JPH07173147A - ジテルペン系化合物およびそれを有効成分とする鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中のＲ¹ 〜Ｒ¹⁰は明細書中で定義した通りであ
る。）で示されるジテルペン系化合物およびそれを有効
成分とする鎮痛剤。 【効果】 本発明によれば優れた鎮痛剤が提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なジテルペン系化
合物及びそれを有効成分とする鎮痛剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】シソ科ヤマハッカ属植物であるクロバナ
ヒキオコシ（Ｒｈａｂｄｏｓｉａ ｔｒｉｃｈｏｃａｒ
ｐａ（Ｍａｘｉｍ．）Ｈａｒａ）は、延命草ともいわ
れ、山地に自生する宿根草で、古くから苦味健胃薬とし
て民間において使用され、特に腹痛に著効ありといわれ
ている。しかしながら、この植物に含まれる鎮痛活性成
分についての解明は、未だ充分なされていないのが現状
である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、シソ科
ヤマハッカ属植物の生理活性成分について研究を重ねて
いたところ、新規なジテルペノイド系化合物の単離に成
功し、しかもこれらが優れた鎮痛活性を有する事を見い
だし、本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は、
下記一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】（上記式中、Ｒ¹ はヒドロキシル基を表わ
し、Ｒ² は水素原子を表わすか、Ｒ ¹ およびＲ² が一緒
になってオキソ基を形成する。Ｒ³ は水素原子を表わ
し、Ｒ ⁴ はＣ₂ 〜Ｃ₆ のアルコキシアルキル基を表わす
か、Ｒ³ およびＲ⁴ が一緒になってメチレン基を形成す
る。Ｒ⁵ は水素原子を表わし、Ｒ⁶ は水素原子またはヒ
ドロキシル基を表わすか、Ｒ⁵ およびＲ⁶ が一緒になっ
て単結合もしくはエーテル結合を形成する。Ｒ⁷ は水素
原子またはヒドロキシル基を表わし、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は
水素原子を表わすか、両者が一緒になってエーテル結合
を形成する。Ｒ¹⁰は水素原子またはＣ₂ 〜Ｃ₄ のアシル
オキシ基を表わす。但し、Ｒ¹ およびＲ²が一緒になっ
てオキソ基を形成し、かつＲ³ およびＲ⁴ が一緒になっ
てメチレン基を形成する場合、Ｒ⁷ は水素原子を表わす
かもしくはＲ¹⁰はアセチルオキシ基を表わさない。また
Ｒ¹ およびＲ⁶ は同時にヒドロキシル基を表わさな
い。）で表わされるジテルペン系化合物およびこれを有
効成分とする鎮痛剤に存する。

【０００７】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明のジテルペン系化合物は、前記一般式（Ｉ）で表わさ
れる。

【０００８】Ｒ⁴ で定義されるＣ₂ 〜Ｃ₆ のアルコキシ
アルキル基としては、メトキシメチル基、メトキシエチ
ル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等が挙げら
れ、Ｒ¹⁰で定義されるＣ₂ 〜Ｃ₄ のアシルオキシ基とし
てはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基等が挙げられる。

【０００９】本発明においては、下記一般式（Ｉ′）

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ¹⁰は前記定義に同じ）で
表わされる立体配置を有する化合物が好ましく、その中
でも特に好ましい化合物として以下のものが挙げられ
る。

【００１２】

【化５】

【００１３】

【化６】

【００１４】

【化７】

【００１５】

【化８】

【００１６】

【化９】

【００１７】

【化１０】

【００１８】

【化１１】

【００１９】次に本発明化合物の製造方法について説明
する。本発明のジテルペン系化合物は、例えばシソ科ヤ
マハッカ属植物のクロバナヒキオコシ〔Ｒａｂｄｏｓｉ
ａ ｔｒｉｃｈｏｃａｒｐａ（Ｍａｘｉｍ．）Ｈａｒ
ａ〕の葉を乾燥し、エーテル、酢酸エチル、アセトニト
リル、アセトン、メタノール、エタノール、二塩化メタ
ン、クロロホルム等の有機溶媒で室温から還流温度まで
の、任意の温度で抽出したのち濃縮し、濃縮残渣を水洗
して糖類をのぞいた後、シリカゲルあるいはアルミナを
充填したカラムクロマトグラフィーによって分離するこ
とにより得られる。更に詳しくは、例えば、これらジテ
ルペン系化合物は、クロバナヒキオコシの乾燥葉より後
述の実施例に示す方法によって、メタノールで還流抽出
した後濃縮し、濃縮残渣を水洗後、カラムクロマトグラ
フィーにかけて得られる。

【００２０】本発明のジテルペン系化合物は、後述する
薬理作用により、癌性疼痛、リューマチ痛、関節炎痛等
の緩解の目的で、優れた鎮痛剤としての使用が可能であ
る。本発明化合物は、これを医薬として用いるに当た
り、通常の製剤担体とともに投与経路に応じた製剤とす
る事が出来る。例えば、経口投与では錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態に調剤される。経口投
与用固形製剤に調整するに当たり、慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、その他着色剤、崩壊剤等を用いることがで
きる。賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリ
ン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が挙げら
れ、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニル
エーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シエラッ
ク、白糖等が挙げられ、滑沢剤としてはステアリン酸マ
グネシウム、タルク等が挙げられる。その他、着色剤、
崩壊剤も通常公知のものを用いることができる。なお錠
剤は周知の方法によりコーティングしてもよい。また液
状製剤は水性または油性の懸濁液、溶液、シロップ、エ
リキシル剤、その他であってよく、通常用いられる方法
にて調整される。注射剤を調製する場合は本発明化合物
にｐＨ調製剤、緩衝剤、安定化剤、等張剤、局所麻酔剤
等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤
を製造することができる。坐剤を製造する際の基剤とし
ては、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノ
リン、脂肪酸トリグリセライド、ウイテプゾール（登録
商標ダイナマイトノーベル社）等の油脂性基剤を用いる
ことができる。

【００２１】かくして調製される製剤の投与量は患者の
症状、体重、年齢等によって異なり、一様に服用するこ
とは出来ないが、通常成人１日当たり本発明化合物を約
１０−２０００mgの範囲となる量とするのがよく、これ
は通常１日１−４回に分けて投与されるのが好ましい。

【００２２】

【実施例】次に本発明化合物であるジテルペン系化合物
を実施例を挙げて更に詳細に説明するが、その要旨を越
えない限り、以下に限定されるものではない。 実施例１ （１） クロバナヒキオコシを風乾したのち、その乾燥
葉１５kgをメタノール１２０リットル中で、１２時間還
流した。この抽出液を減圧濃縮し、抽出残渣３．２kgを
得た。これを酢酸エチル３０リットルに溶解し、水３０
リットルで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧濃縮して残渣１．０kgを得た。この残渣を５
００ｇずつ２回に分けて、それぞれシリカゲル２．５kg
を充填したカラムクロマトグラフィーで分離した。〔酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン〕混液（１：４容積比）１２．
５リットルで展開した後、〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン〕混液（１：１容積比）１２．５リットルで溶出し、
その溶出液を減圧濃縮して、合計３２０ｇの粘性物質−
１を得た。さらに、酢酸エチル１２．５リットルで溶出
し、その溶出液を減圧濃縮して、合計２７０ｇの粘性物
質−２を得た。

【００２３】（２） 上記（１）で得られた粘性物質−
１（３２０ｇ）をシリカゲル２kgで充填したカラムクロ
マトグラフィーで分離した。塩化メチレン１０リットル
で展開した後、〔塩化メチレン：アセトン〕混液（１：
４容積比）１０リットルで溶出し、その溶出液を減圧留
去して１２５ｇの粘性物質を得た。これをエーテルに懸
濁し不溶物を濾去した。この不溶物をさらにメタノール
に懸濁し、再び不溶物を濾去した。得られたエーテル溶
液とメタノール溶液を合わせて減圧濃縮し、１０８ｇの
粘性物質を得た。得られた粘性物質のうち１００ｇを再
びシリカゲル２kgで充填したカラムクロマトグラフィー
で分離した。〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン〕混液（３：
７容積比）１０リットルで展開した後、〔酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン〕混液（２：３容積比）８リットルで溶出
し、その溶出液を減圧留去して１１．０ｇの粘性物質−
３を得た。さらに、〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン〕混液
（２：３容積比）２リットル続いて、〔酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン〕混液（１：１容積比）６リットルで溶出
し、その溶出液を合わせて減圧留去して析出した結晶１
２．７ｇを濾去した後、さらに溶媒を留去して１３．６
５ｇの粘性物質−４を得た。さらに、〔酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン〕混液（１：１容積比）４リットル続いて、
酢酸エチル４リットルで溶出し、その溶出液を合わせて
減圧留去して３８．３ｇの粘性物質−５を得た。

【００２４】（３） 上記（２）で得られた粘性物質−
３のうち１０．７ｇをさらにシリカゲル５００ｇを充填
したカラムクロマトグラフィーで分離した。塩化メチレ
ン２．５リットル次いで〔アセトン：塩化メチレン〕混
液（１：９容積比）１．５リットルで展開した後、〔ア
セトン：塩化メチレン〕混液（１：９容積比）１リット
ルで溶出し、その溶出液を減圧留去して２．４０ｇの粘
性物質−６を得た。さらに、〔アセトン：塩化メチレ
ン〕混液（１：４容積比）２．５リットルで溶出し、そ
の溶出液を減圧留去して１．３５ｇの粘性物質−７を得
た。

【００２５】（４） 上記（３）で得られた粘性物質−
６のうち２．３０ｇをさらにシリカゲル１００ｇを充填
したカラムクロマトグラフィーで分離した。〔アセト
ン：塩化メチレン〕混液（３：４７容積比）５００mlで
展開した後、〔アセトン：塩化メチレン〕混液（２：２
３容積比）５００mlで溶出し、その溶出液を減圧留去し
て４００mgの粘性物質−８を得た。さらに、〔アセト
ン：塩化メチレン〕混液（１：９容積比）５００mlで溶
出し、その溶出液を減圧留去して１６０mgの粘性物質−
９を得た。

【００２６】（５） 上記（１）で得られた粘性物質−
２（２７０ｇ）をシリカゲル２kgで充填したカラムクロ
マトグラフィーで分離した。塩化メチレン１０リットル
で展開した後、〔塩化メチレン：アセトン〕混液（４：
１容積比）１０リットルで溶出し、その溶出液を減圧留
去して１２３ｇの粘性物質を得た。これをアセトンに懸
濁し不溶物を濾去した。この不溶物をさらにアセトンで
２回洗い、得られた濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、
６４ｇの粘性物質を得た。

【００２７】得られた粘性物質のうち６３ｇを再びシリ
カゲル２kgで充填したカラムクロマトグラフィーで分離
した。〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン〕混液（１３：７容
積比）４リットルで展開した後、同液６リットルで溶出
し、その溶出液を減圧留去して２０．８ｇの粘性物質−
１０を得た。さらに、〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン〕混
液（４：１容積比）１２リットルで溶出し、その溶出液
を減圧留去して２９．４ｇの粘性物質−１１を得た。

【００２８】実施例２ 実施例１−（４）で得られた粘性物質−８（４００mg）
を〔エーテル：ｎ−ヘキサン〕混液（１：１容積比）に
溶かし、析出した結晶を濾去して、濾液を濃縮し、２９
０mgの粘性物質を得た。これを分取シリカゲルＴＬＣ
（厚さ２mm、２０cm＊２０cm）６枚で分離した。展開溶
媒には、〔アセトン：クロロホルム〕混液（３：７容積
比）を用いた。Ｒｆ０．４７のＵＶスポットを抽出し
て、９０mgの粗結晶を得た。これをエーテルから再結晶
して、３１mgの前記化合物１の結晶を得た。

【００２９】融点：１８６−１８７℃ 〔α〕_D ²⁵：−３４°（ｃ＝０．５２，クロロホルム） 赤外吸収スペクトル ν ｍａｘ（ＫＢｒ）cm^-1：３４５０，１７２５，１６
３０ ＵＶスペクトル λｍａｘ （ＥｔＯＨ）：２２９ｎｍ（ε６，８００） ＥＩマススペクトル ｍ／ｅ：３４６（Ｍ＋），３２８，３００ 高分解能マススペクトル（Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｏ₅ ） 計算値：３４６．１７７９ 実測値：３４６．１７６５ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ₅ −ピリジン、６０℃）δｐ
ｐｍ： ０．９０（３Ｈ，ｓ，１９−ＣＨ₃ ） １．０３（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃ ） ２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９−Ｈ） ４．１３（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ） ４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１４−Ｈ） ５．３０（１Ｈ，ｓ，１７−Ｈ） ５．３９（１Ｈ，ｓ，２０−Ｈ） ５．５０（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ） ６．１４（１Ｈ，ｓ，１７−Ｈ） ８．２７（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ） 実施例３ 実施例１−（３）で得られた粘性物質−７（１．３５
ｇ）をアセトンから結晶化し、得られた結晶５００mgを
さらにメタノールより再結晶して１３０mgの前記化合物
２の結晶を得た。

【００３０】融点：２３８−２３９℃ 〔α〕_D ²⁵：−２２°（ｃ＝０．６４５，ピリジン） 赤外吸収スペクトル ν ｍａｘ（ＫＢｒ）cm^-1：３２５０，２９５０，２８
５０，１６６０ ＥＩマススペクトル ｍ／ｅ：３３２（Ｍ＋），３１４，２８６ 高分解能マススペクトル（Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｏ₄ ） 計算値：３３２．１９８６ 実測値：３３２．１９６６ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ₅ −ピリジン、２５℃）δｐ
ｐｍ： １．０５（３Ｈ，ｓ，１９−ＣＨ₃ ） １．１１（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃ ） １．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，５−Ｈ） １．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１４α−Ｈ） ２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１１．５Ｈ
ｚ，１４β−Ｈ） ２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈｚ，９−Ｈ） ３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１３
−Ｈ） ３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２０−Ｈ） ４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２０−Ｈ） ４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，５．５Ｈｚ，６−
Ｈ） ５．０９（１Ｈ，ｓ，１７−Ｈ） ５．３１（１Ｈ，ｓ，１５−Ｈ） ５．３８（１Ｈ，ｓ，１７−Ｈ） ５．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ，１１−
Ｈ） ６．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ，９Ｈ
ｚ，１２−Ｈ） ６．７８（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ） ８．０７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６−ＯＨ） 実施例４ 実施例１−（４）で得られた粘性物質−９（１６０mg）
を〔エーテル：ｎ−ヘキサン〕混液（１：１容積比）よ
り結晶化して、２０mgの粗結晶を得た。これをさらにエ
ーテルから再結晶して、１０mgの前記化合物３の結晶を
得た。

【００３１】融点：２３８−２４０℃ 〔α〕_D ²⁵：−６８°（ｃ＝０．５０，ピリジン） 赤外吸収スペクトル ν ｍａｘ（ＫＢｒ）cm^-1：３４００，２９２０，１６
６０ ＥＩマススペクトル ｍ／ｅ：３３４（Ｍ＋），３１６，２８８ 高分解能マススペクトル（Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｏ₄ ） 計算値：３３４．２１４３ 実測値：３３４．２１６３ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ₅ −ピリジン、２５℃）δｐ
ｐｍ： １．０６（３Ｈ，ｓ，１９−ＣＨ₃ ） １．１７（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃ ） １．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈｚ，５−
Ｈ） １．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１４α−Ｈ） ２．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１２Ｈｚ，１４β
−Ｈ） ２．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１
１．５Ｈｚ，９−Ｈ） ２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ，１３−
Ｈ） ３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，
２０−Ｈ） ４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９．５Ｈｚ，２０
−Ｈ） ４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈｚ，１１−
Ｈ） ５．１３（１Ｈ，ｍ，１５Ｈ） ５．１９（１Ｈ，ｍ，１７Ｈ） ５．４６（１Ｈ，ｍ，１７−Ｈ） ６．９０（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ） ７．８０（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ） ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６−ＯＨ） 実施例５ 実施例１−（２）で得られた粘性物質−４（１３．６５
ｇ）をシリカゲル５００ｇを充填したカラムクロマトグ
ラフィーで分離した。塩化メチレン２．５リットルで展
開した後、〔塩化メチレン：アセトン〕混液（１７：３
容積比）１．５リットルで展開した。続いて、同液１リ
ットル、さらに〔塩化メチレン：アセトン〕混液（４：
１容積比）１．５リットルで溶出し、溶出液を合わせて
減圧留去して、１．９６ｇの粘性物質を得た。この粘性
物質をアセトンから結晶化し、さらにその粗結晶を酢酸
エチルから再結晶して、１６０mgの結晶を得た。このう
ち６０mgをオクタデシルシリカゲルＴＬＣ（厚さ０．２
５mm，２０cm＊２０cm）６枚で分離した。展開溶媒に
は、〔アセトニトリル：水〕混液（６：４容積比）を用
いた。Ｒｆ０．４３以下の部分を抽出して、２４．８mg
の粗結晶を得た。これをエーテルから再結晶して、９mg
の前記化合物４の結晶を得た。

【００３２】融点：２２２−２３０℃ 〔α〕_D ²⁵：−１６１°（ｃ＝０．４８，ピリジン） 赤外吸収スペクトル ν ｍａｘ（ＫＢｒ）cm^-1：３４００，２９５０，１６
６５ ＥＩマススペクトル ｍ／ｅ：３４８（Ｍ＋），３３０，３１２，３０２，２
８４ 高分解能マススペクトル（Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｏ₅ ） 計算値：３４８．１９３６ 実測値：３４８．１９４３ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ₅ −ピリジン、２５℃）δｐ
ｐｍ： １．０３（３Ｈ，ｓ，１９−ＣＨ₃ ） １．０９（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃ ） １．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，５−Ｈ） ２．６３（１Ｈ，ｍ，９−Ｈ） ２．９９（１Ｈ，ｍ，１３−Ｈ） ３．１６（１Ｈ，ｍ，１１−Ｈ） ３．２３（１Ｈ，ｍ，１２−Ｈ） ４．１２（１Ｈ，ｍ，２０−Ｈ） ４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２０−Ｈ） ５．１８（１Ｈ，ｓ，１５−Ｈ） ５．２２（１Ｈ，ｓ，１７−Ｈ） ５．５５（１Ｈ，ｓ，１７−Ｈ） ６．７９（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ） ７．９０（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ） ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６−ＯＨ） 実施例６ 実施例１−（２）で得られた粘性物質−５（３８．３
ｇ）をシリカゲル５００ｇを充填したカラムクロマトグ
ラフィーで分離した。〔アセトン：塩化メチレン〕混液
（１：４容積比）２．５リットルで展開した後、〔アセ
トン：塩化メチレン〕混液（１：１容積比）２．５リッ
トルで溶出し、その溶出液を減圧留去して３．９８ｇの
粘性物質を得た。この粘性物質をアセトンにとかし、不
溶物を濾過して濾液を濃縮し、２．５１ｇの粘性物質を
得た。得られた粘性物質をシリカゲル１００ｇを充填し
たカラムクロマトグラフィーで分離した。〔酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン〕混液（１：１容積比）０．５リット
ルで展開した後、〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン〕混液
（３：２容積比）０．１リットルで溶出し、その溶出液
を減圧留去して２１０mgの粘性物質を得た。この粘性物
質をアセトンから結晶化して２８mgの前記化合物５の結
晶を得た。

【００３３】融点：２１５．５−２１６．５℃ 〔α〕_D ²⁵：−１０２°（ｃ＝０．８９，ピリジン） 赤外吸収スペクトル ν ｍａｘ（ＫＢｒ）cm^-1：３４７０，２９３０，１７
０５，１６４０ ＵＶスペクトル λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２３８ｎｍ（ε１０，４００） ＥＩマススペクトル ｍ／ｅ：３４８（Ｍ＋） 高分解能マススペクトル（Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｏ₅ ） 計算値：３４８．１９３６ 実測値：３４８．１９４４ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ₅ −ピリジン、２５℃）δｐ
ｐｍ： １．１１（３Ｈ，ｓ，１９−ＣＨ₃ ） １．３１（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃ ） １．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７Ｈｚ，５−
Ｈ） １．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４Ｈｚ，９−Ｈ） ２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１１．５Ｈ
ｚ，１４β−Ｈ） ３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，
Ｈｚ，１３−Ｈ） ３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１４α−Ｈ） ４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，２０
−Ｈ） ４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１１Ｈｚ，６−
Ｈ） ４．４２（１Ｈ，ｍ，１１Ｈ） ５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，
２０−Ｈ） ５．２８（１Ｈ，ｓ，１７−Ｈ） ５．９７（１Ｈ，ｓ，１７−Ｈ） ６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１１−ＯＨ） ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，６−ＯＨ） ８．６２（１Ｈ，ｂｒ，７−ＯＨ） 実施例７ 実施例１−（５）で得られた粘性物質−１０（２０．８
ｇ）をアセトンに懸濁し、不溶物を濾去した。この不溶
物を再びアセトンに懸濁し濾過した。濾液を合わせて減
圧留去し、１２．２ｇの粘性物質を得た。〔アセトン：
塩化メチレン〕混液（１：１９容積比）２．５リットル
で展開した後、〔アセトン：塩化メチレン〕混液（１：
９容積比）１．５リットルで溶出し、その溶出液を減圧
留去して０．８０ｇの粘性物質を得た。この粘性物質を
アセトンから結晶化して１４４mgの前記化合物６の結晶
を得た。

【００３４】融点：１７４．２−１７４．５℃ 〔α〕_D ²⁵：−１１°（ｃ＝１．０４，クロロホルム） 赤外吸収スペクトル ν ｍａｘ（ＫＢｒ）cm^-1：３２４０，２９２０，１７
１５ ＥＩマススペクトル ｍ／ｅ：３８０（Ｍ＋），３４８，３３４ 高分解能マススペクトル（Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｏ₆ ） 計算値：３８０．２１９７ 実測値：３８０．２１９８ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ−クロロホルム、２５℃）δ
ｐｐｍ １．０６（３Ｈ，ｓ，１９−ＣＨ₃ ） １．０７（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃ ） １．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，５−Ｈ） ３．３３（３Ｈ，ｓ，１７−ＯＣＨ₃ ） ３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，９Ｈｚ，１７−
Ｈ） ３．７−３．８（３Ｈ，ｍ，６−Ｈ，１７−Ｈ，２０−
Ｈ） ４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１０Ｈｚ，２０−
Ｈ） ４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１４
−Ｈ） ５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１４−ＯＨ） ５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６−ＯＨ） ６．２０（１Ｈ，ｓ，７−ＯＨ） 実施例８ 実施例１−（５）で得られた粘性物質−１１（２９．４
ｇ）をアセトンに懸濁し、不溶物を濾去した。濾液を減
圧留去し、２３．８ｇの粘性物質を得た。この粘性物質
をシリカゲル５００ｇを充填したカラムクロマトグラフ
ィーで分離した。〔塩化メチレン：アセトン〕混液
（９：１容積比）で展開した後、〔塩化メチレン：アセ
トン〕混液（１７：３容積比）１リットルで展開した。
続いて、同液１．５リットル、さらに〔塩化メチレン：
アセトン〕混液（４：１容積比）０．５リットルで溶出
し、溶出液を合わせて減圧留去して、５．６６ｇの粘性
物質を得た。この粘性物質をメタノールから結晶化し、
さらにその粗結晶をアセトンから再結晶して、３４０mg
の前記化合物７の結晶を得た。

【００３５】融点：１９６−１９８℃ 〔α〕_D ²⁵：−１５．６°（ｃ＝０．９８，クロロホル
ム） 赤外吸収スペクトル ν ｍａｘ（ＫＢｒ）cm^-1：３２００，２９５０，１７
４０，１７１０ ＥＩマススペクトル ｍ／ｅ：４３８（Ｍ＋），４０６，３７８，３６０ 高分解能マススペクトル（Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｏ₈ ） 計算値：４３８．２２５３ 実測値：４３８．２２３４ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ−クロロホルム、２５℃）δ
ｐｐｍ １．１９（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃ ） ２．０４（３Ｈ，ｓ，１９−ＯＣＯＣＨ₃ ） ３．３５（３Ｈ，ｓ，１７−ＯＣＨ₃ ） ３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，９Ｈｚ，１７−
Ｈ） ３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２０−Ｈ） ４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２０−Ｈ） ４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１９−Ｈ） ４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１９−Ｈ） ４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１４−Ｈ） ５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１４−ＯＨ） ５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６−ＯＨ） ６．１７（１Ｈ，ｓ，７−ＯＨ） 実施例９ 本発明化合物の鎮痛作用について検討を行った。鎮痛試
験法としては、酢酸ライシング法を用いた〔引用文献：
Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ；１８巻
ｐ．４１２（１９５９） Ｒ．Ｋｏｓｔｅｒら、を一
部改変して使用。〕。ｄｄＹ系雄性マウス（体重２２−
２６ｇ）６匹を一群として使用した。本発明の化合物
を、５％アラビアゴム液に懸濁し、２５mg／kgを０．１
ml／１０ｇの割合で経口投与し、４５分後に、０．６％
酢酸溶液を０．１ml／１０ｇの割合で腹腔内投与し、投
与１０分後より１０分間に発現するライシング数を計測
した。対象群のライシング数に比し、下式に従い、化合
物のライシング抑制率（％）を算出した。

【００３６】

【数１】

【００３７】下記表１に結果を示す。

【００３８】

【表１】

【００３９】

【発明の効果】本発明のジテルペノイド類は、優れた鎮
痛活性を有しているため、鎮痛剤として有効である。

フロントページの続き (72)発明者 古井 恵 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 阿部 倫一 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 江川 三生 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中、Ｒ¹ はヒドロキシル基を表わし、Ｒ² は水
   素原子を表わすか、Ｒ ¹ およびＲ² が一緒になってオキ
   ソ基を形成する。Ｒ³ は水素原子を表わし、Ｒ ⁴ はＣ₂
   〜Ｃ₆ のアルコキシアルキル基を表わすか、Ｒ³ および
   Ｒ⁴ が一緒になってメチレン基を形成する。Ｒ⁵ は水素
   原子を表わし、Ｒ⁶ は水素原子またはヒドロキシル基を
   表わすか、Ｒ⁵ およびＲ⁶ が一緒になって単結合もしく
   はエーテル結合を形成する。Ｒ⁷ は水素原子またはヒド
   ロキシル基を表わし、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は水素原子を表わ
   すか、両者が一緒になってエーテル結合を形成する。Ｒ
   ¹⁰は水素原子またはＣ₂ 〜Ｃ₄ のアシルオキシ基を表わ
   す。但し、Ｒ¹ およびＲ²が一緒になってオキソ基を形
   成し、かつＲ³ およびＲ⁴ が一緒になってメチレン基を
   形成する場合、Ｒ⁷ は水素原子を表わすかもしくはＲ¹⁰
   はアセチルオキシ基を表わさない。またＲ¹ およびＲ⁶
   は同時にヒドロキシル基を表わさない）で表わされるジ
   テルペン系化合物。
2. 【請求項２】 ジテルペン系化合物が下記一般式
   （Ｉ′）で表わされることを特徴とする請求項１記載の
   化合物。 【化２】 （式中、Ｒ¹ 〜Ｒ¹⁰は前記定義に同じ）
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
   鎮痛剤。