CN100473661C - 达玛烷皂苷配基,它们作为抗癌剂的应用和生产它们的方法 - Google Patents

达玛烷皂苷配基,它们作为抗癌剂的应用和生产它们的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一组新型皂苷配基，它们在抗癌中的应用，还涉及生产它们的方法。更具体地说，本发明涉及一组新型达玛烷皂苷配基，即，通过达玛烷皂苷的化学裂解而获得的PAM-120、PBM-110和PBM-100(该达玛烷皂苷配基结构尤其去除了任意位置上的任何糖部分(glycons)和C-20处的羟基)以及PAN-20和PAN-30(该达玛烷皂苷配基结构具有糖部分但在C-20处没有羟基)。本发明还包括所述皂苷配基在抗癌治疗中的新用途，即，通过分别或一起施用它们，和/或与其它药物结合，还涉及生产这些新型皂苷配基的方法。所述新型达玛烷皂苷配基在应用时表现出意外的抗癌效果，特别是抗多药抗药性癌。

Description

达玛烷皂苷配基，它们作为抗癌剂的应用和生产它们的方法
技术领域
本发明涉及新型达玛烷皂苷配基，它们在抗癌领域中的应用和生产该达玛烷皂苷配基的方法.更具体地说，本发明涉及一组新型达玛烷皂苷配基，它们是通过从人参(panax ginseng)、西洋参(panaxquinguefol)、三七(panax notoginseng)和人参科中其它种提取的达玛烷皂苷的化学裂解而获得的，还涉及一种新型抗癌剂制剂，它包含这些用于治疗癌(特别是多药抗药性癌)的新型皂苷配基中的一种或多种，以及一种生产这些新型皂苷配基的方法。
背景
十多年来，抗癌研究日益增多地涉及从天然来源获得的新型抗癌剂的开发，以及鉴定和制备见于天然来源的合成化合物。
人参皂苷(达玛烷皂苷，也称为“人参皂苷”，它们是有机地存在于人参、西洋参、三七和人参科中其它种的有效组分)和皂苷配基(没有天然存在于人参植物或人参科中其它种而只能通过达玛烷皂苷裂解的化学结构修饰和/或半合成来获得的那些)，作为天然来源根化合物，人们就它们的抗癌特性进行了广泛的研究。它们中的一些据报导具有抗癌效果，其中，例如，报导了人参皂苷Rh2[3-O-β-D-吡喃葡糖基-20(s)-原人参萜二醇]的抗癌活性，包括诱导癌细胞的分化和编程性细胞死亡，在经口施用后抑制裸鼠中的人卵巢癌生长，以及在和其它化疗药物在体外应用时抑制多药抗药性(MDR)癌细胞倍增的能力.
报导了人参皂苷Rg3[3-O-[β-D-吡喃葡糖基(1→2)-β-D-吡喃葡糖基]-20(s)-原人参萜二醇]可抑制各种癌细胞侵入并且遏制人前列腺癌细胞在体外的增殖，以及抑制小鼠的肺转移和大鼠的腹膜转移.
报导了通过人肠道细菌产生的人参皂苷的代谢物Mc[20-O-[α-L-呋喃阿糖基(1→6)-β-D-吡喃葡糖基]-20(s)-原人参萜二醇]可抑制肿瘤的血管化和癌细胞的外渗。
虽然常规化疗剂直接攻击癌细胞并表现严重的不利副作用，报导了一些人参皂苷和皂苷配基以及它们的肠道细菌代谢物通过诱导癌细胞编程性细胞死亡和/或通过抑制癌的血管化而具有对癌的抑制作用，但只有很少的不利副作用。
至于用人参皂苷治疗癌，报导了通过肠道细菌代谢成皂苷配基的皂苷具有抗癌作用。还据报导，在C-20(R)上具有一个羟基的人参皂苷或20(R)差向异构体(例如，20(R)-Rh2和20(R)-Rg3)比C-20(S)上具有一个羟基的那些或20(S)差向异构体(例如，分别是20(S)-Rh2和20(S)-Rg3)具有低得多的生物活性。现在，20(R)和20(S)差向异构体的混合物很难分离(如果不是不可能的话)。所以，该混合物比20(S)差向异构体的功效低。此外，所有以前发现的人参皂苷和皂苷配基要么在C-3、C-6或C-20具有糖部分，要么在C-20具有一个羟基或者二者兼有。
发明概述
本发明涉及一组新型皂苷配基，它们在抗癌中的应用，还涉及生产它们的方法。更具体地说，本发明涉及一组新型达玛烷皂苷配基，即，通过达玛烷皂苷的化学裂解而获得的PAM-120、PBM-110和PBM-100(这三种皂苷配基中的达玛烷皂苷配基结构尤其去除了任意位置上的任何糖部分(glycons)和C-20处的羟基)以及PAN-20和PAN-30(达玛烷皂苷配基结构具有糖部分(glycons)但在C-20处没有羟基)。本发明还包括所述皂苷配基在抗癌治疗中的新用途，即，通过分别或一起施用它们，和/或与其它药物结合，还涉及生产这些新型皂苷配基的方法。所述新型达玛烷皂苷配基在应用时表现出意外的抗癌效果。特别是这些新型达玛烷皂苷配基显示抗多药抗药性癌的意外而优异的活性。
本发明涉及下式的皂苷配基：
Figure C02817551D00071
其中，R1是H，glc或glc1-2glc，R2是H或OH，R3是H或OH；而且当R1，R2和R3都是H时，位置20(21)和24(25)上都存在双键；而且当R1是H，R2是OH和R3是OH时，位置20(22)和25(26)上都存在双键；而且当R1是H，R2是OH和R3是H时，位置20(22)和24(25)上都存在双键；而且当R1是glc，R2是H和R3是H时，位置20(21)和24(25)上都存在双键；而且当R1是glc1-2glc，R2是H和R3是H时，位置20(22)和24(25)上都存在双键；以及掺合了所述皂苷配基的药物上可接受的组合物。
本发明在一个实施方案中涉及下式的皂苷配基：
Figure C02817551D00072
本发明在第二个实施方案中涉及下式的皂苷配基：
Figure C02817551D00081
本发明在第三个实施方案中涉及下式的皂苷配基：
Figure C02817551D00082
本发明在第四个实施方案中涉及下式的皂苷配基：
Figure C02817551D00083
本发明在第五个实施方案中涉及下式的皂苷配基：
Figure C02817551D00084
本发明还涉及本发明化学式的皂苷配基在处理患有癌症的人的癌细胞中的应用，它包括，杀伤癌细胞，诱导癌细胞的编程性细胞死亡，或者抑制癌细胞的倍增，或其任意组合。本发明的皂苷配基特别适用于处理患有癌症的人的耐药癌细胞(MDR)，它包括，应用单独的或与另一种组合的或与其它化疗剂组合的皂苷配基。
本发明还涉及一种治疗患有癌症的人或其它动物中的癌的方法，它包括，对所述人或其它动物施用治疗上有效量的组合物，该组合物包含PAM-120、PBM-100、PBM-110、PAN-20和PAN-30中的一种或多种.
所述方法可包含药物上有效量的PAM-120、PBM-100、PBM-110、PAN-20和PAN-30，含有或不含一种或多种药物上可接受的载体。所述活性成分可以5μg～50g/kg体重/天的剂量施用.优选的范围是50μg～5g/kg体重/天。组合物的形式可选自下组：可口服的形式、可注射的形式和可局部施用的形式。
可口服的形式可选自下组：片剂、散剂、混悬剂、乳剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、丸剂、液体、醑剂、糖浆剂和清凉剂(lemonade)。可注射的形式可选自下组：液体、混悬剂和溶液。可局部施用的形式可选自下组：滴剂、糊剂、软膏剂、液体、散剂、硬膏剂、栓剂、气雾剂、搽剂、洗剂、灌肠剂和乳剂.所述组合物可施用给正接受一种或多种其它抗癌治疗的人或其它动物.为了对多药抗药性癌或任何其它类别的癌的加性治疗效果或者协同治疗效果，可将所述组合物与一种或多种其它抗癌剂一起配制.
本发明还包括，将本发明的皂苷配基掺入食品、保健食品、营养品、天然产品和备选的药品.
本发明还涉及一种制备皂苷配基的方法，它包括，从选自人参、西洋参和三七的植物生产人参皂苷提取物，并且按下列步骤进行：(a)将人参皂苷提取物与水混合；(b)(i)将人参皂苷提取物和水与短链(1～5个碳原子)碱金属醇化物溶液或氢氧化物-乙醇溶液混合而产生一种混合物；以及(ii)将形成的混合物置于反应罐中以致形成的混合物能经历所需高温和高压下的化学反应；或者(c)(i)备选地，将人参皂苷提取物与乙醇混合；(ii)将该提取物和乙醇与碱金属醇化物溶液混合而产生一种混合物；以及(iii)将形成的混合物置于反应罐中以致形成的混合物能经历所需高温和高压下的化学反应；(d)反应完毕后，从乙醇混合物收集人参皂苷和皂苷配基混合物的中间产物；以及(e)通过硅胶柱色谱法从所述中间体皂苷-皂苷配基混合物分离所需的皂苷配基。
所述碱金属可以是钾或钠。所述氢氧化物可以是氢氧化钠或氢氧化钾。所述碱金属醇化物溶液或氢氧化物-乙醇溶液的浓度可以是5～50％(W/V)。所述醇可具有1～5个碳原子。反应罐的温度可以是150～300℃，而反应压力可以是2.5～8.4MPa。优选地，所述温度是240～300℃，而所述压力是3.5～8.4MPa。
附图简述
在附图中，这些图阐释了本发明的具体实施方案，但无论如何不应当认为它们限制本发明的精神或范围：
图1阐释了各种人参皂苷对B16细胞的肿瘤抑制效果图。
图2阐释了各种人参皂苷对耐药的人乳腺癌细胞MCF7r的肿瘤抑制效果图。
图3阐释了PAM-120与顺铂对耐药的人乳腺癌细胞MCF7r的协同效果图。
图4阐释了PAM-120与紫杉醇对耐药的人乳腺癌细胞MCF7r的协同效果图。
图5阐释了PAM-120对小鼠颅内人恶性神经胶质瘤(U87)模型的治疗效果图。
图6阐释了PAM-120对小鼠皮下人恶性神经胶质瘤(U87)模型的治疗效果图。
图7阐释了可用于获得本发明的皂苷配基的两种方法的流程图。
描述
下列描述的全文中，给出了细节以便提供对本发明更透彻的理解。然而，不用这些细节也可实施本发明。在其它情况下，没有详细示出或描述人们熟知的要素以免不必要地模糊本发明.因此，本说明书和附图在意义上应当理解为阐述性的而不是限制性的。
本发明涉及实际获得的下组新型化合物：
-达玛-20(21)-二烯-3，12-二醇(称为PAM-120)；
-达玛-20(22E)-二烯-3，12，24-三醇(称为PBM-100)；
-达玛-20(22E)-二烯-3，6，12-三醇(称为PBM-110)；
-3-O-β-D-吡喃葡糖基-达玛-20(21)-二烯-3，12-二醇(称为PAN-20)；以及
-3-O-[β-D-吡喃葡糖基(1→2)-β-D-吡喃葡糖基]-达玛-20(22E)-二烯-3，12-二醇(称为PAN-30)。
下文示出了上面列出的新型化合物的化学式、结构和光谱性质：
皂苷配基PAM-120
达玛-20(21)-二烯-3，12-二醇(称为PAM-120)
(1)结构式
(2)分子式：C30H50O2
(3)分子量：442.723
(4)1H-NMR光谱(300MHz，C5D5N)示出了在下列化学位移处有信号：
                                                              δ5.28(1H，br.t)，δ5.14(1H，s)，δ4.90(1H，s)，δ1.67(3H，s)，δ1.60(3H，s)，δ1.23(3H，s)，δ1.06(3H，s)，δ1.03(3H，s)，δ0.95(3H，s)和δ0.90(3H，s).
(5)13C-NMR光谱(75.4MHz，C5D5N)示出了在下列化学位移处有信号：
                                                           δ39.57(C-1)，δ28.31(C-2)，δ78.02(C-3)，δ40.30(C-4)，δ56.46(C-5)，δ18.84(C-6)，δ35.46(C-7)，δ37.53(C-8)，δ51.03(C-9)，δ39.61(C-10)，δ32.76(C-11)，δ72.51(C-12)，δ48.29(C-13)，δ51.27(C-14)，δ32.68(C-15)，δ27.12(C-16)，δ52.51(C-17)，δ15.91(C-18)，δ16.61(C-19)，δ155.57(C-20)，δ108.18(C-21)，δ33.91(C-22)，δ30.82(C-23)，δ125.38(C-24)，δ131.24(C-25)，δ25.81(C-26)，δ17.81(C-27)，δ28.73(C-28)，δ16.34(C-29)和δ17.06(C-30).
皂苷配基PBM-100
达玛-20(22E)-二烯-3，12，24-三醇(称为PBM-100)
(1)结构式
Figure C02817551D00121
(2)分子式：C30H50O4
(3)分子量：474.721
(4)1H-NMR光谱(300MHz，C5D5N)示出了在下列化学位移处有信号：
                                                           δ5.31(1H，br.t)，δ5.22(1H，s)，δ4.82(1H，s)，δ1.95(3H，s)，δ1.81(3H，s)，δ1.66(3H，s)，δ1.64(3H，s)，δ1.47(3H，s)，δ1.19(3H，s)，δ1.06(3H，s)和δ1.03(3H，s).
(5)13C-NMR光谱(75.4MHz，C5D5N)示出了在下列化学位移处有信号：
                                                         δ39.48(C-1)，δ27.52(C-2)，δ78.48(C-3)，δ40.42(C-4)，δ61.86(C-5)，δ67.77(C-6)，δ47.69(C-7)，δ41.48(C-8)，δ50.55(C-9)，δ39.48(C-10)，δ32.02(C-11)，δ72.63(C-12)，δ50.47(C-13)，δ50.73(C-14)，δ32.69(C-15)，δ27.52(C-16)，δ50.92(C-17)，δ17.80(C-18)，δ17.70(C-19)，δ140.11(C-20)，δ13.23(C-21)，δ124.63(C-22)，δ30.04(C-23)，δ78.00(C-24)，δ149.90(C-25)，δ110.54(C-26)，δ17.80(C-27)，δ28.94(C-28)，δ16.56(C-29)和δ17.14(C-30).
皂苷配基PBM-110
达玛-20(22E)-二烯-3，6，12-三醇(称为PBM-110)
(1)结构式
Figure C02817551D00131
(2)分子式：C30H50O3
(3)分子量：458.722
(4)1H-NMR光谱(300MHz，C5D5N)示出了在下列化学位移处有信号：
                                                           δ5.31(1H，br.t)，δ5.51(1H，t，J＝7.2Hz)，δ2.01(3H，s)，δ1.85(3H，s)，δ1.65(3H，s)，δ1.64(3H，s)，δ1.47(3H，s)，δ1.19(3H，s)，δ1.03(3H，s)和δ1.01(3H，s).
(5)13C-NMR光谱(75.4MHz，C5D5N)示出了在下列化学位移处有信号：
                                                          δ39.48(C-1)，δ27.52(C-2)，δ78.48(C-3)，δ40.42(C-4)，δ61.86(C-5)，δ67.77(C-6)，δ47.69(C-7)，δ41.48(C-8)，δ50.55(C-9)，δ39.48(C-10)，δ32.02(C-11)，δ72.63(C-12)，δ50.47(C-13)，δ50.73(C-14)，δ32.69(C-15)，δ27.52(C-16)，δ50.92(C-17)，δ17.80(C-18)，δ17.70(C-19)，δ140.11(C-20)，δ13.23(C-21)，δ124.63(C-22)，δ30.04(C-23)，δ124.63(C-24)，δ131.33(C-25)，δ25.76(C-26)，δ17.50(C-27)，δ28.94(C-28)，δ16.56(C-29)和δ17.14(C-30).
皂苷配基PAN-20
3-O-β-D-吡喃葡糖基-达玛-20(21)-二烯-3，12-二醇(称为PAN-20)
(1)结构式
Figure C02817551D00141
(2)分子式：C36H60O7
(3)分子量：604.863
(4)1H-NMR光谱(300MHz，C5D5N)示出了在下列化学位移处有信号：
                                                           δ4.92(1H，d，J＝7.5Hz)，δ5.29(1H，br.t)，δ5.14(1H，s)，δ4.90(1H，s)，δ1.66(3H，s)，δ1.60(3H，s)，δ1.30(3H，s)，δ1.02(3H，s)，δ0.98(3H，s)，δ0.98(3H，s)和δ0.81(3H，s).
(5)13C-NMR光谱(75.4MHz，C5D5N)关于糖苷配基部分示出了在下列化学位移处有信号：
δ39.34(C-1)，δ27.13(C-2)，δ88.82(C-3)，δ40.26(C-4)，δ56.47(C-5)，δ18.52(C-6)，δ35.40(C-7)，δ37.12(C-8)，δ50.91(C-9)，δ39.74(C-10)，δ32.73(C-11)，δ72.47(C-12)，δ48.30(C-13)，δ51.26(C-14)，δ32.74(C-15)，δ26.78(C-16)，δ52.52(C-17)，δ15.86(C-18)，δ16.52(C-19)，δ155.58(C-20)，δ108.19(C-21)，δ33.91(C-22)，δ30.82(C-23)，δ125.39(C-24)，δ131.25(C-25)，δ25.81(C-26)，δ17.81(C-27)，δ28.73(C-28)，δ16.83(C-29)和δ17.05(C-30).
13C-NMR光谱(75.4MHz，C5D5N)关于3-吡喃葡糖基示出了在下列化学位移处有信号：δ107.00(C-1″)，δ75.82(C-2″)，δ78.79(C-3″)，δ71.94(C-4″)，δ78.39(C-5″)和δ63.14(C-6″)。
皂苷配基PAN-30
3-O-[β-D-吡喃葡糖基(1→2)-β-D-吡喃葡糖基]-达玛-20(22E)-二烯-3，12-二醇(称为PAN-30)
(1)结构式
Figure C02817551D00151
(2)分子式：C42H70O12
(3)分子量：766.587
(4)13C-NMR光谱(75.4MHz，C5D5N)示出了在下列化学位移处有信号：
                                                          δ39.17(C-1)，δ28.00(C-2)，δ88.82(C-3)，δ40.14(C-4)，δ56.29(C-5)，δ18.33(C-6)，δ35.24(C-7)，δ39.60(C-8)，δ50.66(C-9)，δ36.91(C-10)，δ32.10(C-11)，δ72.49(C-12)，δ50.33(C-13)，δ50.91(C-14)，δ32.54(C-15)，δ26.64(C-16)，δ50.80(C-17)，δ16.35(C-18)，δ16.49(C-19)，δ140.06(C-20)，δ13.07(C-21)，δ123.21(C-22)，δ27.35(C-23)，δ123.54(C-24)，δ131.16(C-25)，δ25.60(C-26)，δ17.66(C-27)，δ28.73(C-28)，δ15.72(C-29)和δ16.92(C-30).
本发明人在此发现了，与结构上具有糖部分或在C-20处具有羟基的皂苷配基相比，被改性而尤其在任意位置上没有任何糖部分(glycons)且在C-20处没有羟基的达玛烷皂苷配基结构在治疗癌、特别是治疗多药抗药性癌方面具有意外地改良的效果。本发明人意外地发现了，PAM-120、PBM-110和PBM-100(它们都属于这类化学结构)比其它已知的皂苷和皂苷配基具有更大的抗癌效果。具体地说，这三种皂苷配基(特别是PAM-120)在多药抗药性癌的治疗中显示意外有效的活性。
本发明人还意外地发现了，在C-20处没有羟基的达玛烷皂苷配基结构(即使在结构上可能具有糖部分)特别是在多药抗药性癌的治疗中也显示了有效的抗癌活性.本发明的PAN-20和PAN-30就属于这一类。
虽然本发明人不希望受任何的理论(如果被证实是没有根据的)的限制，本发明人提供下列说明旨在帮助理解本发明。似乎在C-20处没有羟基的皂苷配基与在C-20处有羟基的皂苷配基相比在癌症治疗方面意外地有效。还有，似乎皂苷配基结构上没有糖部分(glycon)的皂苷配基比包含糖部分的皂苷配基更有效。还有，似乎所述二醇比三醇更有效。如果不测试本发明的皂苷配基，就不能预测或预见这些情况。
按本发明并随患者经历的症状严重性而变，皂苷配基PAM-120的有效日剂量是0.1mg～10g/kg体重，或者优选是1mg～1g/kg体重。皂苷配基PBM-110的有效日剂量是0.1mg～10g/kg体重，或者优选是1mg～1g/kg体重。皂苷配基PBM-100的有效日剂量是0.1mg～10g/kg体重，或者优选是1mg～1g/kg体重。皂苷配基PAN-20的有效日剂量是0.1mg～10g/kg体重，或者优选是1mg～1g/kg体重。皂苷配基PAN-30的有效日剂量是0.1mg～10g/kg体重，或者优选是1mg～1g/kg体重。
本发明的抗癌剂包含所述新型皂苷配基PAM-120、PBM-100、PBM-110、PAN-20和PAN-30中的一种或多种，含有或不含其它抗癌剂，与或不与一种或多种药物上可接受的载体(例如，固态和液态赋形剂)一起施用。
所述本发明的抗癌剂的施药形式列出如下：
-注射形式，包括但不限于肌内(IM)注射，静脉内(IV)注射，皮下注射和靶向组织注射，呈水溶液，油溶液，乳液或任何形式；
-口服形式，包括但不限于片剂，胶囊剂，颗粒剂，丸剂，混悬剂，散剂，醑剂，乳化剂和糖浆剂；以及
-局部形式，包括但不限于滴剂，洗剂，灌肠剂，软膏剂，混悬剂，泥敷剂，糊剂，栓剂，气雾剂，泥罨剂，乳化剂，搽剂和硬膏剂。
本发明还涉及通过达玛烷皂苷的化学裂解和半合成而可用来在工业上生产上述用于抗癌的新型达玛烷皂苷配基的生产方法。
图7示出了可用来生产本发明的皂苷配基的两种备选方法的流程图。本发明的生产方法利用从选自人参科(例如，人参、西洋参和三七)的植物提取的普通人参皂苷(也称为达玛烷皂苷，包括Ra、Rc、Rd、Re等)作原料。在本发明的方法中，首先将普通人参皂苷与水混合，然后与短链(1～5个碳原子)碱金属醇化物溶液或氢氧化物-乙醇溶液混合。然后将混合物放入反应罐中经历在所需高温和高压下的化学反应。也可首先将普通人参皂苷与乙醇混合，然后与碱金属醇化物溶液混合。随后将混合物放入反应罐中经历在所需高温和高压下的化学反应.在完成反应所需的时间之后，从乙醇溶液收集人参皂苷和皂苷配基的混合物的中间产物。下一步是利用硅胶柱色谱法从中间体皂苷-皂苷配基混合物分离所需的达玛烷皂苷配基。根据本发明，所述碱金属可以是钾或钠，所述氢氧化物可以是氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属醇化物溶液的浓度或氢氧化物-乙醇溶液的浓度可以是5～50％(W/V)，而且所述短链醇可以是具有1～5个碳原子的醇。在本发明的生产过程中，反应罐的温度可以在150～300℃之间，反应压力在2.5～8.4MPa之间.
对用本发明的化合物(单独用或者与本发明各方面的化疗结合用)治疗敏感的癌症可包括初发瘤和转移瘤和增生，包括下列部位的癌：乳腺，结肠，直肠，肺，咽部，喉咽部，食管，胃，胰腺，肝，胆囊和胆管，小肠，尿道(包括肾、膀胱和泌尿道上皮)，雌性生殖道(包括宫颈、子宫和卵巢以及绒毛膜癌和妊娠滋养层成瘤性疾病))，雄性生殖道(包括前列腺、精囊、睾丸(testes)和生殖细胞肿瘤)，内分泌腺(包括甲状腺、肾上腺和垂体)，以及皮肤，还有血管瘤，黑素瘤，肉瘤(包括从骨和软组织引起的那些以及卡波西肉瘤)，以及下列部位的癌：脑，神经，眼和脑脊膜(包括星形细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经瘤、成神经细胞瘤、神经鞘瘤和脑脊膜瘤)。在本发明的某些方面，与化疗结合的本发明化合物还可用于治疗造血癌，例如，白血病(即，绿色瘤、浆细胞瘤和蕈样肉芽肿的斑和肿瘤和皮肤T细胞淋巴瘤/白血病)以及淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)。
本发明的化合物和化疗剂可分别组合施用或者作为单一组合的药物组合物施用.施用的各组分的量可由护理临床医师结合考虑下列各种因素来决定：例如，病因学和疾病的严重度，患者的状况和年龄与各组分的功效。所述组分可按标准方法施用，例如，由MedicalEconomicsCo.Inc.of Oradell，N.J.出版的Physician′s DeskReference(PDR)中公开的那些方法。
可利用一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂来配制本发明的药物组合物，包括生理相容的溶剂，分散介质，包衣剂，抗细菌剂和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂等。在备选的实施方案中，所述载体可能适合肠胃外、静脉内、腹膜内、肌内、舌下或经口施用。药物上可接受的载体可包括：无菌水溶液或分散液与临时配制无菌注射液或分散液用的无菌粉末。除了与所述活性化合物不相容的任何常规介质或作用剂以外，它们在本发明的药物组合物中的应用都是考虑在内的。还可将附加的活性化合物掺入所述药物组合物。
药物组合物通常必须是无菌的和在生产和贮存条件下是稳定的。所述组合物可作为溶液、微乳液、脂质体或适合高药物浓度的其它有序结构配制。所述载体可以是溶剂或分散介质，包括例如，水，乙醇，多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)，及其合适的混合物。可通过例如下列方法保持适当流动性：利用包衣剂(例如，卵磷脂)，就分散液来说通过保持所需粒径以及通过利用表面活性剂。在很多情况下，组合物中将优选包含等渗剂，例如，糖，多元醇(例如，甘露糖醇、山梨糖醇)，或者氯化钠。可通过在组合物中包含延迟吸收的作用剂(例如，单硬脂酸盐和明胶)实现可注射组合物的延长吸收。此外，所述药物组合物可按定时释放制剂形式施用，例如，按包含缓释聚合物的组合物形式。活性化合物可用保护该化合物以免迅速释放的载体来配制，例如，控释制剂，包括植入物和微胶囊化送递体系。可应用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如，乙烯乙酸乙烯酯，聚酐类，聚乙醇酸，胶原，聚原酸酯，聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。制备这样的制剂的很多方法都获得了专利或者是本领域技术人员公知的。
无菌注射液可通过如下方法配制，即，将活性化合物按所需量掺入根据需要而含有上文列举的配料之一或几种的组合的适当溶剂中，随后进行过滤灭菌。通常，这样配制分散液：将活性化合物掺入无菌载体，该载体含有碱性分散介质和所需其它来自上文列举的配料。就用来配制无菌注射液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，它从其预先无菌过滤的溶液获得活性组分加任何另外所需组分的粉末。可用增强活性化合物溶解度的一种或多种化合物配制药物组合物。
实施例
制备方法实施例：
实施例1：生产PAM-120、PBM-100和PAN-20的制备方法
[1]将人参粗提取物10g溶于40mL 95％乙醇
[2]添加40mL 5N NaOH
[3]倾入反应罐，并将温度设定在240℃，压力设定在3.5Mpa达1.5小时
[4]使温度降到室温，从反应罐取出产物
[5]添加HCl中和pH到大约7，用水将体积调节到800mL
[6]用乙酸酯提取3次，每次100mL
[7]合并所有提取物，减压至干。于是，获得3.8g干燥的提取物
[8]将提取物研磨后溶于20mL甲醇，再将该甲醇溶液与硅胶混合
[9]将混合物干燥，然后研磨成细粉
[10]填充硅胶柱
[11]用60mL乙醚:石油醚(1:3)洗涤柱子，于是，获得250mgPAM-120和45mg PBM-100。
[12]用90mL氯仿:甲醇(95:5)洗涤柱子，于是获得50mg PAN-20。
实施例2：生产PAM-120、PBM-100和PAN-20的制备方法另一个实施例
[1]将10g人参粗提取物加入反应罐
[2]往反应罐中添加100mL 5N NaOH
[3]将温度设定在270℃并将压力设定在4.5Mpa达1小时
[4]使温度降到室温，然后取出产物
[5]用HCl中和pH至7
[6]过滤并保留固体物
[7]将固体物溶于10mL95％乙醇
[8]添加水使乙醇含量少于5％
[9]静置一夜
[10]过滤并保留固体物
[11]将固体物干燥
[12]将固体物溶于10mL甲醇
[13]过滤并保留溶液
[14]干燥该溶液而获得3.6g产物
[15]将产物与11g硅胶混合
[16]研磨然后填充硅胶柱
[17]用100mL乙醚:石油醚(1:3)洗涤柱子，于是，获得60mgPAM-120和65mg PBM-100。
[18]用氯仿:甲醇(95:5)洗涤柱子，于是获得60mg PAN-20。
实施例3：人参皂苷20(S)-Rh2和新型达玛烷皂苷配基PAM-120、PBM-100、PAN-30及其组合物之间的体外癌细胞抑制效果的比较
A.方法
成分：20(S)-Rh2是由中国沈阳Pegasus药物R & D公司提供的，纯度在98％以上。Rh2的分子量是622.3。皂苷配基PAM-120、PBM-100和PAN-30都是按实施例1中所述方法获得的。PAM-120、PBM-100和PAN-30的分子量分别是442.7、474.7和766.6，而且这三种作用剂各自的纯度高于99％。将Rh2、PAM-120、PBM-100和PAN-30各1克分别溶于100mL绝对乙醇并在4℃下贮存。用RPMI-1640培养基稀释这些作用剂至表1中所示的所需浓度。
细胞：在37℃下5％ CO2中，将人非小细胞肺癌H460细胞在添加了10％胎牛血清、100单位青霉素/ml和100μg链霉素/ml的RPMI-1640培养基中培养。
体外处理：将H460细胞以每孔1.2×103个细胞(每组6孔)接种于96孔平底微量培养板中，在含有或不含下列所示方案的作用剂时，在37℃下增湿的5％ CO2中保温24小时。
表1.剂量
保温24小时后，往每孔中添加等体积的含0.2％结晶紫的10％福尔马林磷酸盐缓冲盐水并在室温下放置20分钟。然后用蒸馏水将平板洗涤两次并在室温下干燥。随后利用自动微量培养板读出器测定染色的细胞在590nm处的吸光度。计算了没有任何处理的对比孔的平均吸光度(Ac)，测定了每个处理组的平均吸光度(ATi)，然后利用下式导出每个处理组的平均细胞存活率(Vi)：
V i ( % ) = A Ti A c X 100 %
B.结果
表2.癌细胞存活率(％)
Figure C02817551D00222
表2中的结果表明了新型化合物PAM-120、PBM-100和PAN-30各自对H460细胞增殖的显著抑制效果(P<0.01，与Rh2对比物的比较)，以及PAM-120和PBM-100对H460细胞增殖的抑制效果的显著增大(P<0.05，与Rh2的比较)。
实施例4：肿瘤重量检测
A.方法
将四十(40)只体重为18～22g的C57BL/6J小鼠随机分成四组：一个对比组和三个处理组，每组10只动物。利用移植针将小鼠肉瘤180细胞经皮(hyperdermically)植入小鼠右腋窝。移植后，全部小鼠都形成肿瘤。将在实施例2所述方法中作为中间体产物获得的包含三种新型达玛烷皂苷配基(PAM-120、PBM-100和PAN-30)的人参皂苷和皂苷配基的混合组合物配制成悬浮液形式。每天在施药前将小鼠称重以确定施用的药物的实际测定值。施药始于肿瘤移植后24小时。利用胃插管分别以0.4mg/kg、1.2mg/kg和3.6mg/kg的日剂量对三个处理组的小鼠经口给予所述混合组合物达8天。对比组的小鼠被给予生理盐水安慰剂。最后一次施药后24小时，用过量麻醉剂杀死小鼠。测定每只小鼠中的肉瘤重量。计算了每个处理组的平均肿瘤重量(Wti)和对比组的平均肿瘤重量(Wc)，用下式确定了每个处理组的肿瘤抑制率(Ri)：
R i ( % ) = Wc - Wt i W c X 100 %
B.结果
表3.肿瘤重量比率(％)
组               小鼠#    肿瘤重量(g)(M±SD)            R(％)     P
对比              10      2.995±0.621
混合物0.4mg/kg    10      1.269±0.525                 57.63      <0.01
混合物1.2mg/kg    10      0.725±0.270                 75.79      <0.01
混合物3.6mg/kg    10      0.388±0.130                 87.04      <0.01
表3中的结果阐明了，以0.4mg/kg、1.2mg/kg和3.6mg/kg的剂量经口施用主题混合组合物(实施例2的中间产物)分别达到了58％、76％和87％的肿瘤抑制率，表明了含有三种新型皂苷配基PAM-120、PBM-100和PAN-30和某些其它皂苷和皂苷配基(它们的结构是已知或未知的)的实施例2的中间产物混合物与剂量相关的抗癌功效。
实施例5：患癌小鼠生命延长试验
A.方法
将五十(50)只体重为18～22g的C57BL/6J小鼠(不分性别)随机分成一个对比组和四个处理组，每组10只动物。将小鼠肉瘤180细胞腹膜内植入小鼠。20(S)-Rh2是由中国沈阳Pegasus药物R & D公司提供的，纯度在98％以上。Rh2的分子量是622.3。新型皂苷配基PAM-120是从本发明实施例2中所述方法获得的。PAM-120的分子量是442.7，而PAM-120的纯度高于99％。将药物分别配制成悬浮液形式。每天在施药前将小鼠称重以确定施用的药物的实际测定值。施药始于肿瘤接种后24小时。利用胃插管分别以10mg Rh2/kg和10mgPAM-120/kg的日剂量对两个低剂量处理组的小鼠经口给予Rh2和PAM-120制剂至死或者至多120天。利用胃插管分别以25mg Rh2/kg和25mg PAM-120/kg的日剂量对两个高剂量处理组的小鼠经口给予Rh2和PAM-120制剂至死或者至多120天。对比组的小鼠被经口给予生理盐水。对每一组记录了50％动物存活的天数(DS50)和平均存活天数(ADS)。对于包含一只或多只可能生存120天以上(预定的杀死日期是第120天)的组，应当在计算ADS时将这些动物计算在内，犹同它们是在第120天死去的，应作标记。用下式计算了生命延长率(LPR)：
Figure C02817551D00241
B.结果
表4.具有小鼠肉瘤180的小鼠生命延长率％
Figure C02817551D00251
由具有小鼠肉瘤的小鼠生命延长的显著增大(P<0.01，与对比组的平均存活天数相比)说明了新型皂苷配基PAM-120的抗癌效果。由具有肉瘤的小鼠生命延长的显著增大(P<0.01，与相关Rh2处理剂量组的平均存活天数相比)阐明了新型皂苷配基PAM-120对小鼠肉瘤的抗癌效果比Rh2的更好。25mg组合物/kg处理组中有两只小鼠存活了满120天，并且发现它们死后体内居然没有肿瘤。
图1阐明了各种人参皂苷对B16细胞的肿瘤抑制效果图。在96孔皿中将小鼠黑素瘤肿瘤B16细胞与DMEM和5％补料血清一起培养。然后分别用不同浓度的PAN-20、PAN-30、PBM-100、PBM-110、PAM-120和Rh2处理这些细胞。在处理后24小时利用MTT法测定活细胞数并与对比样品比较。全部新型化合物都表现出比RH2显著更高的肿瘤抑制效果，特别是在低浓度下(p<0.01，学生t检验)。
图2阐明了各种人参皂苷对耐药性人乳腺癌细胞MCF7r的肿瘤抑制效果图。将人耐药性乳腺癌细胞(MCF7r)与DMEM和5％补料血清在96孔皿中一起培养。然后分别用不同浓度的PAN-20、PAN-30、PBM-100、PBM-110，PBM-120和Rh2处理这些细胞。在处理后24小时利用MTT法测定活细胞数并与对比样品比较。全部新型化合物都表现出比Rh2显著更高的肿瘤抑制效果，特别是在低浓度下(p<0.01，学生t检验)。
图3阐明了PAM-120和顺铂对耐药性人乳腺癌细胞MCF7r的协同效果图。在10ug/ml PAM-120存在下，用不同浓度的抗癌化疗剂顺铂处理MCF7r细胞。在图3中，各浓度组中第一条表示只用顺铂处理后24小时活细胞的百分数。各组中第二条表示用顺铂和PAM-120处理过的细胞的结果。
图4阐明了PAM-120和紫杉醇对耐药性人乳腺癌细胞MCF7r的协同效果图。在10ug/ml PAM-120或20ug/ml RH2存在下，用不同浓度的抗癌化疗剂紫杉醇处理MCF7r细胞。在图4中，各浓度组中第一条表示只用紫杉醇处理后24小时活细胞的百分数。各组中第二条表示用紫杉醇和PAM-120处理过的细胞的结果，而第三条表示用20ug/mlRh2处理过的细胞的结果。
图5阐明了PAM-120对小鼠颅内人恶性神经胶质瘤(U87)模型的治疗效果。将人恶性神经胶质瘤细胞(U87)颅内植入裸鼠。在肿瘤植入后第10天，用不同剂量的PAM-120处理动物。用25mg/kg和50mg/kgPAM-120处理过的动物在肿瘤植入后具有显著更长的存活时间(p<0.01，Kaplan Meier分析)。
图6阐明了PAM-120对小鼠皮下人恶性神经胶质瘤(U87)模型的治疗效果。将人恶性神经胶质瘤细胞(U87)皮下植入裸鼠。在肿瘤植入后第7天，用25mg/ml PAM-120或等剂量Rh2处理动物。在第7天(处理前)和第24天(处理后)测定肿瘤尺寸。与PBS对比动物相比，PAM-120和Rh2显著抑制了肿瘤生长。PAM-120处理过的动物肿瘤尺寸显著小于Rh2处理过的动物肿瘤尺寸(p<0.05)。
图7阐明了可用来获得本发明的皂苷配基的两种方法的流程图。
正如本领域技术人员根据前述公开内容显而易见的那样，在本发明的实施中可进行很多改变和修饰而不偏离它的精神或范围。因此，本发明的范围应当根据附后权利要求书所限定的内容来解释。

Claims (22)

1.下式的皂苷配基：
Figure C02817551C00021
2.下式的皂苷配基：
Figure C02817551C00022
3.药物上可接受的组合物，它包含根据权利要求1或2的皂苷配基。
4.权利要求1或2的皂苷配基在制备用于处理癌细胞的药物中的应用，它包括，杀伤癌细胞，诱导癌细胞的编程性细胞死亡，或者抑制癌细胞的倍增，或其任意组合。
5.权利要求1或2的皂苷配基在制备用于处理多药抗药性癌细胞的药物中的应用，它包括，单独应用所述皂苷配基，或者与一种或多种其它皂苷配基组合，或者与其它化疗剂组合，或者与其它皂苷配基和其它化疗剂组合应用。
6.根据权利要求3的皂苷配基的组合物，用于治疗癌症。
7.权利要求6的组合物，它包含药物上有效量的含或不含一种或多种药物上可接受的载体的所述组合物，以及一种或多种化疗剂。
8.权利要求6或7的组合物，其中，为了对多药抗药性癌或任何其它类别的癌的加性治疗效果或者协同治疗效果，将所述组合物与一种或多种其它抗癌剂一起配制。
9.权利要求6或7的组合物，其中，以5μg～50g/kg体重/天的剂量施用该组合物。
10.权利要求6或7的组合物，其中，以50μg～5g/kg体重/天的剂量施用该组合物。
11.权利要求6或7的组合物，其中，该组合物选自下组形式：可口服的形式、可注射的形式和可局部施用的形式。
12.权利要求11的组合物，其中，可口服的形式为液体的形式.
13.权利要求11的组合物，其中，可口服的形式选自下组形式：片剂、散剂、混悬剂、乳剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、丸剂、醑剂和糖浆剂。
14.权利要求11的组合物，其中，可注射的形式为液体的形式。
15.权利要求11的组合物，其中，可注射的形式选自下组形式：混悬剂和溶液。
16.权利要求11的组合物，其中，可局部施用的形式为液体的形式。
17.权利要求11的组合物，其中，可局部施用的形式选自下组形式：滴剂、糊剂、软膏剂、散剂、硬膏剂、栓剂、气雾剂、搽剂、洗剂、灌肠剂和乳剂。
18.食品，包含根据权利要求1或2的皂苷配基。
19.保健食品，包含根据权利要求1或2的皂苷配基。
20.营养品，包含根据权利要求1或2的皂苷配基。
21.天然产品D，包含根据权利要求1或2的皂苷配基。
22.备选药品或饮食添加剂，包含根据权利要求1或2的皂苷配基。
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