JP2004537565A - 新規なダンマランサポゲニン、抗癌剤としてのその使用方法及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規なサポゲニン群、それらの抗癌剤としての使用方法及びそれらの製造方法に関する。より詳細には、本発明は、ダンマランサポニンの化学的開裂により得られる、新規なダンマランサポゲニン群、ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１１０及びＰＢＭ−１００（ダンマランサポゲニン構造は、任意の位置に任意の糖部分（グリコン類）を特定して欠いており、かつＣ２０位のヒドロキシル基を欠いている）及びＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０（ダンマランサポゲニン構造は、糖部分を有しているがＣ２０位にヒドロキシル基を欠いている）に関する。本発明はまた、該サポゲニン類をそれぞれ別々に用いるか、又は合わせて用いるか、及び／又は他の薬物とともに用いることによる抗がん治療に対する新規な適用並びにこれらの新規なサポゲニンを生成する方法に関する。該新規なダンマランサポゲニンは、特に多剤耐性癌に対して適用した場合、驚くべき抗癌効果を示す。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なダンマラン（ｄａｍｍａｒａｎｅ）サポゲニン及び抗癌剤におけるその使用方法並びに該ダンマランサポゲニンの製造方法に関する。より詳細には、本発明は、ニンジン科のオタネニンジン（ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ）、アメリカニンジン（ｐａｎａｘ ｑｕｉｎｇｕｅｆｏｌ）、サンシチニンジン（ｐａｎａｘ ｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇ）及びその他の種から抽出されるダンマラン系サポニンの化学的開裂により得られるダンマランサポゲニンの新規な群、及び癌、特に多剤耐性癌の治療のためにこれらの新規なサポゲニンを一つ又はそれ以上含む抗癌剤の新規な調製物並びにこれらの新規なサポゲニンを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１０年前より、抗癌に対する研究は、天然資源から得られる新規な抗癌剤の開発、並びに天然資源に見出される合成化合物の同定及び調製に著しく指向してきた。
ニンジンサポニン（ダマンランサポニン、「ジンセノサイド（ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ）」とも称され、ニンジン科のオタネニンジン、アメリカニンジン、サンシチニンジン及びその他の種に生来的に存在する有効成分である）及びニンジンサポゲニン（これらはニンジンの植物そのもの又はニンジン科に属するその他の種に生来的に存在してはいないが、ダンマランサポニンの開裂及び／又は半合成により化学構造を修飾することによってのみ得られる）は、天然資源根化合物として、それらの抗癌特性に関して広く研究されてきた。それらの幾らかは抗癌効果を有するものとして報告され、例えば、ジンセノサイドＲｈ２［３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（ｓ）−プロトパナクサジオール（ｐｒｏｔｏｐａｎａｘａｄｉｏｌ）］は、癌細胞における分化及びアポトーシスの誘導、ヌードマウスにおける経口投与後のヒト卵巣癌の成長抑制、インビトロにて他の化学療法薬剤との併用時における多剤耐性（ＭＤＲ）癌細胞の増殖の抑制を含むその抗癌活性が報告されてきている。
【０００３】
ジンセノサイドＲｇ３［３−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−２０（ｓ）−プロトパナクサジオール］は種々の癌細胞の侵入を抑制するとともにインビトロにおけるヒト前立腺癌細胞の増殖を抑制し、かつマウスにおける肺転移及びラットにおける腹膜転移の抑制が報告されている。
【０００４】
ヒト腸内細菌により生成されるニンジンサポニンの代謝産物、Ｍｃ［２０−Ｏ−［α−Ｌ−アラビノフラノシル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−２０（ｓ）−プロトパナクサジオール］は腫瘍の脈管化及び癌細胞の管外遊出を抑制することが報告されている。
【０００５】
従来の化学療法剤は癌細胞を直接攻撃し、かつ極めて重篤な副作用を示す一方で、ある種のニンジンサポニン及びサポゲニン並びにそれらの腸内細菌代謝物は、癌細胞のアポトーシスの誘発及び／又は癌の脈管化の抑制により、殆ど重篤な副作用を伴うことなく癌における抑制効果を有することが報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ニンジンサポニンで癌細胞を治療する場合、腸内細菌によりサポゲニンに代謝されるサポニンが抗癌効果を有することが報告されている。例えば２０（Ｒ）−Ｒｈ２及び２０（Ｒ）−Ｒｇ３のようなＣ−２０（Ｒ）又は２０（Ｒ）エピマーにヒドロキシル基を有するニンジンサポニンは、例えば２０（Ｓ）−Ｒｈ２及び２０（Ｓ）−Ｒｇ３のようなＣ−２０（Ｓ）又は２０（Ｓ）エピマーにヒドロキシル基を有するものよりもそれぞれ、その生物学的活性がはるかに低いことが報告されている。現在のところ、２０（Ｒ）及び２０（Ｓ）エピマーの混合物は、その分離が不可能ではないとしても非常に困難である。従って、混合物は２０（Ｓ）エピマーよりも低い効果を有する。更に、これまでに発見されたジンセノサイド及びサポゲニンのいずれも全て、Ｃ３、Ｃ６又はＣ２０位に糖部分（ｓｕｇａｒ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）を有するか若しくはＣ２０位にヒドロキシル基を有するか、又はそれらの両方である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、新規なサポゲニン、それらの抗癌剤における使用方法及びそれらの製造方法に関する。より詳細には、本発明はダンマランサポゲニンの新規な群、即ち、ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１１０及びＰＢＭ−１００（これら３つのサポゲニンにおけるダンマランサポゲニン構造は任意の位置における糖部分（グリコン（ｇｌｙｃｏｎ））及びＣ２０位におけるヒドロキシル基を特定して取り除いたものである）及びＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０（ダンマランサポゲニン構造は糖部分（グリコン）を有するが、Ｃ２０位はヒドロキシル基を有していない）に関し、該ダンマランサポゲニンはダンマランサポニンの化学的開裂により得られる。本発明はまた、該サポゲニンを抗癌治療において個々に、又は同時に、及び／又は他の薬剤と同時に使用する新規な適用方法を含むとともにこれらの新規なサポゲニンを製造する方法も含む。該新規なダンマランサポゲニンは、それを適用した場合、驚くべき抗癌効果を呈する。特に、新規なダンマランサポゲニンは多剤耐性癌に対して予想以上の優れた活性を示す。
【０００８】
本発明は以下の式：
【化１】
［ここで、Ｒ１はＨ、ｇｌｃ又はｇｌｃ１−２ｇｌｃであり、Ｒ２は、Ｈ又はＯＨであり、Ｒ３は、Ｈ又はＯＨであり；かつ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨの場合、２０（２１）及び２４（２５）位に二重結合が存在し；Ｒ１がＨ、Ｒ２がＯＨ、かつＲ３がＯＨの場合、２０（２２）及び２５（２６）位に二重結合が存在し；Ｒ１がＨ、Ｒ２がＯＨ、かつＲ３がＨの場合、２０（２２）及び２４（２５）位に二重結合が存在し；Ｒ１がｇｌｃ、Ｒ２がＨ、かつＲ３がＨの場合、２０（２１）及び２４（２５）位に二重結合が存在し；かつＲ１がｇｌｃ１−２ｇｌｃ、Ｒ２がＨ、かつＲ３がＨの場合、２０（２２）及び２４（２５）位に二重結合が存在する］
に従うサポゲニン及び該サポゲニンを含む製薬的に許容可能な組成物に関する。
【０００９】
一実施形態における発明は、以下の式：
【化２】
に従うサポゲニンに関する。
【００１０】
第２の実施形態における発明は、以下の式：
【化３】
に従うサポゲニンに関する。
【００１１】
第３の実施形態における発明は、以下の式：
【化４】
に従うサポゲニンに関する。
【００１２】
第４の実施形態における発明は、以下の式：
【化５】
に従うサポゲニンに関する。
【００１３】
第５の実施形態における発明は、以下の式：
【化６】
に従うサポゲニンに関する。
【００１４】
本発明はまた、癌に苦しむヒトの癌細胞の治療において本発明の式に従うサポゲニンを使用する方法に関し、該方法は、癌細胞を死滅すること、癌細胞におけるアポトーシスを誘導すること、若しくは癌細胞の増殖を抑制すること、又はそれらの任意の組み合わせからなる。本発明のサポゲニンは、癌に苦しむヒトの薬剤耐性癌細胞（ＭＤＲ）の治療に特に有用であり、該サポゲニンを単独で、若しくは互いに組み合わせて使用するか、又は他の化学療法剤と組み合わせて使用することからなる。
【００１５】
本発明は、癌に苦しむヒト又はその他の動物の癌を治療する方法に関し、該ヒト又は他の動物に、ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００、ＰＢＭ−１１０、ＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０の一つ又はそれ以上からなる組成物の治療有効量を投与する工程を含む。
【００１６】
該方法は、一つ又はそれ以上の製薬的に許容可能な担体を備えているか、又は備えていないＰＡＭ−１２０、ＰＡＭ−１００、ＰＢＭ−１１０、ＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０の製薬的に有効な量を含み得る。活性成分は、体重１ｋｇ当たり、一日５μｇ乃至５０ｇの投与量にて投与され得る。好ましい範囲は、体重１ｋｇ当たり、一日５０μｇ乃至５ｇである。組成物の剤型は、経口投与可能な剤型、注射可能な剤型及び局所に適用可能な剤型からなる群より選択され得る。
【００１７】
経口投与可能な剤型は、錠剤、散剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤、丸剤、液剤、酒精剤、シロップ剤及びリモナーデ剤からなる群より選択され得る。注射可能な剤型は、液剤、懸濁剤及び溶液からなる群より選択され得る。局所に適用可能な剤型は、滴下剤、パスタ剤、軟膏剤、液剤、散剤、プラスター（ｐｌａｓｔｅｒ）剤、坐剤、エアロゾル剤、リニメント剤、ローション剤、浣腸剤及び乳剤からなる群より選択され得る。該組成物は、一つ又はそれ以上の他の抗癌治療を受けているヒト又は他の動物に投与され得る。該組成物は、多剤耐性癌又はその他のタイプの癌において、相加の又は相乗の治療効果を得るために、一つ又はそれ以上の他の抗癌剤とともに処方化することが可能である。
【００１８】
本発明はまた、本発明に従うサポゲニンを食品、健康食品、栄養製品、自然製品及び代替医薬品（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）に組み込むことを含む。
本発明はまた、サポゲニンを調製するための方法に関し、該方法はオタネニンジン、アメリカニンジン及びサンシチニンジンからなる群より選択される植物からジンセノサイド抽出物を生成する工程と、以下の工程、即ち、（ａ）該ジンセノサイド抽出物を水と混合すること；（ｂ）（ｉ）ジンセノサイド抽出物及び水を短鎖（炭素数が１−５）アルカリ金属アルコラート溶液又は水酸化物−エタノール溶液と混合して混合物を生成し、かつ（ｉｉ）得られた混合物を反応タンクに入れ、該混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受けること；又は（ｃ）（ｉ）これに代えて、ジンセノサイド抽出物をエタノールと混合し；（ｉｉ）該抽出物及びエタノールをアルカリ金属アルコラート溶液と混合して混合物を生成し、かつ（ｉｉｉ）得られた混合物を反応タンクに入れ、該混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受けること；（ｄ）反応が完了した後にゲンセノサイド（ｇｅｎｓｅｎｏｓｉｄｅｓ）とサポゲニンの混合物である中間産物をエタノール混合物から回収すること、及び（ｅ）サポニン−サポゲニン中間混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望のサポゲニンを分離することに従い進められることからなる。
【００１９】
アルカリ金属はカリウム又はナトリウムであり得る。水酸化物は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり得る。アルカリ金属アルコラート溶液又は水酸化物−エタノール溶液の濃度は５乃至５０（Ｗ／Ｖ）％であり得る。アルコールは１乃至５の炭素原子を有する。反応タンクの温度は、１５０乃至３００℃の間であり得、反応圧力は２．５乃至８．４ＭＰａの間であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
図面は、本発明の特定の実施形態を示すが、本発明の精神及び範囲を任意の様式に制限するものと解釈されるべきではない。
以下の記載を通じて、特定の詳細な説明は、本発明をより完全に理解するために示されている。しかしながら、本発明はこれらの特殊な例以外でも実施可能である。その他の例において、本発明を不明瞭にすることを不必要に回避するために、周知の要素は詳細には示されていないし、記載されていない。従って、明細書及び図面は例示的に、むしろ限定的な意味にて見なされるべきである。
【００２１】
本発明は、以下に示す新規な化合物の物理的に得られた群に関する：
ダンマラ（Ｄａｍｍａｒａ）−２０（２１）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＭ−１２０と称される）；
ダンマラ−２０（２２Ｅ）−ジエン−３，１２，２４−トリオール（ＰＢＭ−１００と称される）；
ダンマラ−２−（２２Ｅ）−ジエン−３，１６，１２−トリオール（ＰＢＭ−１１０と称される）；
３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−ダンマラ−２０（２１）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＮ−２０と称される）；及び
３−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−ダンマラ−２０（２２Ｅ）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＮ−３０と称される）。
【００２２】
上記新規化合物の化学式、構造及びスペクトル特性は、以下の頁に示す。
サポゲニンＰＡＭ−１２０
ダンマラ−２０（２１）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＭ−１２０と称される）
（１）構造式：
【化７】
（２）分子式：Ｃ３０Ｈ５０Ｏ２
（３）分子量：４４２．７２３
（４）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ５．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）、δ５．１４（１Ｈ，ｓ）、δ４．９０（１Ｈ，ｓ）、δ１．６７（３Ｈ，ｓ）、δ１．６０（３Ｈ，ｓ）、δ１．２３（３Ｈ，ｓ）、δ１．０６（３Ｈ，ｓ）、δ１．０３（３Ｈ，ｓ）、δ０．９５（３Ｈ，ｓ）及びδ０．９０（３Ｈ，ｓ）にシグナルを示した。
（５）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ３９．５７（Ｃ−１）、δ２８．３１（Ｃ−２）、δ７８．０２（Ｃ−３）、δ４０．３０（Ｃ−４）、δ５６．４６（Ｃ−５）、δ１８．８４（Ｃ−６）、δ３５．４６（Ｃ−７）、δ３７．５３（Ｃ−８）、δ５１．０３（Ｃ−９）、δ３９．６１（Ｃ−１０）、δ３２．７６（Ｃ−１１）、δ７２．５１（Ｃ−１２）、δ４８．２９（Ｃ−１３）、δ５１．２７（Ｃ−１４）、δ３２．６８（Ｃ−１５）、δ２７．１２（Ｃ−１６）、δ５２．５１（Ｃ−１７）、δ１５．９１（Ｃ−１８）、δ１６．６１（Ｃ−１９）、δ１５５．５７（Ｃ−２０）、δ１０８．１８（Ｃ−２１）、δ３３．９１（Ｃ−２２）、δ３０．８２（Ｃ−２３）、δ１２５．３８（Ｃ−２４）、δ１３１．２４（Ｃ−２５）、δ２５．８１（Ｃ−２６）、δ１７．８１（Ｃ−２７）、δ２８．７３（Ｃ−２８）、δ１６．３４（Ｃ−２９）及びδ１７．０６（Ｃ−３０）にシグナルを示した。
【００２３】
サポゲニンＰＢＭ−１００
ダンマラ−２０（２２Ｅ）−ジエン−３，１２，２４−トリオール（ＰＢＭ−１００と称される）
（１）構造式：
【化８】
（２）分子式：Ｃ３０Ｈ５０Ｏ４
（３）分子量：４７４．７２１
（４）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ５．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）、δ５．２２（１Ｈ，ｓ）、δ４．８２（１Ｈ，ｓ）、δ１．９５（３Ｈ，ｓ）、δ１．８１（３Ｈ，ｓ）、δ１．６６（３Ｈ，ｓ）、δ１．６４（３Ｈ，ｓ）、δ１．４７（３Ｈ，ｓ）、δ１．１９（３Ｈ，ｓ）、δ１．０６（３Ｈ，ｓ）及びδ１．０３（３Ｈ，ｓ）にシグナルを示した。
（５）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ３９．４８（Ｃ−１）、δ２７．５２（Ｃ−２）、δ７８．４８（Ｃ−３）、δ４０．４２（Ｃ−４）、δ６１．８６（Ｃ−５）、δ６７．７７（Ｃ−６）、δ４７．６９（Ｃ−７）、δ４１．４８（Ｃ−８）、δ５０．５５（Ｃ−９）、δ３９．４８（Ｃ−１０）、δ３２．０２（Ｃ−１１）、δ７２．６３（Ｃ−１２）、δ５０．４７（Ｃ−１３）、δ５０．７３（Ｃ−１４）、δ３２．６９（Ｃ−１５）、δ２７．５２（Ｃ−１６）、δ５０．９２（Ｃ−１７）、δ１７．８０（Ｃ−１８）、δ１７．７０（Ｃ−１９）、δ１４０．１１（Ｃ−２０）、δ１３．２３（Ｃ−２１）、δ１２４．６３（Ｃ−２２）、δ３０．０４（Ｃ−２３）、δ７８．００（Ｃ−２４）、δ１４９．９０（Ｃ−２５）、δ１１０．５４（Ｃ−２６）、δ１７．８０（Ｃ−２７）、δ２８．９４（Ｃ−２８）、δ１６．５６（Ｃ−２９）及びδ１７．１４（Ｃ−３０）にシグナルを示した。
【００２４】
サポゲニンＰＢＭ−１１０
ダンマラ−２０（２２Ｅ）−ジエン−３，６，１２−トリオール（ＰＢＭ−１１０と称される）
（１）構造式：
【化９】
（２）分子式：Ｃ３０Ｈ５０Ｏ３
（３）分子量：４５８．７２２
（４）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ５．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）、δ５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、δ２．０１（３Ｈ，ｓ）、δ１．８５（３Ｈ，ｓ）、δ１．６５（３Ｈ，ｓ）、δ１．６４（３Ｈ，ｓ）、δ１．４７（３Ｈ，ｓ）、δ１．１９（３Ｈ，ｓ）、δ１．０３（３Ｈ，ｓ）及びδ１．０１（３Ｈ，ｓ）にシグナルを示した。
（５）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ３９．４８（Ｃ−１）、δ２７．５２（Ｃ−２）、δ７８．４８（Ｃ−３）、δ４０．４２（Ｃ−４）、δ６１．８６（Ｃ−５）、δ６７．７７（Ｃ−６）、δ４７．６９（Ｃ−７）、δ４１．４８（Ｃ−８）、δ５０．５５（Ｃ−９）、δ３９．４８（Ｃ−１０）、δ３２．０２（Ｃ−１１）、δ７２．６３（Ｃ−１２）、δ５０．４７（Ｃ−１３）、δ５０．７３（Ｃ−１４）、δ３２．６９（Ｃ−１５）、δ２７．５２（Ｃ−１６）、δ５０．９２（Ｃ−１７）、δ１７．８０（Ｃ−１８）、δ１７．７０（Ｃ−１９）、δ１４０．１１（Ｃ−２０）、δ１３．２３（Ｃ−２１）、δ１２４．６３（Ｃ−２２）、δ３０．０４（Ｃ−２３）、δ１２４．６３（Ｃ−２４）、δ１３１．３３（Ｃ−２５）、δ２５．７６（Ｃ−２６）、δ１７．５０（Ｃ−２７）、δ２８．９４（Ｃ−２８）、δ１６．５６（Ｃ−２９）及びδ１７．１４（Ｃ−３０）にシグナルを示した。
【００２５】
サポゲニンＰＡＮ−２０
３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−ダンマラ−２０（２１）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＮ−２０と称される）
（１）構造式：
【化１０】
（２）分子式：Ｃ３６Ｈ６０Ｏ７
（３）分子量：６０４．８６３
（４）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、δ５．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）、δ５．１４（１Ｈ，ｓ）、δ４．９０（１Ｈ，ｓ）、δ１．６６（３Ｈ，ｓ）、δ１．６０（３Ｈ，ｓ）、δ１．３０（３Ｈ，ｓ）、δ１．０２（３Ｈ，ｓ）、δ０．９８（３Ｈ，ｓ）、δ０．９８（３Ｈ，ｓ）及びδ０．８１（３Ｈ，ｓ）にシグナルを示した。
（５）アグリコン部分に対する１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ３９．３４（Ｃ−１）、δ２７．１３（Ｃ−２）、δ８８．８２（Ｃ−３）、δ４０．２６（Ｃ−４）、δ５６．４７（Ｃ−５）、δ１８．５２（Ｃ−６）、δ３５．４０（Ｃ−７）、δ３７．１２（Ｃ−８）、δ５０．９１（Ｃ−９）、δ３９．７４（Ｃ−１０）、δ３２．７３（Ｃ−１１）、δ７２．４７（Ｃ−１２）、δ４８．３０（Ｃ−１３）、δ５１．２６（Ｃ−１４）、δ３２．７４（Ｃ−１５）、δ２６．７８（Ｃ−１６）、δ５２．５２（Ｃ−１７）、δ１５．８６（Ｃ−１８）、δ１６．５２（Ｃ−１９）、δ１５５．５８（Ｃ−２０）、δ１０８．１９（Ｃ−２１）、δ３３．９１（Ｃ−２２）、δ３０．８２（Ｃ−２３）、δ１２５．３９（Ｃ−２４）、δ１３１．２５（Ｃ−２５）、δ２５．８１（Ｃ−２６）、δ１７．８１（Ｃ−２７）、δ２８．７３（Ｃ−２８）、δ１６．８３（Ｃ−２９）及びδ１７．０５（Ｃ−３０）にシグナルを示した。３−グルコピラノシル基に対する１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ１０７．００（Ｃ−１”）、δ７５．８２（Ｃ−２”）、δ７８．７９（Ｃ−３”）、δ７１．９４（Ｃ−４”）、δ７８．３９（Ｃ−５”）及びδ６３．１４（Ｃ−６”）にシグナルを示した。
【００２６】
サポゲニンＰＡＮ−３０
３−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−ダンマラ−２０（２２Ｅ）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＮ−３０と称される）
（１）構造式：
【化１１】
（２）分子式：Ｃ４２Ｈ７０Ｏ１２
（３）分子量：７６６．５８７
（４）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ３９．１７（Ｃ−１）、δ２８．００（Ｃ−２）、δ８８．８２（Ｃ−３）、δ４０．１４（Ｃ−４）、δ５６．２９（Ｃ−５）、δ１８．３３（Ｃ−６）、δ３５．２４（Ｃ−７）、δ３９．６０（Ｃ−８）、δ５０．６６（Ｃ−９）、δ３６．９１（Ｃ−１０）、δ３２．１０（Ｃ−１１）、δ７２．４９（Ｃ−１２）、δ５０．３３（Ｃ−１３）、δ５０．９１（Ｃ−１４）、δ３２．５４（Ｃ−１５）、δ２６．６４（Ｃ−１６）、δ５０．８０（Ｃ−１７）、δ１６．３５（Ｃ−１８）、δ１６．４９（Ｃ−１９）、δ１４０．０６（Ｃ−２０）、δ１３．０７（Ｃ−２１）、δ１２３．２１（Ｃ−２２）、δ２７．３５（Ｃ−２３）、δ１２３．５４（Ｃ−２４）、δ１３１．１６（Ｃ−２５）、δ２５．６０（Ｃ−２６）、δ１７．６６（Ｃ−２７）、δ２８．７３（Ｃ−２８）、δ１５．７２（Ｃ−２９）及びδ１６．９２（Ｃ−３０）にシグナルを示した。
【００２７】
本発明の発明者らは、任意の位置での任意の糖部分（グリコン）を特定して除去し、かつＣ２０位のヒドロキシル基がフリーであるべく修飾されたダンマランサポゲニン構造が癌の治療、特に多剤耐性癌の治療に対して、構造中に糖部分を有するか、又は２０位にヒドロキシル基を有するサポゲニンと比較して、効果が驚くほど向上することを発見した。本発明の発明者らは、全てがこの化学的カテゴリーに分類されるＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１１０及びＰＢＭ−１００が他の公知のサポニン及びサポゲニンより大きな抗癌効果を有することを思いがけなく発見した。特に、これら３つのサポゲニン、とりわけＰＡＭ−１２０は多剤耐性癌の治療において驚くほど効果的な活性を示す。
【００２８】
本発明の発明者はまた、構造中に糖部分を有していても、Ｃ２０位にヒドロキシル基を有していないダンマランサポゲニン構造は、特に多剤耐性癌の治療において、効果的な抗癌活性を示すことを思いがけなく見出した。本発明に従うＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０はこの後者のカテゴリーに分類される。
【００２９】
根拠のないことが証明されたとしても逆の理論と結び付けられることを望んではいないが、本発明の発明者らは本発明を理解する上の手掛りとして以下の記載を提供する。Ｃ２０位にヒドロキシル基を有するサポゲニンと比較して、Ｃ２０位にヒドロキシル基を備えていないサポゲニンは癌の治療において驚くほど有効であると思われる。また、サポゲニン構造中に糖部分（グリコン）を有していないサポゲニンは、糖部分を有するサポゲニンより効果的であると思われる。また、ジオールはトリオールより効果的であると思われる。これらはいずれも、本発明のサポゲニンを試験しなければ、予測、又は予見されていなかった。
【００３０】
本発明及び患者によって経験される症状の重症度の変化に従って、サポゲニンＰＡＭ−１２０の一日の有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ乃至１０ｇであり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ乃至１ｇである。サポゲニンＰＢＭ−１１０の一日の有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ乃至１０ｇであり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ乃至１ｇである。サポゲニンＰＢＭ−１００の一日の有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ乃至１０ｇであり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ乃至１ｇである。サポゲニンＰＡＮ−２０の一日の有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ乃至１０ｇであり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ乃至１ｇである。サポゲニンＰＡＮ−３０の一日の有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ乃至１０ｇであり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ乃至１ｇである。
【００３１】
本発明に従う抗癌剤は、新規なサポゲニンＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００、ＰＢＭ−１１０、ＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０のうちの一つ又はそれ以上を含み、他の抗癌剤を同時に含むか、又は含んでおらず、更に、固体及び液体の賦形剤のような製薬的に許容可能な一つ又はそれ以上の担体を含むか、又は含まない状態にて使用される。
【００３２】
本発明に従う抗癌剤の投与剤型は、以下に挙げられる：
水溶液、油性溶液、乳剤又は任意の形態における筋肉内注射（ＩＭ）、静脈内注射（ＩＶ）、皮下注射及び標的組織への注射を含む（これらに限定されるわけではないが）注射剤の剤型；
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、散剤、酒精剤、乳剤及びシロップ剤を含む（これらに限定されるわけではないが）経口投与剤；及び
滴下剤、ローション剤、浣腸剤、軟膏剤、懸濁剤、パップ剤（ｐａｐｓ）、パスタ剤、坐剤、エアロゾル剤、硬膏剤（ｃａｔａｐｌａｓｍａｓ）、乳剤、リニメント剤及びプラスター剤を含む（これらに限定されるわけではないが）局所適用剤。
【００３３】
本発明はまた、化学的開裂及びダンマランサポニンの半合成により、抗癌剤として適用されるための上述の新規なダンマランサポゲニンを商業的に製造するために使用される製造方法に関する。
【００３４】
図７は、本発明に従いサポゲニンを生成するために使用される二つの選択可能な方法のフローチャートを示す。本発明に従う製造方法は、原料として、オタネニンジン、アメリカニンジン及びサンシチニンジンのようなニンジン科から選択される植物から抽出された一般的なジンセノサイド（Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅなどを含むダンマランサポニンとも称される）を使用する。本発明に従う工程において、一般的なジンセノサイドは最初に水と混合され、次いで短鎖（炭素数１−５）アルカリ金属アルコラート溶液又は水酸化物エタノール溶液と混合される。次いで混合物を反応タンクに入れ、必要とされる高温及び高圧下にて化学反応にさらす。これに代えて、一般的なジンセノサイドを最初にエタノールと混合し、次いでアルカリ金属アルコラート溶液と混合することもできる。その後混合物を反応タンクに入れ、必要とされる高温及び高圧下にて化学反応にさらされる。反応を完了するために必要とされる時間の経過後、ジンセノサイドとサポゲニンの混合物の中間産物がエタノール溶液から回収される。次の工程では、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることによりサポニン−サポゲニン混合物の中間体から所望とされるダンマランサポゲニンを分離する。本発明に従って、該アルカリ金属はカリウム又はナトリウムであり、水酸化物は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、アルカリ金属アルコラート溶液の濃度又は水酸化物−エタノール溶液の濃度は、５乃至５０（Ｗ／Ｖ）％であり得、かつ短鎖アルコールは、１乃至５個の炭素原子を有するものであり得る。本発明において、製造時には反応タンクの温度は１５０乃至３００℃の間であり、かつ反応圧力は２．５乃至８．４ＭＰａである。
【００３５】
本発明の種々の態様に従って、本発明の化合物を単独で、又は化学療法との組み合わせにて治療すべき疑いのある癌は、原発性及び転移性のいずれかの腫瘍並びに過形成を含み、乳房、大腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢及び胆管、小腸、尿路（腎臓、膀胱及び尿路上皮を含む）、女性生殖路（子宮頸管、子宮及び卵巣並びに絨毛癌及び黄体ホルモン性トロホブラスト（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ）病を含む）、男性生殖路（前立腺、精嚢、精巣及び胚芽細胞腫瘍を含む）、内分泌腺（甲状腺、副腎及び下垂体を含む）及び皮膚の癌腫並びに血管腫、黒色腫、肉腫（骨及び軟組織に発生する肉腫並びにカポシ肉腫を含む）及び脳、神経、眼、及び髄膜（星状細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、及び髄膜腫を含む）の腫瘍を含む。本発明の幾つかの態様において、化学療法と組み合わせられる本発明の化合物はまた、白血病（例えば、緑色腫、菌状息肉腫の形質細胞腫及びプラーク及び腫瘍、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫／白血病）のような造血性の癌及びリンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫のいずれも）の治療において有用である。
【００３６】
本発明の化合物及び化学療法剤は、別々に組み合わせて投与されるか又は一つに結合された製薬組成物として投与され得る。投与される各成分の量は、病因、疾病の重症度、患者の状態及び年齢並びに各成分の有効性のような種々の因子を考慮して、担当する医師により決定され得る。該成分は、例えば、ニュージャージー州オラデル（Ｏｒａｄｅｌｌ）に所在のメディカル・エコノミクス社（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．Ｉｎｃ．）により出版されたＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に開示されているような標準的な方法論に従って投与され得る。
【００３７】
本発明の製薬組成物を処方化するために、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延剤、及び生理学的に適合可能なものを含む一つ又はそれ以上の製薬的に許容可能な担体又は賦形剤が使用可能である。代替的な実施形態において、担体は、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与又は経口投与に適切であり得る。製薬的に許容可能な担体は、殺菌した水溶液または分散剤、及び殺菌した注射用溶液又は分散剤の用時調製（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）のための粉末を含み得る。従来の媒体又は試薬が活性成分と適合しない場合を除いて、本発明の製薬組成物においてそれらを使用することが考慮される。補助的な活性成分を該製薬組成物に混合することも可能である。
【００３８】
製薬組成物は、典型的には、製造及び貯蔵の条件下にて殺菌され、かつ安定している必要がある。該組成物は溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム又はその他の高薬物濃度に適する整列した構造（ｏｒｄｅｒｅｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）として処方化され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒であり得る。例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散剤の場合必要とされる粒子径を維持することにより、かつ界面活性剤を使用することにより、適切な流動性が維持され得る。多くの場合、例えば、組成物中に、糖、マンニトール及びソルビトールのようなポリアルコール、又は塩化ナトリウム等の当張化剤を含んでいることが好ましい。注射可能な組成物の吸収の遅延は、例えば該組成物が例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンのような吸収を遅延する試薬を含むことにより可能となる。更に、製薬組成物は、例えば徐放性ポリマーを含む組成物において、時間とともに放出する処方として投与され得る。活性成分は、例えばインプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む徐放性製剤のように、化合物が迅速に放出されるのを回避する担体とともに調製することも可能である。例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）のような生体分解性、生体適合性ポリマーを使用することもできる。処方物の調製に関する多くの方法は、特許化されているか、又は当業者において周知である。
【００３９】
殺菌した注射可能な溶液は、上述の成分の一つ又はそれ以上を含んだ適切な溶媒中に必要とされる量の活性成分を混合し、必要に応じてろ過滅菌して調製され得る。一般に、分散剤は、基本的な分散媒及び上述の材料から必要とされる他の成分を含んだ殺菌した賦形剤中へ活性成分を混合することにより調製される。殺菌した注射可能な溶液の調製のための殺菌した粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥法及び凍結乾燥法であり、すでに殺菌ろ過された溶液から活性成分の粉末に更に所望の成分を加えたものが生成される。製薬組成物は、活性成分の溶解性を高める一つ又はそれ以上の化合物とともに処方化され得る。
【実施例】
【００４０】
調製方法の実施例：
実施例１：ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ＝１００及びＰＡＮ−２０を製造するための調製方法
［１］ニンジンの粗抽出物１０ｇを４０ｍＬの９５％エタノール溶液に溶解する。
［２］５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を４０ｍＬ加える。
［３］反応タンク中に注入し、１．５時間の間、２４０℃の温度と３．５Ｍｐａの圧力に設定する。
［４］温度を室温まで下げて、該製品をタンクから取り出す。
［５］ＨＣｌを加えてｐＨを約７に中和し、水を用いて体積を８００ｍＬまでにする。
［６］各回１００ｍＬの酢酸エステルで、３回抽出する。
［７］全ての抽出物を合わせて、減圧して乾燥させる。それにより、３．８ｇの乾燥した抽出物が得られる。
［８］該抽出物を粉砕し、２０ｍＬのメタノールに溶解し、該メタノール溶液にシリカゲルを混合する。
［９］該混合物を乾燥し、微粉末に粉砕する。
［１０］シリカゲルカラムに装填する。
［１１］エーテル：石油ベンジン（１：３）の混液６０ｍＬにてカラムを洗浄することにより、２５０ｍｇのＰＡＭ−１２０と４５ｍｇのＰＢＭ−１００が得られた。
［１２］カラムをクロロホム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｍ）：メタノール（９５：５）混液９０ｍＬにて洗浄することにより、５０ｍｇのＰＡＮ−２０が得られた。
【００４１】
実施例２：ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−２０を製造するための別の調製方法
［１］ニンジンの粗抽出物１０ｇを反応タンクに加える。
［２］該反応タンクに５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１００ｍＬ加える。
［３］１時間の間、温度を２７０℃、圧力を４．５Ｍｐａに設定する。
［４］温度を室温まで下げて、該製品をタンクから取り出す。
［５］ＨＣｌを用いて、ｐＨを７に中和する。
［６］ろ過して、固形分を保持する。
［７］該固形分を９５％エタノール溶液１０ｍＬにて溶解する。
［８］水を加えて、エタノール含量を５％未満にする。
［９］一昼夜静置する。
［１０］ろ過して、固形分を保持する。
［１１］該固形分を乾燥する。
［１２］該固形分を１０ｍＬのメタノールに溶解する。
［１３］ろ過して、溶液部分を保持する。
［１４］該溶液部分を乾燥し、３．６ｇの生成物を得る。
［１５］該生成物を１１ｇのシリカゲルと混合する。
［１６］粉砕した後、シリカゲルカラムに装填する。
［１７］該カラムをエーテル：石油ベンジン（１：３）の混液１００ｍＬにて洗浄することにより、６０ｍｇのＰＡＭ−１２０と、６５ｍｇのＰＢＭ−１００が得られる。
［１８］該カラムをクロロホルム：メタノール（９５：５）の混液にて洗浄することにより、６０ｍｇのＰＡＮ−２０が得られる。
【００４２】
実施例３：ジンセノサイド２０（Ｓ）−Ｒｈ２と新規なダンマランサポゲニンＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００、ＰＡＮ−３０及びそれらの組成物におけるインビトロでの癌細胞抑制効果の比較
Ａ.方法
組成物：２０（Ｓ）−Ｒｈ２は、中華人民共和国に所在のシェンヤン・ペガサス・ファーマシューティカルＲ＆Ｄ社（Ｓｈｅｎｙａｎｇ Ｐｅｇａｓｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒ＆Ｄ Ｃｏ．）から純度が９８％以上のものが供給された。Ｒｈ２の分子量は６２２．３であった。サポゲニンＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０は実施例１に記載された方法により得られた。ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０の分子量はそれぞれ、４４２．７、４７４．７及び６０４．９であり、これら３つの成分の各々の純度は９９％を超えていた。Ｒｈ２、ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０はいずれもその１グラムが、１００ｍＬの無水エタノールに個々に溶解され、４℃にて保存された。該化合物は、表１に示されるように、ＰＲＭＩ−１６４０媒体を用いて所望の濃度に希釈された。
【００４３】
細胞：ヒト非小細胞肺癌Ｈ４６０細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１ｍｌ当たり１００ユニットのペニシリン及び１ｍｌ当たり１００μｇのストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ−１６４０媒体中にて、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にてインキュベートした。
【００４４】
インビトロ処理：Ｈ４６０細胞は、９６ウェルフラットボトムマイクロテストプレートに、各ウェルに１．２×１０３細胞ずつ播種し、１群６個のウェルとして、以下に示す計画に従って、活性成分を加えた状態、又は加えない状態にて、加湿した５％のＣＯ２で、３７℃にて２４時間インキュベートした。
【００４５】
【表１】
【００４６】
２４時間インキュベートした後、０．２％のクリスタルバイオレットを含む１０％ホルマリンリン酸緩衝生理食塩水の等量を各ウェルに加え、室温にて２０分間放置した。次いでプレートを蒸留水にて２回洗浄し、室温にて乾燥した。染色された細胞の５９０ｎｍにおける吸光度を自動マイクロテストプレートリーダ（ｒｅａｄｅｒ）を用いて測定した。処理が施されていない対照のウェルの平均吸光度（Ａｃ）が算出され、各処理群の平均吸光度（ＡＴｉ）が決定され、以下の式を用いて各処理群の平均細胞生存率（Ｖｉ）が求められる。
【数１】
【００４７】
Ｂ．結果
【表２】
【００４８】
表２の結果は、新規な化合物ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０のそれぞれがＨ４６０細胞の増殖に対して著しい抑制効果があることを示しており（対照であるＲｈ２と比較した場合Ｐ＜０．０１）、かつＨ４６０細胞の増殖に対するＰＡＭ−１２０及びＰＢＭ−１００の抑制効果が特に増大していることを示している（Ｐｈ２と比較した場合Ｐ＜０．０５）。
【００４９】
実施例４：腫瘍重量試験
Ａ．方法
体重が１８〜２２ｇである４０匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを無作為に４つの群に分けて、一群１０匹で、１つの対照群と３つの処理群とした。マウス肉腫１８０細胞は、移植針を用いて、マウスの右腋窩の下へ皮下（ｈｙｐｅｒｄｅｒｍｉｃａｌｌｙ）移植した。移植後、全てのマウスに腫瘍が形成された。ジンセノサイドと、実施例２に記載された方法にて得られる中間産物として由来する３つの新規なダンマランサポゲニン（ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０）を含むサポゲニンとの混合組成物は、懸濁剤として調製された。マウスは、薬物を投与する前に毎日体重を測定し、投与されるべき薬物の実際の量を決定した。薬物投与は腫瘍の移植の２４時間後から開始した。３つの処理群のマウスは、胃カテーテルを用いて一日当たり０．４ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ及び３．６ｍｇ／ｋｇの投与量でそれぞれ８日間経口投与された。対照群のマウスは、通常の生理食塩水のプラセボを経口投与された。最後の薬物投与から２４時間後、マウスは過剰量の麻酔薬にてと殺された。各マウスの肉腫の重量を測定した。各処理群の平均腫瘍重量（Ｗｔｉ）及び対照群の平均腫瘍重量（Ｗｃ）を算出し、各処理群の腫瘍抑制率（Ｒｉ）を以下の式に従って決定した：
【数２】
【００５０】
Ｂ．結果
【表３】
【００５１】
表３の結果は、主題の（ｓｕｂｊｅｃｔ）混合組成物、即ち、実施例２から得られた中間産物の経口投与が、０．４ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ及び３．６ｍｇ／ｋｇの投与量にてそれぞれ５８％、７６％及び８７％の腫瘍抑制率を達成し、３つの新規なサポゲニンであるＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０並びに構造が既知又は未知のその他のサポニン及びサポゲニンを含む実施例２の中間産物の混合物の用量依存性の抗癌効果が示された。
【００５２】
実施例５：担癌マウスにおける延命効果試験
Ａ．方法
体重が１８〜２２ｇである５０匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、性別に関係なく、無作為に、一群１０匹で、１つの対照群と４つの処理群に分けた。マウス肉腫１８０細胞は、皮下移植した。２０（Ｓ）−Ｒｈ２は、中華人民共和国に所在のシェンヤン・ペガサス・ファーマシューティカルＲ＆Ｄ社から純度が９８％以上のものが供給された。Ｒｈ２の分子量は６２２．３であった。新規なサポゲニンＰＡＭ−１２０は本発明に従う実施例２に記載された方法に由来した。ＰＡＭ−１２０の分子量は４４２．７であり、ＰＡＭ−１２０の純度は９９％を超えていた。薬物は、それぞれ懸濁剤として調製された。マウスは、薬物を投与する前に毎日体重を測定し、投与されるべき薬物の実際の量を決定した。薬物投与は腫瘍の移植の２４時間後から開始した。２つの低用量処理群のマウスは、胃カテーテルを用いて、Ｒｈ２の用量が一日当たり１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＡＭ−１２０の用量が一日当たり１０ｍｇ／ｋｇとなるようにＲｈ２処方物及びＰＡＭ−１２０処方物をそれぞれ、生存期間にわたり、又は１２０日まで経口投与した。２つの高用量処理群のマウスは、胃カテーテルを用いて、Ｒｈ２の用量が一日当たり２５ｍｇ／ｋｇ、ＰＡＭ−１２０の用量が一日当たり２５ｍｇ／ｋｇとなるようにＲｈ２処方物及びＰＡＭ−１２０処方物をそれぞれ、生存期間にわたり、又は１２０日まで経口投与した。対照群のマウスは、通常の生理食塩水を経口投与された。各群に対して、動物の５０％が生存する日数（ＤＳ５０）及び平均生存日数（ＡＤＳ）を記録した。１２０日以上生存する（計画されたと殺日は１２０日目であった）動物を一匹以上含む群に対しては、それらが１２０日目に死亡したと仮定してこれらの動物数をカウントして計算し、記録した。延命率（ＬＰＲ）は以下の式を用いて計算された：
【数３】
【００５３】
Ｂ．結果
【表４】
【００５４】
新規なサポゲニンＰＡＭ−１２０の抗癌効果は、マウス肉腫担癌マウスの延命効果を顕著に増大させることを示した（対照における平均生存率と比較してＰ＜０．０１）。マウス肉腫における新規なサポゲニンＰＡＭ−１２０のＲｈ２より優れた抗癌効果は、肉腫担癌マウスの延命効果の顕著な増大により示された（対応するＲｈ２処置用量群における平均生存率と比較した場合、Ｐ＜０．０１）。２５ｍｇ／ｋｇの組成物を処理された群の２匹のマウスは１２０日間生存し、と殺時においてもいかなる腫瘍も見られなかった。
【００５５】
図１は、Ｂ１６細胞に対する種々のジンセノサイドの腫瘍抑制効果のグラフを示す。マウスメラノーマ腫瘍Ｂ１６細胞は、９６ウェルのディッシュ中にてＤＭＥＭ及び５％血清補助剤で培養した。次いで、細胞を種々の濃度のＰＡＮ−２０、ＰＡＮ−３０、ＰＢＭ−１００、ＰＢＭ−１１０、ＰＡＭ−１２０及びＲｈ２にてそれぞれ処理した。処理後２４時間の生存細胞の数をＭＴＴ法を用いて測定し、対照サンプルと比較した。新たな化合物の全てがＲｈ２よりも顕著に高い腫瘍抑制効果を示し、特に低濃度にて示した（ｐ＜０．０１，スチューデントｔ検定）。
【００５６】
図２は、薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対する種々のジンセノサイドの腫瘍抑制効果のグラフを示す。薬剤耐性ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ７ｒ）は９６ウェルのディッシュ中にてＤＭＥＭ及び５％血清補助剤で培養した。次いで、細胞を種々の濃度のＰＡＮ−２０、ＰＡＮ−１０、ＰＡＮ−１２及びＨｒ２にてそれぞれ処理した。処理後２４時間の生存細胞の数をＭＴＴ法を用いて測定し、対照サンプルと比較した。新たな化合物の全てがＲｈ２よりも顕著に高い腫瘍抑制効果を示し、特に低濃度にて示した（ｐ＜０．０１，スチューデントｔ検定）。
【００５７】
図３は、薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対するＰＡＭ−１２０とシスプラチンとの相乗効果のプロットを示す。ＭＣＦ７ｒ細胞は、１０ｕｇ／ｍｌのＰＡＭ−１２０中に種々の濃度の抗癌化学療法剤シスプラチンを加えたものにて処理した。図３において、各濃度群の最初の棒グラフはシスプラチンのみで処理後２４時間の細胞の生存率を示す。各群の２番目の棒グラフはシスプラチンとＰＡＭ−１２０とで処理した細胞の結果を示す。
【００５８】
図４は、薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対するＰＡＭ−１２０とタキソールとの相乗効果のプロットを示す。ＭＣＦ７ｒ細胞は、１０ｕｇ／ｍｌのＰＡＭ−１２０又は２０ｕｇ／ｍｌのＲＨ２中に種々の濃度の抗癌化学療法剤タキソールを加えたものにて処理した。図４において、各濃度群の最初の棒グラフはタキソールのみで処理後２４時間の細胞の生存率を示す。各群の２番目の棒グラフはタキソールとＰＡＭ−１２０とで処理した細胞の結果を示し、３番目の棒グラフは２０ｕｇ／ｍｌのＲｈ２にて処理した細胞の結果を示す。
【００５９】
図５は、マウスの頭蓋内ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）モデルにおけるＰＡＭ−１２０の治療効果のグラフを示す。ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）細胞をヌードマウスの頭蓋内に移植した。腫瘍移植後１０日目に、動物を種々の用量のＰＡＭ−１２０にて処理した。２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇのＰＡＭ−１２０にて処理した動物は腫瘍移植後、かなり長期間生存した（ｐ＜０．０１，カプランマイヤー分析）
【００６０】
図６は、マウスの皮下ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）モデルにおけるＰＡＭ−１２０の治療効果のグラフを示す。ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）細胞をヌードマウスの皮下に移植した。腫瘍移植後７日目に、動物を２５ｍｇ／ｍｌのＰＡＭ−１２０又は同量のＲｈ２で処理した。腫瘍の大きさを７日目（処理前）及び２４日目（処理後）に測定した。ＰＢＳ対照動物と比較して、ＰＡＭ−１２０及びＲｈ２のいずれも腫瘍の成長を顕著に抑制した。ＰＡＭ−１２０で処理された動物の腫瘍のサイズは、Ｒｈ２で処理した動物のそれよりもはるかに小さかった。（ｐ＜０．０５）
【００６１】
図７は、本発明に従うサポゲニンを得るために使用される二つの方法のフローチャートを示す。
上記開示を考慮して当業者には明らかなように、本発明の実施にあたり、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、種々の改変及び修正が可能である。従って、本発明の範囲は、以下に示す請求の範囲に定義されている主題に従って解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】Ｂ１６細胞に対する種々のジンセノサイドにおける腫瘍抑制効果のグラフを示す。
【図２】薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対する種々のジンセノサイドにおける腫瘍抑制効果のグラフを示す。
【図３】薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対するＰＡＭ−１２０とシスプラチンとの相乗効果のプロットを示す。
【図４】薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対するＰＡＭ−１２０とタキソールとの相乗効果のプロットを示す。
【図５】マウスの頭蓋内ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）モデルにおけるＰＡＭ−１２０の治療効果のグラフを示す。
【図６】マウスの皮下ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）モデルにおけるＰＡＭ−１２０の治療効果のグラフを示す。
【図７】本発明に従うサポゲニンを得るために使用される二つの方法のフローチャートを示す。
【０００１】
本発明は、新規なダンマラン（ｄａｍｍａｒａｎｅ）サポゲニン及び抗癌剤におけるその使用方法並びに該ダンマランサポゲニンの製造方法に関する。より詳細には、本発明は、ニンジン科のオタネニンジン（ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ）、アメリカニンジン（ｐａｎａｘ ｑｕｉｎｇｕｅｆｏｌ）、サンシチニンジン（ｐａｎａｘ ｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇ）及びその他の種から抽出されるダンマラン系サポニンの化学的開裂により得られるダンマランサポゲニンの新規な群、及び癌、特に多剤耐性癌の治療のためにこれらの新規なサポゲニンを一つ又はそれ以上含む抗癌剤の新規な調製物並びにこれらの新規なサポゲニンを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１０年前より、抗癌に対する研究は、天然資源から得られる新規な抗癌剤の開発、並びに天然資源に見出される合成化合物の同定及び調製に著しく指向してきた。
ニンジンサポニン（ダマンランサポニン、「ジンセノサイド（ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ）」とも称され、ニンジン科のオタネニンジン、アメリカニンジン、サンシチニンジン及びその他の種に生来的に存在する有効成分である）及びニンジンサポゲニン（これらはニンジンの植物そのもの又はニンジン科に属するその他の種に生来的に存在してはいないが、ダンマランサポニンの開裂及び／又は半合成により化学構造を修飾することによってのみ得られる）は、天然資源根化合物として、それらの抗癌特性に関して広く研究されてきた。それらの幾らかは抗癌効果を有するものとして報告され、例えば、ジンセノサイドＲｈ２［３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２０（ｓ）−プロトパナクサジオール（ｐｒｏｔｏｐａｎａｘａｄｉｏｌ）］は、癌細胞における分化及びアポトーシスの誘導、ヌードマウスにおける経口投与後のヒト卵巣癌の成長抑制、インビトロにて他の化学療法薬剤との併用時における多剤耐性（ＭＤＲ）癌細胞の増殖の抑制を含むその抗癌活性が報告されてきている。
【０００３】
ジンセノサイドＲｇ３［３−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−２０（ｓ）−プロトパナクサジオール］は種々の癌細胞の侵入を抑制するとともにインビトロにおけるヒト前立腺癌細胞の増殖を抑制し、かつマウスにおける肺転移及びラットにおける腹膜転移の抑制が報告されている。
【０００４】
ヒト腸内細菌により生成されるニンジンサポニンの代謝産物、Ｍｃ［２０−Ｏ−［α−Ｌ−アラビノフラノシル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−２０（ｓ）−プロトパナクサジオール］は腫瘍の脈管化及び癌細胞の管外遊出を抑制することが報告されている。
【０００５】
従来の化学療法剤は癌細胞を直接攻撃し、かつ極めて重篤な副作用を示す一方で、ある種のニンジンサポニン及びサポゲニン並びにそれらの腸内細菌代謝物は、癌細胞のアポトーシスの誘発及び／又は癌の脈管化の抑制により、殆ど重篤な副作用を伴うことなく癌における抑制効果を有することが報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ニンジンサポニンで癌細胞を治療する場合、腸内細菌によりサポゲニンに代謝されるサポニンが抗癌効果を有することが報告されている。例えば２０（Ｒ）−Ｒｈ２及び２０（Ｒ）−Ｒｇ３のようなＣ−２０（Ｒ）又は２０（Ｒ）エピマーにヒドロキシル基を有するニンジンサポニンは、例えば２０（Ｓ）−Ｒｈ２及び２０（Ｓ）−Ｒｇ３のようなＣ−２０（Ｓ）又は２０（Ｓ）エピマーにヒドロキシル基を有するものよりもそれぞれ、その生物学的活性がはるかに低いことが報告されている。現在のところ、２０（Ｒ）及び２０（Ｓ）エピマーの混合物は、その分離が不可能ではないとしても非常に困難である。従って、混合物は２０（Ｓ）エピマーよりも低い効果を有する。更に、これまでに発見されたジンセノサイド及びサポゲニンのいずれも全て、Ｃ３、Ｃ６又はＣ２０位に糖部分（ｓｕｇａｒ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）を有するか若しくはＣ２０位にヒドロキシル基を有するか、又はそれらの両方である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、新規なサポゲニン、それらの抗癌剤における使用方法及びそれらの製造方法に関する。より詳細には、本発明はダンマランサポゲニンの新規な群、即ち、ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１１０及びＰＢＭ−１００（これら３つのサポゲニンにおけるダンマランサポゲニン構造は任意の位置における糖部分（グリコン（ｇｌｙｃｏｎ））及びＣ２０位におけるヒドロキシル基を特定して取り除いたものである）及びＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０（ダンマランサポゲニン構造は糖部分（グリコン）を有するが、Ｃ２０位はヒドロキシル基を有していない）に関し、該ダンマランサポゲニンはダンマランサポニンの化学的開裂により得られる。本発明はまた、該サポゲニンを抗癌治療において個々に、又は同時に、及び／又は他の薬剤と同時に使用する新規な適用方法を含むとともにこれらの新規なサポゲニンを製造する方法も含む。該新規なダンマランサポゲニンは、それを適用した場合、驚くべき抗癌効果を呈する。特に、新規なダンマランサポゲニンは多剤耐性癌に対して予想以上の優れた活性を示す。
【０００８】
本発明は以下の式：
【化１】
に従うサポゲニン及び該サポゲニンを含む製薬的に許容可能な組成物に関する。
【０００９】
一実施形態における発明は、以下の式：
【化２】
【００１０】
第２の実施形態における発明は、以下の式：
【化３】
【００１１】
第３の実施形態における発明は、以下の式：
【化４】
【００１２】
第４の実施形態における発明は、以下の式：
【化５】
【００１３】
第５の実施形態における発明は、以下の式：
【化６】
【００１４】
本発明はまた、癌に苦しむヒトの癌細胞の治療において本発明の式に従うサポゲニンを使用する方法に関し、該方法は、癌細胞を死滅すること、癌細胞におけるアポトーシスを誘導すること、若しくは癌細胞の増殖を抑制すること、又はそれらの任意の組み合わせからなる。本発明のサポゲニンは、癌に苦しむヒトの薬剤耐性癌細胞（ＭＤＲ）の治療に特に有用であり、該サポゲニンを単独で、若しくは互いに組み合わせて使用するか、又は他の化学療法剤と組み合わせて使用することからなる。
【００１５】
本発明は、癌に苦しむヒト又はその他の動物の癌を治療する方法に関し、該ヒト又は他の動物に、ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００、ＰＢＭ−１１０、ＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０の一つ又はそれ以上からなる組成物の治療有効量を投与する工程を含む。
【００１６】
該方法は、一つ又はそれ以上の製薬的に許容可能な担体を備えているか、又は備えていないＰＡＭ−１２０、ＰＡＭ−１００、ＰＢＭ−１１０、ＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０の製薬的に有効な量を含み得る。活性成分は、体重１ｋｇ当たり、一日５μｇ乃至５０ｇの投与量にて投与され得る。好ましい範囲は、体重１ｋｇ当たり、一日５０μｇ乃至５ｇである。組成物の剤型は、経口投与可能な剤型、注射可能な剤型及び局所に適用可能な剤型からなる群より選択され得る。
【００１７】
経口投与可能な剤型は、錠剤、散剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤、丸剤、液剤、酒精剤、シロップ剤及びリモナーデ剤からなる群より選択され得る。注射可能な剤型は、液剤、懸濁剤及び溶液からなる群より選択され得る。局所に適用可能な剤型は、滴下剤、パスタ剤、軟膏剤、液剤、散剤、プラスター（ｐｌａｓｔｅｒ）剤、坐剤、エアロゾル剤、リニメント剤、ローション剤、浣腸剤及び乳剤からなる群より選択され得る。該組成物は、一つ又はそれ以上の他の抗癌治療を受けているヒト又は他の動物に投与され得る。該組成物は、多剤耐性癌又はその他のタイプの癌において、相加の又は相乗の治療効果を得るために、一つ又はそれ以上の他の抗癌剤とともに処方化することが可能である。
【００１８】
本発明はまた、本発明に従うサポゲニンを食品、健康食品、栄養製品、自然製品及び代替医薬品（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）に組み込むことを含む。
本発明はまた、サポゲニンを調製するための方法に関し、該方法はオタネニンジン、アメリカニンジン及びサンシチニンジンからなる群より選択される植物からジンセノサイド抽出物を生成する工程と、以下の工程、即ち、（ａ）該ジンセノサイド抽出物を水と混合すること；（ｂ）（ｉ）ジンセノサイド抽出物及び水を短鎖（炭素数が１−５）アルカリ金属アルコラート溶液又は水酸化物−エタノール溶液と混合して混合物を生成し、かつ（ｉｉ）得られた混合物を反応タンクに入れ、該混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受けること；又は（ｃ）（ｉ）これに代えて、ジンセノサイド抽出物をエタノールと混合し；（ｉｉ）該抽出物及びエタノールをアルカリ金属アルコラート溶液と混合して混合物を生成し、かつ（ｉｉｉ）得られた混合物を反応タンクに入れ、該混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受けること；（ｄ）反応が完了した後にゲンセノサイド（ｇｅｎｓｅｎｏｓｉｄｅｓ）とサポゲニンの混合物である中間産物をエタノール混合物から回収すること、及び（ｅ）サポニン−サポゲニン中間混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望のサポゲニンを分離することに従い進められることからなる。
【００１９】
アルカリ金属はカリウム又はナトリウムであり得る。水酸化物は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり得る。アルカリ金属アルコラート溶液又は水酸化物−エタノール溶液の濃度は５乃至５０（Ｗ／Ｖ）％であり得る。アルコールは１乃至５の炭素原子を有する。反応タンクの温度は、１５０乃至３００℃の間であり得、反応圧力は２．５乃至８．４ＭＰａの間であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
図面は、本発明の特定の実施形態を示すが、本発明の精神及び範囲を任意の様式に制限するものと解釈されるべきではない。
以下の記載を通じて、特定の詳細な説明は、本発明をより完全に理解するために示されている。しかしながら、本発明はこれらの特殊な例以外でも実施可能である。その他の例において、本発明を不明瞭にすることを不必要に回避するために、周知の要素は詳細には示されていないし、記載されていない。従って、明細書及び図面は例示的に、むしろ限定的な意味にて見なされるべきである。
【００２１】
本発明は、以下に示す新規な化合物の物理的に得られた群に関する：
ダンマラ（Ｄａｍｍａｒａ）−２０（２１）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＭ−１２０と称される）；
ダンマラ−２０（２２Ｅ）−ジエン−３，１２，２４−トリオール（ＰＢＭ−１００と称される）；
ダンマラ−２−（２２Ｅ）−ジエン−３，１６，１２−トリオール（ＰＢＭ−１１０と称される）；
３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−ダンマラ−２０（２１）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＮ−２０と称される）；及び
３−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−ダンマラ−２０（２２Ｅ）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＮ−３０と称される）。
【００２２】
上記新規化合物の化学式、構造及びスペクトル特性は、以下の頁に示す。
サポゲニンＰＡＭ−１２０
ダンマラ−２０（２１）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＭ−１２０と称される）
（１）構造式：
【化７】
（３）分子量：４４２．７２３
（４）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ５．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）、δ５．１４（１Ｈ，ｓ）、δ４．９０（１Ｈ，ｓ）、δ１．６７（３Ｈ，ｓ）、δ１．６０（３Ｈ，ｓ）、δ１．２３（３Ｈ，ｓ）、δ１．０６（３Ｈ，ｓ）、δ１．０３（３Ｈ，ｓ）、δ０．９５（３Ｈ，ｓ）及びδ０．９０（３Ｈ，ｓ）にシグナルを示した。
（５）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ３９．５７（Ｃ−１）、δ２８．３１（Ｃ−２）、δ７８．０２（Ｃ−３）、δ４０．３０（Ｃ−４）、δ５６．４６（Ｃ−５）、δ１８．８４（Ｃ−６）、δ３５．４６（Ｃ−７）、δ３７．５３（Ｃ−８）、δ５１．０３（Ｃ−９）、δ３９．６１（Ｃ−１０）、δ３２．７６（Ｃ−１１）、δ７２．５１（Ｃ−１２）、δ４８．２９（Ｃ−１３）、δ５１．２７（Ｃ−１４）、δ３２．６８（Ｃ−１５）、δ２７．１２（Ｃ−１６）、δ５２．５１（Ｃ−１７）、δ１５．９１（Ｃ−１８）、δ１６．６１（Ｃ−１９）、δ１５５．５７（Ｃ−２０）、δ１０８．１８（Ｃ−２１）、δ３３．９１（Ｃ−２２）、δ３０．８２（Ｃ−２３）、δ１２５．３８（Ｃ−２４）、δ１３１．２４（Ｃ−２５）、δ２５．８１（Ｃ−２６）、δ１７．８１（Ｃ−２７）、δ２８．７３（Ｃ−２８）、δ１６．３４（Ｃ−２９）及びδ１７．０６（Ｃ−３０）にシグナルを示した。
【００２３】
サポゲニンＰＢＭ−１００
ダンマラ−２０（２２Ｅ）−ジエン−３，１２，２４−トリオール（ＰＢＭ−１００と称される）
（１）構造式：
【化８】
（３）分子量：４７４．７２１
（４）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ５．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）、δ５．２２（１Ｈ，ｓ）、δ４．８２（１Ｈ，ｓ）、δ１．９５（３Ｈ，ｓ）、δ１．８１（３Ｈ，ｓ）、δ１．６６（３Ｈ，ｓ）、δ１．６４（３Ｈ，ｓ）、δ１．４７（３Ｈ，ｓ）、δ１．１９（３Ｈ，ｓ）、δ１．０６（３Ｈ，ｓ）及びδ１．０３（３Ｈ，ｓ）にシグナルを示した。
（５）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ３９．４８（Ｃ−１）、δ２７．５２（Ｃ−２）、δ７８．４８（Ｃ−３）、δ４０．４２（Ｃ−４）、δ６１．８６（Ｃ−５）、δ６７．７７（Ｃ−６）、δ４７．６９（Ｃ−７）、δ４１．４８（Ｃ−８）、δ５０．５５（Ｃ−９）、δ３９．４８（Ｃ−１０）、δ３２．０２（Ｃ−１１）、δ７２．６３（Ｃ−１２）、δ５０．４７（Ｃ−１３）、δ５０．７３（Ｃ−１４）、δ３２．６９（Ｃ−１５）、δ２７．５２（Ｃ−１６）、δ５０．９２（Ｃ−１７）、δ１７．８０（Ｃ−１８）、δ１７．７０（Ｃ−１９）、δ１４０．１１（Ｃ−２０）、δ１３．２３（Ｃ−２１）、δ１２４．６３（Ｃ−２２）、δ３０．０４（Ｃ−２３）、δ７８．００（Ｃ−２４）、δ１４９．９０（Ｃ−２５）、δ１１０．５４（Ｃ−２６）、δ１７．８０（Ｃ−２７）、δ２８．９４（Ｃ−２８）、δ１６．５６（Ｃ−２９）及びδ１７．１４（Ｃ−３０）にシグナルを示した。
【００２４】
サポゲニンＰＢＭ−１１０
ダンマラ−２０（２２Ｅ）−ジエン−３，６，１２−トリオール（ＰＢＭ−１１０と称される）
（１）構造式：
【化９】
（３）分子量：４５８．７２２
（４）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ５．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）、δ５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、δ２．０１（３Ｈ，ｓ）、δ１．８５（３Ｈ，ｓ）、δ１．６５（３Ｈ，ｓ）、δ１．６４（３Ｈ，ｓ）、δ１．４７（３Ｈ，ｓ）、δ１．１９（３Ｈ，ｓ）、δ１．０３（３Ｈ，ｓ）及びδ１．０１（３Ｈ，ｓ）にシグナルを示した。
（５）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ３９．４８（Ｃ−１）、δ２７．５２（Ｃ−２）、δ７８．４８（Ｃ−３）、δ４０．４２（Ｃ−４）、δ６１．８６（Ｃ−５）、δ６７．７７（Ｃ−６）、δ４７．６９（Ｃ−７）、δ４１．４８（Ｃ−８）、δ５０．５５（Ｃ−９）、δ３９．４８（Ｃ−１０）、δ３２．０２（Ｃ−１１）、δ７２．６３（Ｃ−１２）、δ５０．４７（Ｃ−１３）、δ５０．７３（Ｃ−１４）、δ３２．６９（Ｃ−１５）、δ２７．５２（Ｃ−１６）、δ５０．９２（Ｃ−１７）、δ１７．８０（Ｃ−１８）、δ１７．７０（Ｃ−１９）、δ１４０．１１（Ｃ−２０）、δ１３．２３（Ｃ−２１）、δ１２４．６３（Ｃ−２２）、δ３０．０４（Ｃ−２３）、δ１２４．６３（Ｃ−２４）、δ１３１．３３（Ｃ−２５）、δ２５．７６（Ｃ−２６）、δ１７．５０（Ｃ−２７）、δ２８．９４（Ｃ−２８）、δ１６．５６（Ｃ−２９）及びδ１７．１４（Ｃ−３０）にシグナルを示した。
【００２５】
サポゲニンＰＡＮ−２０
３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−ダンマラ−２０（２１）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＮ−２０と称される）
（１）構造式：
【化１０】
（３）分子量：６０４．８６３
（４）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、δ５．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）、δ５．１４（１Ｈ，ｓ）、δ４．９０（１Ｈ，ｓ）、δ１．６６（３Ｈ，ｓ）、δ１．６０（３Ｈ，ｓ）、δ１．３０（３Ｈ，ｓ）、δ１．０２（３Ｈ，ｓ）、δ０．９８（３Ｈ，ｓ）、δ０．９８（３Ｈ，ｓ）及びδ０．８１（３Ｈ，ｓ）にシグナルを示した。
（５）アグリコン部分に対する１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ３９．３４（Ｃ−１）、δ２７．１３（Ｃ−２）、δ８８．８２（Ｃ−３）、δ４０．２６（Ｃ−４）、δ５６．４７（Ｃ−５）、δ１８．５２（Ｃ−６）、δ３５．４０（Ｃ−７）、δ３７．１２（Ｃ−８）、δ５０．９１（Ｃ−９）、δ３９．７４（Ｃ−１０）、δ３２．７３（Ｃ−１１）、δ７２．４７（Ｃ−１２）、δ４８．３０（Ｃ−１３）、δ５１．２６（Ｃ−１４）、δ３２．７４（Ｃ−１５）、δ２６．７８（Ｃ−１６）、δ５２．５２（Ｃ−１７）、δ１５．８６（Ｃ−１８）、δ１６．５２（Ｃ−１９）、δ１５５．５８（Ｃ−２０）、δ１０８．１９（Ｃ−２１）、δ３３．９１（Ｃ−２２）、δ３０．８２（Ｃ−２３）、δ１２５．３９（Ｃ−２４）、δ１３１．２５（Ｃ−２５）、δ２５．８１（Ｃ−２６）、δ１７．８１（Ｃ−２７）、δ２８．７３（Ｃ−２８）、δ１６．８３（Ｃ−２９）及びδ１７．０５（Ｃ−３０）にシグナルを示した。３−グルコピラノシル基に対する１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ１０７．００（Ｃ−１”）、δ７５．８２（Ｃ−２”）、δ７８．７９（Ｃ−３”）、δ７１．９４（Ｃ−４”）、δ７８．３９（Ｃ−５”）及びδ６３．１４（Ｃ−６”）にシグナルを示した。
【００２６】
サポゲニンＰＡＮ−３０
３−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−ダンマラ−２０（２２Ｅ）−ジエン−３，１２−ジオール（ＰＡＮ−３０と称される）
（１）構造式：
【化１１】
（３）分子量：７６６．５８７
（４）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５．４ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）は、δ３９．１７（Ｃ−１）、δ２８．００（Ｃ−２）、δ８８．８２（Ｃ−３）、δ４０．１４（Ｃ−４）、δ５６．２９（Ｃ−５）、δ１８．３３（Ｃ−６）、δ３５．２４（Ｃ−７）、δ３９．６０（Ｃ−８）、δ５０．６６（Ｃ−９）、δ３６．９１（Ｃ−１０）、δ３２．１０（Ｃ−１１）、δ７２．４９（Ｃ−１２）、δ５０．３３（Ｃ−１３）、δ５０．９１（Ｃ−１４）、δ３２．５４（Ｃ−１５）、δ２６．６４（Ｃ−１６）、δ５０．８０（Ｃ−１７）、δ１６．３５（Ｃ−１８）、δ１６．４９（Ｃ−１９）、δ１４０．０６（Ｃ−２０）、δ１３．０７（Ｃ−２１）、δ１２３．２１（Ｃ−２２）、δ２７．３５（Ｃ−２３）、δ１２３．５４（Ｃ−２４）、δ１３１．１６（Ｃ−２５）、δ２５．６０（Ｃ−２６）、δ１７．６６（Ｃ−２７）、δ２８．７３（Ｃ−２８）、δ１５．７２（Ｃ−２９）及びδ１６．９２（Ｃ−３０）にシグナルを示した。
【００２７】
本発明の発明者らは、任意の位置での任意の糖部分（グリコン）を特定して除去し、かつＣ２０位のヒドロキシル基がフリーであるべく修飾されたダンマランサポゲニン構造が癌の治療、特に多剤耐性癌の治療に対して、構造中に糖部分を有するか、又は２０位にヒドロキシル基を有するサポゲニンと比較して、効果が驚くほど向上することを発見した。本発明の発明者らは、全てがこの化学的カテゴリーに分類されるＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１１０及びＰＢＭ−１００が他の公知のサポニン及びサポゲニンより大きな抗癌効果を有することを思いがけなく発見した。特に、これら３つのサポゲニン、とりわけＰＡＭ−１２０は多剤耐性癌の治療において驚くほど効果的な活性を示す。
【００２８】
本発明の発明者はまた、構造中に糖部分を有していても、Ｃ２０位にヒドロキシル基を有していないダンマランサポゲニン構造は、特に多剤耐性癌の治療において、効果的な抗癌活性を示すことを思いがけなく見出した。本発明に従うＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０はこの後者のカテゴリーに分類される。
【００２９】
根拠のないことが証明されたとしても逆の理論と結び付けられることを望んではいないが、本発明の発明者らは本発明を理解する上の手掛りとして以下の記載を提供する。Ｃ２０位にヒドロキシル基を有するサポゲニンと比較して、Ｃ２０位にヒドロキシル基を備えていないサポゲニンは癌の治療において驚くほど有効であると思われる。また、サポゲニン構造中に糖部分（グリコン）を有していないサポゲニンは、糖部分を有するサポゲニンより効果的であると思われる。また、ジオールはトリオールより効果的であると思われる。これらはいずれも、本発明のサポゲニンを試験しなければ、予測、又は予見されていなかった。
【００３０】
本発明及び患者によって経験される症状の重症度の変化に従って、サポゲニンＰＡＭ−１２０の一日の有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ乃至１０ｇであり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ乃至１ｇである。サポゲニンＰＢＭ−１１０の一日の有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ乃至１０ｇであり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ乃至１ｇである。サポゲニンＰＢＭ−１００の一日の有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ乃至１０ｇであり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ乃至１ｇである。サポゲニンＰＡＮ−２０の一日の有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ乃至１０ｇであり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ乃至１ｇである。サポゲニンＰＡＮ−３０の一日の有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ乃至１０ｇであり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ乃至１ｇである。
【００３１】
本発明に従う抗癌剤は、新規なサポゲニンＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００、ＰＢＭ−１１０、ＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０のうちの一つ又はそれ以上を含み、他の抗癌剤を同時に含むか、又は含んでおらず、更に、固体及び液体の賦形剤のような製薬的に許容可能な一つ又はそれ以上の担体を含むか、又は含まない状態にて使用される。
【００３２】
本発明に従う抗癌剤の投与剤型は、以下に挙げられる：
水溶液、油性溶液、乳剤又は任意の形態における筋肉内注射（ＩＭ）、静脈内注射（ＩＶ）、皮下注射及び標的組織への注射を含む（これらに限定されるわけではないが）注射剤の剤型；
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、散剤、酒精剤、乳剤及びシロップ剤を含む（これらに限定されるわけではないが）経口投与剤；及び
滴下剤、ローション剤、浣腸剤、軟膏剤、懸濁剤、パップ剤（ｐａｐｓ）、パスタ剤、坐剤、エアロゾル剤、硬膏剤（ｃａｔａｐｌａｓｍａｓ）、乳剤、リニメント剤及びプラスター剤を含む（これらに限定されるわけではないが）局所適用剤。
【００３３】
本発明はまた、化学的開裂及びダンマランサポニンの半合成により、抗癌剤として適用されるための上述の新規なダンマランサポゲニンを商業的に製造するために使用される製造方法に関する。
【００３４】
図７は、本発明に従いサポゲニンを生成するために使用される二つの選択可能な方法のフローチャートを示す。本発明に従う製造方法は、原料として、オタネニンジン、アメリカニンジン及びサンシチニンジンのようなニンジン科から選択される植物から抽出された一般的なジンセノサイド（Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅなどを含むダンマランサポニンとも称される）を使用する。本発明に従う工程において、一般的なジンセノサイドは最初に水と混合され、次いで短鎖（炭素数１−５）アルカリ金属アルコラート溶液又は水酸化物エタノール溶液と混合される。次いで混合物を反応タンクに入れ、必要とされる高温及び高圧下にて化学反応にさらす。これに代えて、一般的なジンセノサイドを最初にエタノールと混合し、次いでアルカリ金属アルコラート溶液と混合することもできる。その後混合物を反応タンクに入れ、必要とされる高温及び高圧下にて化学反応にさらされる。反応を完了するために必要とされる時間の経過後、ジンセノサイドとサポゲニンの混合物の中間産物がエタノール溶液から回収される。次の工程では、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることによりサポニン−サポゲニン混合物の中間体から所望とされるダンマランサポゲニンを分離する。本発明に従って、該アルカリ金属はカリウム又はナトリウムであり、水酸化物は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、アルカリ金属アルコラート溶液の濃度又は水酸化物−エタノール溶液の濃度は、５乃至５０（Ｗ／Ｖ）％であり得、かつ短鎖アルコールは、１乃至５個の炭素原子を有するものであり得る。本発明において、製造時には反応タンクの温度は１５０乃至３００℃の間であり、かつ反応圧力は２．５乃至８．４ＭＰａである。
【００３５】
本発明の種々の態様に従って、本発明の化合物を単独で、又は化学療法との組み合わせにて治療すべき疑いのある癌は、原発性及び転移性のいずれかの腫瘍並びに過形成を含み、乳房、大腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢及び胆管、小腸、尿路（腎臓、膀胱及び尿路上皮を含む）、女性生殖路（子宮頸管、子宮及び卵巣並びに絨毛癌及び黄体ホルモン性トロホブラスト（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ）病を含む）、男性生殖路（前立腺、精嚢、精巣及び胚芽細胞腫瘍を含む）、内分泌腺（甲状腺、副腎及び下垂体を含む）及び皮膚の癌腫並びに血管腫、黒色腫、肉腫（骨及び軟組織に発生する肉腫並びにカポシ肉腫を含む）及び脳、神経、眼、及び髄膜（星状細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、及び髄膜腫を含む）の腫瘍を含む。本発明の幾つかの態様において、化学療法と組み合わせられる本発明の化合物はまた、白血病（例えば、緑色腫、菌状息肉腫の形質細胞腫及びプラーク及び腫瘍、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫／白血病）のような造血性の癌及びリンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫のいずれも）の治療において有用である。
【００３６】
本発明の化合物及び化学療法剤は、別々に組み合わせて投与されるか又は一つに結合された製薬組成物として投与され得る。投与される各成分の量は、病因、疾病の重症度、患者の状態及び年齢並びに各成分の有効性のような種々の因子を考慮して、担当する医師により決定され得る。該成分は、例えば、ニュージャージー州オラデル（Ｏｒａｄｅｌｌ）に所在のメディカル・エコノミクス社（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．Ｉｎｃ．）により出版されたＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に開示されているような標準的な方法論に従って投与され得る。
【００３７】
本発明の製薬組成物を処方化するために、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延剤、及び生理学的に適合可能なものを含む一つ又はそれ以上の製薬的に許容可能な担体又は賦形剤が使用可能である。代替的な実施形態において、担体は、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与又は経口投与に適切であり得る。製薬的に許容可能な担体は、殺菌した水溶液または分散剤、及び殺菌した注射用溶液又は分散剤の用時調製（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）のための粉末を含み得る。従来の媒体又は試薬が活性成分と適合しない場合を除いて、本発明の製薬組成物においてそれらを使用することが考慮される。補助的な活性成分を該製薬組成物に混合することも可能である。
【００３８】
製薬組成物は、典型的には、製造及び貯蔵の条件下にて殺菌され、かつ安定している必要がある。該組成物は溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム又はその他の高薬物濃度に適する整列した構造（ｏｒｄｅｒｅｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）として処方化され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒であり得る。例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散剤の場合必要とされる粒子径を維持することにより、かつ界面活性剤を使用することにより、適切な流動性が維持され得る。多くの場合、例えば、組成物中に、糖、マンニトール及びソルビトールのようなポリアルコール、又は塩化ナトリウム等の当張化剤を含んでいることが好ましい。注射可能な組成物の吸収の遅延は、例えば該組成物が例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンのような吸収を遅延する試薬を含むことにより可能となる。更に、製薬組成物は、例えば徐放性ポリマーを含む組成物において、時間とともに放出する処方として投与され得る。活性成分は、例えばインプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む徐放性製剤のように、化合物が迅速に放出されるのを回避する担体とともに調製することも可能である。例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）のような生体分解性、生体適合性ポリマーを使用することもできる。処方物の調製に関する多くの方法は、特許化されているか、又は当業者において周知である。
【００３９】
殺菌した注射可能な溶液は、上述の成分の一つ又はそれ以上を含んだ適切な溶媒中に必要とされる量の活性成分を混合し、必要に応じてろ過滅菌して調製され得る。一般に、分散剤は、基本的な分散媒及び上述の材料から必要とされる他の成分を含んだ殺菌した賦形剤中へ活性成分を混合することにより調製される。殺菌した注射可能な溶液の調製のための殺菌した粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥法及び凍結乾燥法であり、すでに殺菌ろ過された溶液から活性成分の粉末に更に所望の成分を加えたものが生成される。製薬組成物は、活性成分の溶解性を高める一つ又はそれ以上の化合物とともに処方化され得る。
【実施例】
【００４０】
調製方法の実施例：
実施例１：ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ＝１００及びＰＡＮ−２０を製造するための調製方法
［１］ニンジンの粗抽出物１０ｇを４０ｍＬの９５％エタノール溶液に溶解する。
［２］５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を４０ｍＬ加える。
［３］反応タンク中に注入し、１．５時間の間、２４０℃の温度と３．５Ｍｐａの圧力に設定する。
［４］温度を室温まで下げて、該製品をタンクから取り出す。
［５］ＨＣｌを加えてｐＨを約７に中和し、水を用いて体積を８００ｍＬまでにする。
［６］各回１００ｍＬの酢酸エステルで、３回抽出する。
［７］全ての抽出物を合わせて、減圧して乾燥させる。それにより、３．８ｇの乾燥した抽出物が得られる。
［８］該抽出物を粉砕し、２０ｍＬのメタノールに溶解し、該メタノール溶液にシリカゲルを混合する。
［９］該混合物を乾燥し、微粉末に粉砕する。
［１０］シリカゲルカラムに装填する。
［１１］エーテル：石油ベンジン（１：３）の混液６０ｍＬにてカラムを洗浄することにより、２５０ｍｇのＰＡＭ−１２０と４５ｍｇのＰＢＭ−１００が得られた。
［１２］カラムをクロロホム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｍ）：メタノール（９５：５）混液９０ｍＬにて洗浄することにより、５０ｍｇのＰＡＮ−２０が得られた。
【００４１】
実施例２：ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−２０を製造するための別の調製方法
［１］ニンジンの粗抽出物１０ｇを反応タンクに加える。
［２］該反応タンクに５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１００ｍＬ加える。
［３］１時間の間、温度を２７０℃、圧力を４．５Ｍｐａに設定する。
［４］温度を室温まで下げて、該製品をタンクから取り出す。
［５］ＨＣｌを用いて、ｐＨを７に中和する。
［６］ろ過して、固形分を保持する。
［７］該固形分を９５％エタノール溶液１０ｍＬにて溶解する。
［８］水を加えて、エタノール含量を５％未満にする。
［９］一昼夜静置する。
［１０］ろ過して、固形分を保持する。
［１１］該固形分を乾燥する。
［１２］該固形分を１０ｍＬのメタノールに溶解する。
［１３］ろ過して、溶液部分を保持する。
［１４］該溶液部分を乾燥し、３．６ｇの生成物を得る。
［１５］該生成物を１１ｇのシリカゲルと混合する。
［１６］粉砕した後、シリカゲルカラムに装填する。
［１７］該カラムをエーテル：石油ベンジン（１：３）の混液１００ｍＬにて洗浄することにより、６０ｍｇのＰＡＭ−１２０と、６５ｍｇのＰＢＭ−１００が得られる。
［１８］該カラムをクロロホルム：メタノール（９５：５）の混液にて洗浄することにより、６０ｍｇのＰＡＮ−２０が得られる。
【００４２】
実施例３：ジンセノサイド２０（Ｓ）−Ｒｈ２と新規なダンマランサポゲニンＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００、ＰＡＮ−３０及びそれらの組成物におけるインビトロでの癌細胞抑制効果の比較
Ａ.方法
組成物：２０（Ｓ）−Ｒｈ２は、中華人民共和国に所在のシェンヤン・ペガサス・ファーマシューティカルＲ＆Ｄ社（Ｓｈｅｎｙａｎｇ Ｐｅｇａｓｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒ＆Ｄ Ｃｏ．）から純度が９８％以上のものが供給された。Ｒｈ２の分子量は６２２．３であった。サポゲニンＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０は実施例１に記載された方法により得られた。ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０の分子量はそれぞれ、４４２．７、４７４．７及び６０４．９であり、これら３つの成分の各々の純度は９９％を超えていた。Ｒｈ２、ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０はいずれもその１グラムが、１００ｍＬの無水エタノールに個々に溶解され、４℃にて保存された。該化合物は、表１に示されるように、ＰＲＭＩ−１６４０媒体を用いて所望の濃度に希釈された。
【００４３】
細胞：ヒト非小細胞肺癌Ｈ４６０細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１ｍｌ当たり１００ユニットのペニシリン及び１ｍｌ当たり１００μｇのストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ−１６４０媒体中にて、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にてインキュベートした。
【００４４】
インビトロ処理：Ｈ４６０細胞は、９６ウェルフラットボトムマイクロテストプレートに、各ウェルに１．２×１０３細胞ずつ播種し、１群６個のウェルとして、以下に示す計画に従って、活性成分を加えた状態、又は加えない状態にて、加湿した５％のＣＯ２で、３７℃にて２４時間インキュベートした。
【００４５】
【表１】
２４時間インキュベートした後、０．２％のクリスタルバイオレットを含む１０％ホルマリンリン酸緩衝生理食塩水の等量を各ウェルに加え、室温にて２０分間放置した。次いでプレートを蒸留水にて２回洗浄し、室温にて乾燥した。染色された細胞の５９０ｎｍにおける吸光度を自動マイクロテストプレートリーダ（ｒｅａｄｅｒ）を用いて測定した。処理が施されていない対照のウェルの平均吸光度（Ａｃ）が算出され、各処理群の平均吸光度（ＡＴｉ）が決定され、以下の式を用いて各処理群の平均細胞生存率（Ｖｉ）が求められる。
【数１】
Ｂ．結果
【表２】
表２の結果は、新規な化合物ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０のそれぞれがＨ４６０細胞の増殖に対して著しい抑制効果があることを示しており（対照であるＲｈ２と比較した場合Ｐ＜０．０１）、かつＨ４６０細胞の増殖に対するＰＡＭ−１２０及びＰＢＭ−１００の抑制効果が特に増大していることを示している（Ｐｈ２と比較した場合Ｐ＜０．０５）。
【００４９】
実施例４：腫瘍重量試験
Ａ．方法
体重が１８〜２２ｇである４０匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを無作為に４つの群に分けて、一群１０匹で、１つの対照群と３つの処理群とした。マウス肉腫１８０細胞は、移植針を用いて、マウスの右腋窩の下へ皮下（ｈｙｐｅｒｄｅｒｍｉｃａｌｌｙ）移植した。移植後、全てのマウスに腫瘍が形成された。ジンセノサイドと、実施例２に記載された方法にて得られる中間産物として由来する３つの新規なダンマランサポゲニン（ＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０）を含むサポゲニンとの混合組成物は、懸濁剤として調製された。マウスは、薬物を投与する前に毎日体重を測定し、投与されるべき薬物の実際の量を決定した。薬物投与は腫瘍の移植の２４時間後から開始した。３つの処理群のマウスは、胃カテーテルを用いて一日当たり０．４ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ及び３．６ｍｇ／ｋｇの投与量でそれぞれ８日間経口投与された。対照群のマウスは、通常の生理食塩水のプラセボを経口投与された。最後の薬物投与から２４時間後、マウスは過剰量の麻酔薬にてと殺された。各マウスの肉腫の重量を測定した。各処理群の平均腫瘍重量（Ｗｔｉ）及び対照群の平均腫瘍重量（Ｗｃ）を算出し、各処理群の腫瘍抑制率（Ｒｉ）を以下の式に従って決定した：
【数２】
Ｂ．結果
【表３】
表３の結果は、主題の（ｓｕｂｊｅｃｔ）混合組成物、即ち、実施例２から得られた中間産物の経口投与が、０．４ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ及び３．６ｍｇ／ｋｇの投与量にてそれぞれ５８％、７６％及び８７％の腫瘍抑制率を達成し、３つの新規なサポゲニンであるＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＡＮ−３０並びに構造が既知又は未知のその他のサポニン及びサポゲニンを含む実施例２の中間産物の混合物の用量依存性の抗癌効果が示された。
【００５２】
実施例５：担癌マウスにおける延命効果試験
Ａ．方法
体重が１８〜２２ｇである５０匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、性別に関係なく、無作為に、一群１０匹で、１つの対照群と４つの処理群に分けた。マウス肉腫１８０細胞は、皮下移植した。２０（Ｓ）−Ｒｈ２は、中華人民共和国に所在のシェンヤン・ペガサス・ファーマシューティカルＲ＆Ｄ社から純度が９８％以上のものが供給された。Ｒｈ２の分子量は６２２．３であった。新規なサポゲニンＰＡＭ−１２０は本発明に従う実施例２に記載された方法に由来した。ＰＡＭ−１２０の分子量は４４２．７であり、ＰＡＭ−１２０の純度は９９％を超えていた。薬物は、それぞれ懸濁剤として調製された。マウスは、薬物を投与する前に毎日体重を測定し、投与されるべき薬物の実際の量を決定した。薬物投与は腫瘍の移植の２４時間後から開始した。２つの低用量処理群のマウスは、胃カテーテルを用いて、Ｒｈ２の用量が一日当たり１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＡＭ−１２０の用量が一日当たり１０ｍｇ／ｋｇとなるようにＲｈ２処方物及びＰＡＭ−１２０処方物をそれぞれ、生存期間にわたり、又は１２０日まで経口投与した。２つの高用量処理群のマウスは、胃カテーテルを用いて、Ｒｈ２の用量が一日当たり２５ｍｇ／ｋｇ、ＰＡＭ−１２０の用量が一日当たり２５ｍｇ／ｋｇとなるようにＲｈ２処方物及びＰＡＭ−１２０処方物をそれぞれ、生存期間にわたり、又は１２０日まで経口投与した。対照群のマウスは、通常の生理食塩水を経口投与された。各群に対して、動物の５０％が生存する日数（ＤＳ５０）及び平均生存日数（ＡＤＳ）を記録した。１２０日以上生存する（計画されたと殺日は１２０日目であった）動物を一匹以上含む群に対しては、それらが１２０日目に死亡したと仮定してこれらの動物数をカウントして計算し、記録した。延命率（ＬＰＲ）は以下の式を用いて計算された：
【数３】
Ｂ．結果
【表４】
新規なサポゲニンＰＡＭ−１２０の抗癌効果は、マウス肉腫担癌マウスの延命効果を顕著に増大させることを示した（対照における平均生存率と比較してＰ＜０．０１）。マウス肉腫における新規なサポゲニンＰＡＭ−１２０のＲｈ２より優れた抗癌効果は、肉腫担癌マウスの延命効果の顕著な増大により示された（対応するＲｈ２処置用量群における平均生存率と比較した場合、Ｐ＜０．０１）。２５ｍｇ／ｋｇの組成物を処理された群の２匹のマウスは１２０日間生存し、と殺時においてもいかなる腫瘍も見られなかった。
【００５５】
図１は、Ｂ１６細胞に対する種々のジンセノサイドの腫瘍抑制効果のグラフを示す。マウスメラノーマ腫瘍Ｂ１６細胞は、９６ウェルのディッシュ中にてＤＭＥＭ及び５％血清補助剤で培養した。次いで、細胞を種々の濃度のＰＡＮ−２０、ＰＡＮ−３０、ＰＢＭ−１００、ＰＢＭ−１１０、ＰＡＭ−１２０及びＲｈ２にてそれぞれ処理した。処理後２４時間の生存細胞の数をＭＴＴ法を用いて測定し、対照サンプルと比較した。新たな化合物の全てがＲｈ２よりも顕著に高い腫瘍抑制効果を示し、特に低濃度にて示した（ｐ＜０．０１，スチューデントｔ検定）。
【００５６】
図２は、薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対する種々のジンセノサイドの腫瘍抑制効果のグラフを示す。薬剤耐性ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ７ｒ）は９６ウェルのディッシュ中にてＤＭＥＭ及び５％血清補助剤で培養した。次いで、細胞を種々の濃度のＰＡＮ−２０、ＰＡＮ−１０、ＰＡＮ−１２及びＨｒ２にてそれぞれ処理した。処理後２４時間の生存細胞の数をＭＴＴ法を用いて測定し、対照サンプルと比較した。新たな化合物の全てがＲｈ２よりも顕著に高い腫瘍抑制効果を示し、特に低濃度にて示した（ｐ＜０．０１，スチューデントｔ検定）。
【００５７】
図３は、薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対するＰＡＭ−１２０とシスプラチンとの相乗効果のプロットを示す。ＭＣＦ７ｒ細胞は、１０ｕｇ／ｍｌのＰＡＭ−１２０中に種々の濃度の抗癌化学療法剤シスプラチンを加えたものにて処理した。図３において、各濃度群の最初の棒グラフはシスプラチンのみで処理後２４時間の細胞の生存率を示す。各群の２番目の棒グラフはシスプラチンとＰＡＭ−１２０とで処理した細胞の結果を示す。
【００５８】
図４は、薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対するＰＡＭ−１２０とタキソールとの相乗効果のプロットを示す。ＭＣＦ７ｒ細胞は、１０ｕｇ／ｍｌのＰＡＭ−１２０又は２０ｕｇ／ｍｌのＲＨ２中に種々の濃度の抗癌化学療法剤タキソールを加えたものにて処理した。図４において、各濃度群の最初の棒グラフはタキソールのみで処理後２４時間の細胞の生存率を示す。各群の２番目の棒グラフはタキソールとＰＡＭ−１２０とで処理した細胞の結果を示し、３番目の棒グラフは２０ｕｇ／ｍｌのＲｈ２にて処理した細胞の結果を示す。
【００５９】
図５は、マウスの頭蓋内ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）モデルにおけるＰＡＭ−１２０の治療効果のグラフを示す。ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）細胞をヌードマウスの頭蓋内に移植した。腫瘍移植後１０日目に、動物を種々の用量のＰＡＭ−１２０にて処理した。２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇのＰＡＭ−１２０にて処理した動物は腫瘍移植後、かなり長期間生存した（ｐ＜０．０１，カプランマイヤー分析）
【００６０】
図６は、マウスの皮下ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）モデルにおけるＰＡＭ−１２０の治療効果のグラフを示す。ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）細胞をヌードマウスの皮下に移植した。腫瘍移植後７日目に、動物を２５ｍｇ／ｍｌのＰＡＭ−１２０又は同量のＲｈ２で処理した。腫瘍の大きさを７日目（処理前）及び２４日目（処理後）に測定した。ＰＢＳ対照動物と比較して、ＰＡＭ−１２０及びＲｈ２のいずれも腫瘍の成長を顕著に抑制した。ＰＡＭ−１２０で処理された動物の腫瘍のサイズは、Ｒｈ２で処理した動物のそれよりもはるかに小さかった。（ｐ＜０．０５）
【００６１】
図７は、本発明に従うサポゲニンを得るために使用される二つの方法のフローチャートを示す。
上記開示を考慮して当業者には明らかなように、本発明の実施にあたり、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、種々の改変及び修正が可能である。従って、本発明の範囲は、以下に示す請求の範囲に定義されている主題に従って解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】Ｂ１６細胞に対する種々のジンセノサイドにおける腫瘍抑制効果のグラフを示す。
【図２】薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対する種々のジンセノサイドにおける腫瘍抑制効果のグラフを示す。
【図３】薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対するＰＡＭ−１２０とシスプラチンとの相乗効果のプロットを示す。
【図４】薬剤耐性ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７ｒに対するＰＡＭ−１２０とタキソールとの相乗効果のプロットを示す。
【図５】マウスの頭蓋内ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）モデルにおけるＰＡＭ−１２０の治療効果のグラフを示す。
【図６】マウスの皮下ヒト悪性神経膠腫（Ｕ８７）モデルにおけるＰＡＭ−１２０の治療効果のグラフを示す。
【図７】本発明に従うサポゲニンを得るために使用される二つの方法のフローチャートを示す。
Claims (32)
- 以下の式：
に従うサポゲニン及び前記サポゲニンを含む製薬的に許容可能な組成物。 - Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨであり、かつ２０（２１）及び２４（２５）位に二重結合が存在する請求項１に記載のサポゲニン。
- Ｒ１がＨ、Ｒ２及びＲ３がＯＨであり、かつ２０（２２）及び２５（２６）位に二重結合が存在する請求項１に記載のサポゲニン。
- Ｒ１がＨ、Ｒ２がＯＨ及びＲ３がＨであり、かつ２０（２２）及び２４（２５）位に二重結合が存在する請求項１に記載のサポゲニン。
- Ｒ１がｇｌｃ、Ｒ２及びＲ３がＨであり、かつ２０（２１）及び２４（２５）位に二重結合が存在する請求項１に記載のサポゲニン。
- Ｒ１がｇｌｃ１−２ｇｌｃ、Ｒ２及びＲ３がＨ、かつ２０（２２）及び２４（２５）位に二重結合が存在する請求項１に記載のサポゲニン。
- 癌細胞を死滅させる工程、癌細胞にアポトーシスを誘導する工程、癌細胞の増殖を抑制する工程又はそれらの任意の組み合わせからなる、癌細胞を治療するために請求項１のサポゲニンを使用する方法。
- サポゲニンを単独にて使用すること、一つ又はそれ以外のサポゲニンとの組み合わせにて使用すること、他の化学療法剤との組み合わせにて使用すること、又は他のサポゲニン及び他の化学療法剤と組み合わせにて使用することからなる多剤耐性癌細胞（ＭＤＲ）を治療するために請求項１に記載のサポゲニンを使用する方法。
- 以下の式：
- 以下の式：
- 以下の式：
- 以下の式：
- 以下の式：
- 癌を治療するためにＰＡＭ−１２０、ＰＢＭ−１００及びＰＢＭ−１１０の一つ以上からなる組成物を使用する方法。
- 癌を治療するためにＰＡＮ−２０及びＰＡＮ−３０の一つ以上からなる組成物を使用する方法。
- 請求項１４又は１５に記載の組成物において、一つ又はそれ以上の製薬的に許容可能な担体を備えるか又は備えていない製薬的に有効な量の組成物と、一つ又はそれ以上の化学療法剤とからなる組成物。
- 前記組成物は、一日当たり、体重１ｋｇに対して５マイクログラム乃至５０グラムの用量にて投与される請求項１４又は１５に記載の組成物。
- 前記組成物は、一日当たり、体重１ｋｇに対して５０マイクログラム乃至５グラムの用量にて投与される請求項１４又は１５に記載の組成物。
- 前記組成物の剤型は、経口投与可能な剤型、注射可能な剤型、及び局所に適用可能な剤型からなる群より選択される請求項１７に記載の組成物。
- 前記経口投与可能な剤型は、錠剤、散剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤、丸剤、液剤、酒精剤、シロップ剤及びリモナーデ剤からなる群より選択される請求項１９に記載の組成物。
- 前記注射可能な剤型は、液剤、懸濁剤及び溶液からなる群より選択される請求項１９に記載の組成物。
- 前記局所に適用可能な剤型は、滴下剤、パスタ剤、軟膏剤、液剤、散剤、プラスター剤、坐剤、エアロゾル剤、リニメント剤、ローション剤、浣腸剤及び乳剤からなる群より選択される請求項１９に記載の組成物。
- 前記組成物は、一つ又はそれ以上の抗癌治療剤とともに投与される請求項１４又は１５に記載の組成物。
- 前記組成物は、多剤耐性癌又はその他任意の種類の癌に対して、相加又は相乗の治療効果を得るために一つ又はそれ以上のその他の抗癌剤とともに処方化されている請求項１４又は１５に記載の組成物。
- 請求項１に記載のサポゲニンを調製するための方法において、前記方法は、
オタネニンジン、アメリカニンジン及びサンシチニンジンからなる群より選択される植物からのジンセノサイド抽出物又はその他の植物からのサポゲニン源を生成する工程と、それに続く以下の工程：
（ａ）前記ジンセノサイド抽出物を水と混合する工程と、
（ｂ）（ｉ）前記ジンセノサイド抽出物及び水を短鎖（炭素数１乃至５）アルカリ金属アルコラート溶液又は水酸化物−エタノール溶液と混合して混合物を生成し、かつ
（ｉｉ）得られた混合物を反応タンクに入れ、該得られた混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受ける工程、又は
（ｃ）（ｉ）これに代えて、前記ジンセノサイド抽出物をエタノールと混合し、
（ｉｉ）前記抽出物及びエタノールをアルカリ金属アルコラート溶液と混合して混合物を生成し、かつ
（ｉｉｉ）得られた混合物を反応タンクに入れ、該得られた混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受ける工程と、
（ｄ）前記反応が完了した後に、前記エタノール混合物からゲンセノサイド及びサポゲニンの混合物である中間産物を回収する工程と、
（ｅ）前記中間産物であるサポニン−サポゲニン混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望のサポゲニンを分離する工程、
とからなる方法。 - 前記アルカリ金属はカリウム又はナトリウムである請求項２５に記載の方法。
- 前記水酸化物は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである請求項２５に記載の方法。
- 前記アルカリ金属アルコレート溶液、又は水酸化物−エタノール溶液の濃度は５乃至５０（Ｗ／Ｖ）％である請求項２５に記載の方法。
- 前記エタノールは、１乃至５個の炭素原子を有する請求項２５に記載の方法。
- 前記反応タンクの温度は１５０乃至３００℃の範囲であり、かつ反応圧は２．５乃至８．４ＭＰａの範囲である請求項２５に記載の方法。
- 請求項１に記載のサポゲニンを調製するための方法において、前記方法は、
オタネニンジン、アメリカニンジン及びサンシチニンジンからなる群より選択される植物からのジンセノサイド抽出物を生成する工程と、それに続く以下の工程：
（ａ）前記ジンセノサイド抽出物を水と混合する工程と；
（ｂ）（ｉ）前記ジンセノサイド抽出物及び水を短鎖（炭素数１乃至５）アルカリ金属アルコラート溶液又は水酸化物−エタノール溶液と混合して混合物を生成する工程；及び
（ｃ）得られた混合物を反応タンクに入れ、該得られた混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受ける工程と；又は
（ｄ）前記反応が完了した後に、前記エタノール混合物からゲンセノサイド及びサポゲニンの混合物である中間産物を回収する工程と；
（ｅ）前記中間産物であるサポニン−サポゲニン混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望のサポゲニンを分離する工程；
とからなる方法。 - 請求項１に記載のサポゲニンを調製するための方法において、前記方法は、
オタネニンジン、アメリカニンジン及びサンシチニンジンからなる群より選択される植物からのジンセノサイド抽出物を生成する工程と、それに続く以下の工程：
（ａ）前記ジンセノサイド抽出物を水と混合する工程と；
（ｂ）これに代えて、前記ジンセノサイド抽出物をエタノールと混合する工程と、
（ｃ）前記抽出物及びエタノールをアルカリ金属アルコラート溶液と混合して混合物を生成する工程、及び
（ｄ）得られた混合物を反応タンクに入れ、該得られた混合物が必要とされる高温及び高圧下にて化学反応を受ける工程と；
（ｅ）前記反応が完了した後に、前記エタノール混合物からゲンセノサイド及びサポゲニンの混合物である中間産物を回収する工程と；
（ｅ）前記中間産物であるサポニン−サポゲニン混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望のサポゲニンを分離する工程；
とからなる方法。
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