘤体积提供概括统计，其包括均数和均数标准误差(SEM)。对最佳治疗时间点或如所示的最终给药日上的数据集实施组间肿瘤体积差异的统计分析。将肿瘤体积数据作对数变换并且使用单因素方差分析(one-way ANOVA)评估，随后在观察到显著性时，进行图基检验(Tukey’s test)。使用SPSS 16.0分析全部数据，并且P<0.05视为统计显著。
PK研究
雄性裸鼠也用于PK(药物代谢动力学)研究中。对于静脉内注射(i.v.injection)，将ITE以1mg/kg体重随作为载体的二甲亚砜(DMSO)经尾静脉给药。对于腹腔内注射，ITE以10、40和80mg/kg体重随DMSO经腹部左下象限(lower left abdominal quadrant)递送。在口服注射中，ITE以40和80mg/kg体重随载体Labrasol：PEG 400(2:8，v/v)通过口服管饲法给药。在每个给药水平上，每15只小鼠给予单次注射，并且在每个时间点，使用每3只给过药的小鼠来采集血样(0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24小时)。将动物轮转以对每只动物采样两次，但是两次采样时间之间的持续期是至少110分钟。将动物在异氟烷下麻醉并且手工绑定。在每个时间点采集(经眶后穿刺)大约150μl全血至乙二胺四乙酸二钾(K2-EDTA)管中。将血样置于冰上并且在采样后15分钟内加工成血浆(4,000g，5分钟，4℃)。血浆样品贮存在-80℃直至分析。将20μl血浆样品等份随20μl内标物(对于提取效率，ACN中的格列吡嗪500ng/ml)添加至120μl ACN(乙腈)。将混合物以1,500转/分钟涡旋混合2分钟并且随后以12,000转/分钟离心5分钟。将五(5)μl上清液上样至液相色谱-质谱(LC-MS)系统中(API4000,Foster City,CA,USA(美国加利福尼亚州福斯特城))。使用Gemini-C18柱(2.0x50mm,5μm)并且LC(液相色谱)以0.45ml/分钟的流速运行，程序如下：
其中泵A用于水中的1mM NH4OAc(乙酸铵)外加0.025％FA(甲酸)，而泵B用于乙腈中的1mM NH4OAC外加0.025％FA。负电离质谱过程以APCI(常压化学电离)模式运行，而检测以MRM(多重反应监测)模式运行。通过识别2.5分钟的LC停留时间和在285.0(碰撞之前)和142.0m/z(碰撞之后)的两个质量峰来鉴定ITE，而通过识别2.35分钟的LC停留时间和在444.3(碰撞之前)和319.3m/z(碰撞之后)的两个质量峰来鉴定内标物。通过标准曲线定量ITE，其中所述标准曲线通过一系列已知量的ITE经历与小鼠血浆混合后的提取/沉淀过程和LC-MS系统而每次生成。利用非房室模型，使用WinNonlin V5.2统计学软件(PharsightCorporation,California,USA(美国加利福尼亚法赛特公司))来产生PK参数，如Cmax、Tmax、T1/2和AUC(曲线下面积)等。
结果和讨论
用ITE以1、10、20和40mg/kg体重的剂量治疗(腹腔内注射，每隔12小时，连续28日，DMSO作为载体，0.5ml/kg体重作为注射体积)产生了明显的抗癌活性，剂量-效应关系清晰(图1A)。对于给药组，将TGI(肿瘤生长抑制)在第28日分别计算为52％、31％、26％和22％(n＝8；p<0.048、0.007、0.004和0.004)。在肿瘤大小600mm3的情况下，所述组分别实现3、10、12和16日的TGD(肿瘤生长延迟)。0.1mg/kg体重的ITE没有产生统计显著的抗癌活性(n＝8，在第28日TGI＝74％，p<0.623)。从带瘤小鼠的体重变化判定，ITE治疗似乎没有引起明显的毒性反应(图1B)。
为了理解ITE的药物代谢动力学(PK)特性并且进一步指导效力研究，将ITE以不同途径并且以不同水平给药至裸鼠。图1C中描述了ITE PK曲线。在DMSO中以1mg/kg体重通过快速静脉内浓注(bolus i.v.)递送的ITE降解极快，估计的半衰期为6分钟。该途径的估计AUC是256小时ng/ml。DMSO中给药通过腹腔内注射的ITE改善其半衰期，而吸收效率与静脉内注射相比低于10％。例如，10、40和80mg/kg体重腹腔内注射的ITE半衰期分别是1.13、1.61和5.17小时，而所述组的AUC分别是197、332、499小时ng/ml。在Labrasol:PEG 400(2:8，v/v)中经口服途径递送的ITE甚至具有更低的吸收效率(约1％)，同时保持该半衰期至腹腔内注射所实现的水平。口服注射给药水平40和80mg/kg体重的AUC分别是107和97小时ng/ml(图1C)。
基于来自PK研究的结果，进一步探索了给药ITE的方案、给药水平和途径。维持每日总剂量不变时，腹腔内注射途径每日1次或2次的给药方案在抑制癌症生长方面产生可比较的效力(例如，每日1次80mg/kg体重与每日两次40mg/kg体重相比较，图1D)。进一步升高ITE剂量至80mg/kg(每日两次，腹腔内注射)似乎与40mg/kg(每日两次，腹腔内注射)相比进一步改善TGI。80mg/kg(每日两次，腹腔内注射)的TGI是迄今获得的最佳结果，例如，在第28日是12％并且在终末日是16％。即便就AUC而言，ITE经口服途径在剂量80mg/kg上的吸收效率比10mg/kg腹腔内注射低得多(图1C)，然而就癌症生长抑制而言，在头3周左右期间，每日口服80mg/kg是与每日腹腔内注射40mg/kg相似的(例如，在第24日TGI＝46％)。从PK研究看，口服80mg/kg的ITE血浆水平在起初数小时低于腹腔内注射10mg/kg，但是在注射后第3至第8小时期间变得高于腹腔内注射10mg/kg并且甚至高于腹腔内注射40mg/kg(图1C)。这可以是头3周期间口服注射结果背后的原因。对于口服注射，其治疗效力总是不能比腹腔内注射维持更长，直至并且在治疗结束后(图1D)。
实施例2材料与方法
人前列腺癌细胞系LNCaP的培养和接种如实施例1中描述。对人肝癌细胞系HepG2(ATCC)的操作类似于LNCaP，例外在于使用DMEM(替代RPMI-1640)培养基，不使用L-谷氨酰胺，并且将2x106个细胞用于接种至雌性裸鼠中。对人卵巢癌细胞系OVCAR-3(ATCC)的处置与LNCaP相同，例外在于使用DMEM培养基，并且将5x106个细胞用于接种至雌性裸鼠中。人乳腺癌细胞系MCF-7(CL-161)是来自MCF-7(ATCC)的克隆系，并且其异体移植物的生长不再需要外源雌激素供应。MCF-7细胞的培养类似于LNCaP，例外在于使用补充有1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠和0.01mg/ml牛胰岛素的MEM培养基来替换RPMI-1640培养基。MCF-7细胞的接种与LNCaP相同，例外在于将0.1ml的PBS与基质胶(Matrigel)(1:1)和雌性小鼠用于肿瘤形成。
ITE的来源与实施例1中所述相同。化合物ITK(结构式2)，ITE结构类似物之一，由上海睿智化学研究有限公司(Shanghai ChemPartner Co.，Ltd)(上海，中国)合成。批号是：AhR-ITK-001。
结果和讨论
ITK(ITE结构类似物之一)在人前列腺癌(LNCaP)异体移植模型中显示在20mg/kg体重(腹腔内注射，每日1次)时有效并且甚至在相同方案下比ITE表现更好(图2A)。TGI(肿瘤生长抑制)在第28日对于ITK和ITE分别是51％(p<0.003，n＝8)和64％(p<0.021，n＝8)。在肿瘤体积1,000mm3的情况下，TGD(肿瘤生长延迟)对于ITK和ITE分别是16日和8日。
ITE和ITK在80mg/kg(腹腔内注射，每日1次)均展示抑制人肝癌(HepG2)异体移植物生长的良好效力。ITE和ITK的表现在该模型中是极为可比的(图2B)。在第22日，ITE和ITK的TGI分别是25％(p<0.001，n＝8)和22％(p<0.001，n＝8)。在肿瘤体积800mm3的情况下，ITE和ITK的TGD分别是29日和26日。不存在明显的净体重下降(数据未显示)，即便ITK组中8只小鼠有1只在第32日死亡。
ITE和ITK在80mg/kg(腹腔内注射，每日1次)均再次展示抑制人卵巢癌(OVCAR-3)生长的相似效力(图2C)。在第33日，ITE和ITK的TGI分别是47％(p<0.002，n＝8)和22％(p<0.001，n＝8)。在肿瘤体积8,00mm3的情况下，ITE和ITK的TGD分别是10日和13日。不存在明显的净体重减轻(数据未显示)。再次，ITK组中8只小鼠有1只也在第32日死亡。
ITE显示抑制人乳腺癌(MCF-7)生长的适中效力，即便在适中的剂量上(20mg/kg，腹腔内注射，每日1次)(图2D)。对于ITE治疗，TGI在第19日是71％(p<0.031，n＝8)。对于ITE组，在肿瘤体积500mm3的情况下，获得了3日的TGD。必定需要进一步增加给药水平以产生更好的生长抑制和延迟，但是MCF-7异体移植物对ITE治疗的应答就是如此。
ITE结构类似物(ITK)之一在该实施例中的表现验证了基于结构式4所描述的框架开发ITE类似物的巨大潜力。此外，鉴于ITK(结构式3)研究的结果，构思了硫醇酯官能团替换ITE结构中正常(氧)酯的类似物是特别重要的。由结构式3描述的硫醇(S，硫)酯因而缩写为ITSE。ITK和ITSE结构特征可以帮助抵御生物系统中众多酯酶的攻击，尤其对ITE的结构上氧酯官能团的攻击。
实施例3材料与方法
将鼠Lewis肺癌细胞系LLC(ATCC)如实施例1中对LNCaP所述那样培养，除了使用DMEM培养基替代RPMI-1640之外。6至8周龄的每只雌性C57BL/6小鼠用0.1ml PBS中的3x105个LLC细胞接种以形成肿瘤。当平均肿瘤体积达到80至120mm3时，启动ITE治疗。全部其他材料和方法学与实施例1中所述相同。
结果和讨论
使用异体移植模型的益处在于可以在动物上直接测试人癌症。然而，缺点在小鼠不得不在其免疫系统中具有缺陷，从而它们不会排斥人癌细胞。因此，显而易见这种类型的模型不能用来检验ITE是否可以刺激免疫系统以大幅度增强其治疗。随后使用同系基因模型，即，将小鼠肿瘤细胞接种至具有健康免疫系统的小鼠。在20mg/kg体重(腹腔内注射，每日1次)的剂量上，尽管ITE对小鼠肺癌显示生长抑制(n＝8，在第15日TGI＝65％，图3A)，然而没有癌症消除或根除的迹象。实际上，肿瘤生长在这种模型如此具有侵入性，从而实验不得不提前终止以缓解对照组和ITE组中的动物因沉重肿瘤负担所致的痛苦。
在80mg/kg体重(腹腔内注射，每日1次)的剂量上，ITE显著地改善肿瘤生长抑制作用，从而可以随后保留ITE治疗组直至实验结束而不像先前那样提前终止(图3B)。对于ITE治疗，TGI在第20日是42％(n＝8,p<0.037)，并且在肿瘤体积1000mm3的情况下，TGD是7日。ITE组中的一只小鼠(小鼠编号33)在ITE治疗开始时开始使其肿瘤缩小并且保持这种状态直至其肿瘤在第13日不再明显(图3C)。该小鼠在剩下的ITE治疗期(总计28日)期间保持无肿瘤。在停止为期28日的治疗后，又给予该小鼠一个月以显示其肿瘤的可能再生长。但是再生长没有发生并且该小鼠在整个观察期间保持无肿瘤，从而表明通过治疗消除了每个癌细胞(图3C)。体重变化监测表明，ITE组中的第33号小鼠和其他小鼠对治疗耐受良好(图3D)。
对于异体移植模型，完全的肿瘤消除从未在80mg/kg体重(腹腔内注射，每日1次)的剂量或甚至以80mg/kg一日两次(腹腔内注射)给予时发生。这可能为刺激这种同基因模型小鼠中的免疫系统提供依据。实际上，下文实施例4中的结果也可以通过显示白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板的计数在高剂量(500mg/kg，腹腔内注射，每日1次)和中等剂量(100mg/kg，腹腔内注射，每日1次)时增加，但在低剂量20mg/kg，腹腔内注射，每日1次)时不增加来支持这种观点。如果可以动员免疫系统以帮助战胜癌症并清除单个癌细胞，与此同时可以有效地抑制和攻击癌生长，则可以实现癌症根除。
实施例4
材料与方法
通过用中号湿磨机(Dispermat SL-nano,WAB Willy A.Bachofen AG,Muttenz,Switzerland(瑞士慕提恩兹))在含有1％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)、0.5％SLS(十二烷基硫酸钠)、0.085％PVP K90(聚乙烯吡咯烷酮K90)和0.2％苯甲酸盐的水中研磨ITE粉末直至达到合乎需要的尺寸范围，制备ITE纳米悬液。粒度由激光衍射粒度分析仪(MS2000,MalvernInstruments,Worcestershire,UK(英国乌斯特郡马尔文仪器))测定。将粒度的参数确定为D10(10％粒子的直径)＝67nm，D50＝114nm和D90＝207nm。在4℃贮存如此制备的纳米悬液直至使用。
将6至8周大的雌性C57BL/6小鼠随机分配至4个剂量组(0、20、100和500mg/kg体重)，每组6只动物。通过腹腔内注射给药ITE纳米悬液，每日1次，连续7日。记录死亡率、临床体征、体重和食物消费量。收集关于血液学(6只小鼠中的3只)和血清化学(6只小鼠中的其余3只小鼠)的数据。如实施例1中所述测定TK(毒物动力学)参数，并且测量ITE在第1、3和7日给药后1小时和3小时的血浆水平。在尸体剖检时实施主要器官的大体观察。
结果和讨论
TK数据证实了恰当的ITE全身暴露(数据未显示)。没有观察到死亡率，除了20mg/kg体重(低剂量)组中的一只小鼠在第2给药日之前原因不明地死亡外。没有因ITE治疗所致的显著体重减轻，尽管全部3个ITE治疗组中的食物消费量骤降在研究第1日明显。没有从尸体剖检时全部ITE治疗组的主要器官视检中观察到畸形。500mg/kg(高剂量)组的ALT(丙氨酸氨基转移酶)、AST(天冬氨酸氨基转移酶)和TP(总蛋白)水平分别升高超过载体对照3.2倍(p<0.05)、1.8倍(不显著)和1.2倍(p<0.05)(表1)。20mg/kg(低剂量)组的BUN(血尿氮)升高超过载体1.4倍(p<0.05)。这些数据，尤其ALT数据，可能表示接近ITE给药量上限的逼近。100mg/kg(中等剂量)和500mg/kg(高剂量)组的WBC(白细胞计数)分别升高2.6倍(p<0.05)和2.0倍(不显著的)。其他如PLT(血小板)百分数、NEUT(中性粒细胞)百分数、中性粒细胞数(#NEUT)和淋巴细胞数(#LYMPH)在100mg/kg组和500mg/kg组中均增加，尽管并不是统计显著的(表1)。尽管需要进行更多验证性研究，然而血液学的数据实际上可以表明免疫系统由ITE动员，因而可能对实施例3中提出的癌根除数据产生深远影响。
表1：血液学和血清化学的部分读数
表1显示血液学和血清化学的部分读数，其中所列的是括号内带有SD(标准偏差)的组均值，并且其中*表示统计显著性(p<0.05)，并且其中“无”表示标准偏差因样本容量而不可获得，并且其中ALT表示丙氨酸氨基转移酶，AST表示天冬氨酸氨基转移酶，TP表示总蛋白，BUN表示血尿氮，WBC表示白细胞计数，PLT表示血小板，NEUT表示中性粒细胞，#NEUT表示中性粒细胞数，并且#LYMPH表示淋巴细胞数。
工业应用性
本发明可以适用于人和其他动物、尤其哺乳动物的癌症介入治疗或根除。
参考符号列表
如本文所用，术语ITE的“结构类似物”或简化为“类似物”定义为化学结构与AhR内源性配体ITE相似的化合物。
如本文所用，术语“烷基”代表氢饱和的1至6个以直链或分支形式连接的碳的基团。
如本文所用，术语“卤代烷基”代表由一个或多个卤原子置换的烷基。
如本文所用，术语“链烯基”代表含有2至6个以直链或分支形式连接的碳的具有至少一个碳-碳双键的烃基团。
如本文所用，术语“炔基”代表含有2至6个以直链或分支形式连接的碳的具有至少一个碳-碳叁键的烃基团。
如本文所用，术语“卤素”代表卤原子(F、CI、Br或I)中的任一者。
如本文所用，术语“羰基”代表：
如本文所用，术语“烷酰基”代表与羰基连接的烷基：
如本文所用，术语“卤代烷酰基”代表与羰基连接的卤代烷基：
如本文所用，术语“氮保护基”代表通常用来在合成过程期间保护氮免于发生不希望的化学反应的基团。
如本文所用，术语“氨基”代表—NRaRb，其中Ra和Rb可以独立地选自氢、 卤素、 甲酰基 (—CHO)、烷基、 卤代烷基、链烯基、炔基、烷酰基、卤代烷酰基或氮保护基。
如本文所用，术语“烷氧基”代表与氧原子连接的烷基(—O—烷基)。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”代表与氧原子连接的卤代烷基(—O—卤代烷基)。
如本文所用，术语“硫代烷氧基”代表与硫原子连接的烷基(—S—烷基)。
如本文所用，术语“羰氧基”代表与氧原子连接的烷酰基：
引文目录
专利文献
7.DeLuca HF,Clagett-Dame M,Song J,Helfand S,Akhtar N.美国专利:7419992-Use of aryl hydrocarbon receptor ligand as a therapeutic interventionin angiogenesis-implicated disorders.(芳基烃受体配体作为治疗性介入法在血管生成参与的疾病中的用途).2008.可在http://patft.uspto.gov/获得[2009年10月7日可获得]。
10.DeLuca HF,Jiasheng Song,Clagett-Dame M,等人美国专利：6916834-Preparations and use of an Ah receptor ligand,2-(1,H-indole-3,-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester(Ah受体配体2-(1'H-吲哚3'-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯的制备和用途).2005.可在http://patft.uspto.gov/获得[2009年10月7日可获得].
非专利文献
1.Poland A,Knutson JC.2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and relatedhalogenated aromatic hydrocarbons:examination of the mechanism of toxicity(2,3,7,8-四氯二苯并-对-二英和相关的卤代芳烃：毒性机制研究).Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol(药理学与毒理学年评).1982；22:517-554.
2.Poellinger L.Mechanistic aspects-the dioxin(aryl hydrocarbon)receptor(机理方面-二英(芳基烃)受体).Food Addit Contam(食品添加剂和污染物).2000；17(4):261-6.
3.Bock KW,Kohle C.Ah receptor-and TCDD-mediated liver tumorpromotion:clonal selection and expansion of cells evading growth arrest andapoptosis(Ah受体介导和TCDD介导的肝肿瘤促进作用：规避生长停滞和凋亡的细胞的克隆性选择和扩张).Biochem.Pharmacol(生物化学药理学).2005；69(10):1-1.
4.Stevens EA,Mezrich JD,Bradfield CA.The aryl hydrocarbon receptor:aperspective on potential roles in the immune system(芳基烃受体：在免疫系统中潜在作用的展望).Immunology(免疫学).2009；127(3):299-311.
5.Puga A,Tomlinson CR,Xia Y.Ah receptor signals cross-talkwithmultiple developmental pathways(Ah受体信号与多条发育途径交互作用)。BiochemPharmaco(生物化学药理学)l.2005；69(2):199-207.
6.Safe S,McDougal A.Mechanism of action and development of selectivearyl hydrocarbon receptor modulators for treatment of hormone-dependentcancers(选择性芳基烃受体调节物的作用机制及开发用于治疗激素依赖性癌(综述)).IntJOncol(国际肿瘤学杂志).2002；20(6):1123-8.
8.Dietrich C,Kaina B.The aryl hydrocarbon receptor(AhR)in theregulation of cell-cell contact and tumor growth(调节细胞-细胞接触和肿瘤生长的芳基烃受体(AhR)).Carcinogenesis(致癌作用).2010；31(8):1319-1328.
9.Song J,Clagett-Dame M,Peterson RE,等人A ligand for the arylhydrocarbon receptor isolated from lung(从肺分离的芳基烃受体的配体).Proc NatlAcad Sci USA(美国国家科学院院刊).2002；99(23):14694-9.
11.Fritz WA,Lin T,Safe S,Moore RW,Peterson RE.The selective arylhydrocarbon receptor modulator 6-methyl-1,3,8-trichlorodibenzofuran inhibitsprostate tumor metastasis in TRAMP mice(选择性芳基烃受体调节物6-甲基-1,3,8-三氯二苯并呋喃抑制TRAMP小鼠中的前列腺肿瘤转移).Biochem.Pharmacol(生物化学药理学).2009；77(7):1151-1160.
12.McDougal A,Wilson C,Safe S.Inhibition of7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced rat mammary tumor growth by aryl hydrocarbon receptoragonists(通过芳基烃受体激动剂抑制7,12-二甲基苯并[a]蒽诱导的大鼠乳腺瘤生长).Cancer Lett(癌症快报).1997；120(1):53-63.
13.Holcomb M,Safe S.Inhibition of7,12-dimethylbenzanthracene-inducedratmammary tumor growth by2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(通过2,3,7,8-四氯二苯并-对-二英抑制7,12-二甲基苯并蒽诱导的大鼠乳腺瘤生长).Cancer Lett(癌症快报).1994；82(1):43-7.
14.McDougal A,Wormke M,Calvin J,Safe S.Tamoxifen-inducedantitumorigenic/antiestrogenic action synergized by a selective arylhydrocarbon receptor modulator(受选择性芳基烃受体调节物协同的他莫西芬诱导的抗肿瘤发生/抗雌激素作用).Cancer Res(癌症研究).2001；61(10):3902-3907.
15.Gierthy JF,Bennett JA,Bradley LM,Cutler DS.Correlation of in vitroand in vivo growth suppression of MCF-7human breast cancer by2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(2,3,7,8-四氯二苯并-对-二英在体外和在体内抑制MCF-7人乳腺癌生长的相关性).Cancer Res(癌症研究).1993；53(13):3149-3153.
16.Zhang S,Lei P,Liu X,等人The aryl hydrocarbon receptor as a targetfor estrogen receptor-negative breast cancer chemotherapy(芳基烃受体作为雌激素受体阴性乳腺癌化疗的靶).Endocr.Relat.Cancer(内分泌相关癌症).2009；16(3):835-844.
17.Kawajiri K,Kobayashi Y,Ohtake F,等人Aryl hydrocarbon receptorsuppresses intestinal carcinogenesis in ApcMin/+mice with natural ligands(芳基烃受体抑制具有天然配体的ApcMin/+小鼠中的肠癌发生).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A(美国国家科学院院刊).2009；106(32):13481-13486.
18.Simon T,Aylward LL,Kirman CR,Rowlands JC,Budinsky RA.Estimates ofcancer potency of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo(p)dioxin using linear andnonlinear dose-response modeling and toxicokinetics(使用线性和非线性剂量-反应模型和毒物动力学评估2,3,7,8-四氯二苯并(对)二英的致癌潜力).Toxicol.Sci(毒理学).2009；112(2):490-506.
19.Ishida M,Mikami S,Kikuchi E,等人Activation of the aryl hydrocarbonreceptor pathway enhances cancer cell invasion by upregulating the MMPexpression and is associated with poor prognosis in upper urinary tracturothelial cancer(芳基烃受体途径的激活通过上调MMP表达增强癌细胞侵入并且与上尿路尿路上皮癌中的不良预后有关).Carcinogenesis(致癌作用).2010；31(2):287-295.
20.Ray S,Swanson HI.Activation of the aryl hydrocarbon receptor byTCDD inhibits senescence:a tumor promoting event？(TCDD激活芳基烃受体抑制衰老：一个肿瘤促进事件？)Biochem.Pharmacol(生物化学药理学).2009；77(4):681-688.
21.Knerr S,Schrenk D.Carcinogenicity of2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in experimental models(2,3,7,8-四氯二苯并-对-二英在实验模型中的致癌性).Mol Nutr Food Res(分子营养与食品研究).2006；50(10):897-907.
22.John AR,Bramhall SR,Eggo MC.Antiangiogenic therapy and surgicalpractice(抗血管生成疗法和手术实践).Br J Surg(英国外科手术杂志).2008；95(3):281-293.
23.Roukos DH,Tzakos A,Zografos G.Current concerns and challengesregarding tailored anti-angiogenic therapy in cancer(当前关于癌症中定制抗血管生成疗法的忧虑和难题).Expert Rev Anticancer Ther(抗癌治疗专家评论).2009；9(10):1413-1416.
24.English BC,Price DK,Figg WD.VEGF inhibition and metastasis:possible implications for antiangiogenic therapy(VEGF抑制作用和转移：对抗血管生成疗法的可能意义).Cancer Biol.Ther(癌症生物学与治疗).2009；8(13):1214-1225.
25.Loges S,Mazzone M,Hohensinner P,Carmeliet P.Silencing or fuelingmetastasis with VEGF inhibitors:antiangiogenesis revisited(用VEGF抑制剂沉默或促进转移：抗血管发生回访).Cancer Cell(癌细胞).2009；15(3):167-170.
26.Ebos JML,Lee CR,Cruz-Munoz W,等人Accelerated metastasis aftershort-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis(用肿瘤血管生成强力抑制剂短期治疗后转移加速).Cancer Cell(癌细胞).2009；15(3):232-239.
27.Páez-Ribes M,Allen E,Hudock J,等人Antiangiogenic therapy elicitsmalignant progression of tumors to increased local invasion and distantmetastasis(抗血管生成疗法激发肿瘤恶性进展至局部侵入增加和远距离转移).CancerCell.09；15(3):220-231
28.Quintana FJ,Basso AS,Iglesias AH,等人Control of T(reg)and T(H)17cell differentiation by the aryl hydrocarbon receptor(通过芳基烃受体控制T(reg)和T(H)17细胞分化).Nature(自然).2008；453(7191):65-71.
29.Henry EC,Bemis JC,Henry O,Kende AS,Gasiewicz TA.A potentialendogenous ligand for the aryl hydrocarbon receptor has potent agonistactivity in vitro and in vivo(芳基烃受体的潜在内源性配体具有强烈的体外和体内激动剂活性).Arch.Biochem.Biophys(生物化学与生物物理学集刊).2006；450(1):67-77.
30.Brauze D,Widerak M,Cwykiel J,Szyfter K,Baer-Dubowska W.The effectof aryl hydrocarbon receptor ligands on the expression of AhR,AhRR,ARNT,Hiflalpha,CYP1A1and NQ01genes in rat liver(芳基烃受体配体对大鼠肝脏中AhR、AhRR、ARNT、Hiflalpha、CYP1A1和NQ01基因表达的影响)。Toxicol.Lett(毒理学快报).2006；167(3):212-220.
31.Bermúdez de León M,Gómez P,Elizondo G,等人Beta-naphthoflavonerepresses dystrophin Dp71expression in hepatic cells (β-萘黄酮阻遏肝细胞中的肌养蛋白Dp71表达).Biochim.Biophys.Acta(生物化学与生物物理学报).2006；1759(3-4):152-158.
32.Okino ST,Pookot D,Basak S,Dahiya R.Toxic and chemopreventiveligands preferentially activate distinct aryl hydrocarbon receptor pathways:implications for cancer prevention(毒性和化学预防性配体优先激活不同的芳基烃受体途径：对于癌症预防的意义).Cancer Prev Res(Phila Pa)(癌症预防研究(费城，宾夕法尼亚州)).2009；2(3):251-256.
33.Morrow D,Qin C,Smith R,Safe S.Aryl hydrocarbon receptor-mediatedinhibition of LNCaP prostate cancer cell growth and hormone-inducedtransactivation(芳基烃受体介导的LNCaP前列腺癌细胞生长抑制和激素诱导的反式激活).J.Steroid Biochem.Mol.Biol(类固醇生化学与分子生物学杂志).2004；88(1):27-36.
34.Sanderson JT,Slobbe L,Lansbergen GW,Safe S,van den Berg M.2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin and diindolylmethanes differentially inducecytochrome P450 1A1,1B1,and 19in H295R human adrenocortical carcinoma cells(2,3,7,8-四氯二苯并-对-二英和二吲哚甲烷差异性诱导H295R人肾上腺皮质癌细胞中的细胞色素P450 1A1、1B1和19).Toxicol.Sci(毒理学).2001；61(1):40-48.
35.Elizondo G,Fernandez-Salguero P,Sheikh MS,等人Altered cell cyclecontrol at the G(2)/M phases in aryl hydrocarbon receptor-null embryofibroblast(无芳基烃受体的胚成纤维细胞中在G(2)/M期改变的细胞周期控制).MolPharmaco(分子药理学)l.2000；57(5):1056-63.
36.Puga A,Marlowe J,Barnes S,等人Role of the aryl hydrocarbonreceptor in cell cycle regulation(芳基烃受体在细胞周期调节的作用).Toxicology(毒理学).2002；181-182:171-7.
37.Marlowe JL,Knudsen ES,Schwemberger S,Puga A.The aryl hydrocarbonreceptor displaces p300from E2F-dependent promoters and represses S phase-specific gene expression(芳基烃受体使p300脱离E2F-依赖性启动子并且阻遏S期特异性基因表达).J Biol Chem(生物化学杂志).2004；279(28):29013-22.
38.Kajta M,Wójtowicz AK,Mackowiak M,W.Aryl hydrocarbonreceptor-mediated apoptosis of neuronal cells:a possible interaction withestrogen receptor signaling(芳基烃受体介导的神经元细胞凋亡：可能与雌激素受体信号传导相互作用).Neuroscience(神经科学).2009；158(2):811-822.
39.Singh NP,Nagarkatti M,Nagarkatti P.Primary peripheral T cellsbecome susceptible to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-mediated apoptosisin vitro upon activation and in the presence of dendritic cells(当激活和存在树枝状细胞时，初级外周T细胞在体外对2,3,7,8-四氯二苯并-对-二英凋亡变得易感).Mol.Pharmacol(分子药理学).2008；73(6):1722-1735.
40.Park K,Mitchell KA,Huang G,Elferink CJ.The aryl hydrocarbonreceptor predisposes hepatocytes to Fas-mediated apoptosis(芳基烃受体使肝细胞易遭受Fas-介导的凋亡).Mol Pharmacol(分子药理学).2005；67(3):612-22.
41.Jux B,Kadow S,Esser C.Langerhans cell maturation and contacthypersensitivity are impaired in aryl hydrocarbon receptor-null mice(无芳基烃受体的小鼠中郎罕氏细胞成熟和接触超敏感性受损).J.Immunol.(免疫学杂志)2009；182(11):6709-6717.
42.Sutter CH,Yin H,Li Y,等人EGF receptor signaling blocks arylhydrocarbon receptor-mediated transcription and cell differentiation in humanepidermal keratinocytes(EGF受体信号传导阻断人表皮角质形成细胞中芳基烃受体介导的转录和细胞分化).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(美国国家科学院院刊)2009；106(11):4266-4271.
43.Hall JM,Barhoover MA,Kazmin D,等人Activation of the Aryl-Hydrocarbon Receptor Inhibits Invasive and Metastatic Features of HumanBreast Cancer Cells and Promotes Breast Cancer Cell Differentiation(芳基烃受体的激活抑制人乳腺癌细胞的侵入和转移特征并且促进乳腺癌细胞分化).MolEndocrinol(分子内分泌学).2009.可在http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20032195获得[2010年1月27日获得]
44.Oenga GN,Spink DC,Carpenter DO.TCDD and PCBs inhibit breast cancercell proliferation in vitro(TCDD和PCBs在体外抑制乳腺癌细胞增殖).Toxicol InVitro(体外毒理学).2004；18(6):811-9.
45.Jana NR,Sarkar S,Ishizuka M,等人Cross-talk between2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and testosterone signal transduction pathways inLNCaP prostate cancer cells(LNCaP前列腺癌细胞2,3,7,8-四氯二苯并-对-二英信号转导途径和睾酮信号转导途径之间中的交互作用).Biochem Biophys Res Commun(生物化学与生物物理研究通讯).1999；256(3):462-8.
46.Morrow D,Qin C,Smith R,Safe S.Aryl hydrocarbon receptor-mediatedinhibition of LNCaP prostate cancer cell growth and hormone-inducedtransactivation(芳基烃受体介导的LNCaP前列腺癌细胞生长抑制和激素诱导的反式激活).J Steroid Biochem Mol Biol(类固醇生化学与分子生物学杂志).2004；88(1):27-36.
47.Veldhoen M,Hirota K,Westendorf AM,等人The aryl hydrocarbonreceptor links TH17-cell-mediated autoimmunity to environmental toxins(芳基烃受体使TH17细胞介导的自身免疫性与环境毒素联系).Nature(自然).2008；453(7191):106-109.
48.KoliopanosA,Kleeff J,XiaoY,等人Increased arylhydrocarbon receptorexpression offers a potential therapeutic target for pancreatic cancer(增加的芳基烃受体表达为胰腺癌提供潜在的治疗靶).Oncogene(癌基因).2002；21(39):6059-70.
49.Kashani M,Steiner G,Haitel A,等人Expression of the arylhydrocarbon receptor(AhR)and the aryl hydrocarbon receptor nucleartranslocator(ARNT)in fetal,benign hyperplastic,and malignant prostate(芳基烃受体(AhR)和芳基烃受体核易位蛋白(ARNT)在胎儿、良性增生性和恶性前列腺中的表达).Prostate(前列腺).1998；37(2):98-108.
50.Gluschnaider U,Hidas G,Cojocaru G,等人beta-TrCP inhibition reducesprostate cancer cell growth via upregulation of the aryl hydrocarbon receptor(β-TrCP抑制作用通过上调芳基烃受体来减少前列腺癌细胞生长).PLoS ONE(公共科学图书馆-综合).2010；5(2):e9060.
51.Peng T,Chen J,Mao W,等人Potential therapeutic significance ofincreased expression of aryl hydrocarbon receptor in human gastric cancer(人胃癌中芳基烃受体表达增加的潜在治疗意义).World J.Gastroenterol.(世界华人消化杂志杂志)2009；15(14):1719-1729.

Claims (9)

1.ITE或其结构类似物，所述ITE或其结构类似物具有以下结构式1、结构式2、结构式3或结构式4：
结构式1；
结构式2；
结构式3；
结构式4
其中
X和Y可以独立地是氧(O)或硫(S)；
RN可以选自氢、卤素、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、烷酰基、卤代烷酰基或氮保护基；
R1、R2、R3、R4和R5可以独立地选自氢、卤素、羟基(-OH)、巯基(-SH)、氰基(-CN)、甲酰基(-CHO)、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基(-NO2)、烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷氧基、烷酰基、卤代烷酰基或羰氧基；
R6和R7可以独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、甲酰基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基或硫代烷氧基；或者
R6和R7可以独立地是：
其中，R8可以选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、链烯基或炔基；或者
R6和R7可以独立地是：
其中，R9可以选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基或炔基；或者
R6和R7可以独立地是：
其中，R10可以选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基；或者
R6和R7也可以独立地是：
其中，R11可以选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基或炔基。
2.根据权利要求1所述的ITE或其结构类似物，其中，所述ITE或其结构类似物具有以下结构式2或结构式3：
结构式2；
结构式3。
3.一种权利要求1或2所述的ITE或其结构类似物在制备用于介入治疗或根除癌症的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，ITE或其结构类似物之一与一种或多种药学上可接受载体组合以辅助其给药至所述受试者。
5.根据权利要求3所述的应用，其中，给药ITE或其结构类似物之一的步骤选自局部施加、肠内施加和肠胃外施加。
6.根据权利要求3所述的应用，其中，将ITE或其结构类似物之一任选地与一种或多种其他癌治疗药一起以相同或不同的方案给药至所述受试者。
7.根据权利要求3所述的应用，其中，在所述受试者摆脱癌症后，提供ITE或其结构类似物之一维持给药以确保根除癌症，其中，所述ITE或其结构类似物之一维持给药的持续期受单个试验或多个试验指导。
8.根据权利要求3所述的应用，其中，所述受试者选自人类和其他动物，尤其哺乳动物。
9.根据权利要求3所述的应用，其中，所述癌症选自前列腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和乳癌。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111067895A (zh) * 2020-01-14 2020-04-28 广东医科大学 Ite在制备预防和/或治疗心肺循环系统疾病的药物中的应用
CN113292570A (zh) * 2021-05-27 2021-08-24 山东大学 一类含有2,4-噻唑环的化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011503232A (ja) 2007-11-20 2011-01-27 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 免疫応答の調節
US10632106B2 (en) 2009-11-02 2020-04-28 Ariagen, Inc. Methods of cancer treatment with 2-(1′H-Indole-3′-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester
US8604067B2 (en) 2009-11-02 2013-12-10 Ahr Pharmaceuticals, Inc. ITE for cancer intervention and eradication
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
CA2959178C (en) 2014-09-12 2021-08-03 Ahr Pharmaceuticals, Inc. Efficient and scalable systhesis of 2-(1'h-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester and its structural analogs
EP3274053A4 (en) 2015-03-23 2018-12-05 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Tolerogenic nanoparticles for treating diabetes mellitus
CN113480530A (zh) * 2016-12-26 2021-10-08 阿里根公司 芳香烃受体调节剂
TWI752155B (zh) * 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
TWI674260B (zh) * 2017-02-01 2019-10-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物
AU2018368745A1 (en) * 2017-11-20 2020-05-28 Ariagen, Inc. Indole Compounds and Their Use
TW202104218A (zh) * 2019-04-15 2021-02-01 美商雅里俊公司 對掌性吲哚化合物及其用途
US11136318B2 (en) 2019-06-21 2021-10-05 Noramco, Llc Processes for the preparation of aryl hydrocarbon receptor ligands
US20210300912A1 (en) 2019-12-20 2021-09-30 Ikena Oncology, Inc. Aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists and uses thereof
AU2020407604A1 (en) 2019-12-20 2022-07-21 Ikena Oncology, Inc. 4-phenyl-n-(phenyl)thiazol-2-amine derivatives and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (AHR) agonists for the treatment of e.g. angiogenesis implicated or inflammatory disorders
WO2022133480A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Ikena Oncology, Inc. Aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020183524A1 (en) * 2001-02-14 2002-12-05 Deluca Hector F. Preparations and use of an Ah receptor ligand, 2-(1'h-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester
EP1842541A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-10 G.I.M.-Gesellschaft Für Innovative Medizin Gmbh Nfg Ohg Plant components and extracts and uses thereof
WO2009067349A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Modulation of the immune response
WO2009070645A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 The Ohio University Research Foundation Indoles, derivatives, and analogs thereof and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811425A (en) 1997-03-04 1998-09-22 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds as COX-2 inhibitors
US7709520B2 (en) * 2000-10-06 2010-05-04 The Texas A&M University System Diindolylmethane and C-substituted diindolylmethane compositions and methods for the treatment of multiple cancers
US7419992B2 (en) 2001-02-14 2008-09-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of aryl hydrocarbon receptor ligand as a therapeutic intervention in angiogenesis-implicated disorders
US20020177594A1 (en) 2001-03-14 2002-11-28 Curtin Michael L. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003068742A1 (en) 2002-02-12 2003-08-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of indole thiazole compounds as ligands for the ah receptor
EP1583762B1 (en) 2003-01-02 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists
TW200621766A (en) 2004-09-17 2006-07-01 Hoffmann La Roche Substituted hydantoins
WO2009117597A1 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Modulation of the immune response
US20130338201A1 (en) 2009-11-02 2013-12-19 Ahr Pharmaceuticals, Inc. Method of Cancer Treatment with 2-(1H-Indole-3-Carbonyl)-Thiazole-4-Carboxylic Acid Methyl Ester
US8604067B2 (en) 2009-11-02 2013-12-10 Ahr Pharmaceuticals, Inc. ITE for cancer intervention and eradication
CN103827094B (zh) 2011-08-26 2017-09-26 南方研究所 Hiv复制抑制剂
US9073881B2 (en) 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020183524A1 (en) * 2001-02-14 2002-12-05 Deluca Hector F. Preparations and use of an Ah receptor ligand, 2-(1'h-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester
EP1842541A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-10 G.I.M.-Gesellschaft Für Innovative Medizin Gmbh Nfg Ohg Plant components and extracts and uses thereof
WO2009067349A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Modulation of the immune response
WO2009070645A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 The Ohio University Research Foundation Indoles, derivatives, and analogs thereof and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
仇缀百: "《药物设计学》", 31 May 2008, 高等教育出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111067895A (zh) * 2020-01-14 2020-04-28 广东医科大学 Ite在制备预防和/或治疗心肺循环系统疾病的药物中的应用
CN113292570A (zh) * 2021-05-27 2021-08-24 山东大学 一类含有2,4-噻唑环的化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2776319C (en) 2018-01-02
US8604067B2 (en) 2013-12-10
EP3689347A1 (en) 2020-08-05
ES2791684T3 (es) 2020-11-05
CN102573470A (zh) 2012-07-11
NZ702914A (en) 2016-05-27
US9694000B2 (en) 2017-07-04
US20130310429A1 (en) 2013-11-21
EP2496081B1 (en) 2020-03-25
WO2011053466A1 (en) 2011-05-05
AU2010313622B2 (en) 2014-08-14
US20170333401A1 (en) 2017-11-23
CA2776319A1 (en) 2011-05-05
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