JP2905532B2 - 抗喘息薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は11β,17α,21−トリヒドロキシ−1,4−プレ
グナジエン−3,30−ジオン 21−〔（E,E）−3,7,11−
トリメチル−2,6,10−ドデカトリエノアート〕を有効成
分として含有する抗喘息薬に関する。

〔従来の技術〕

従来、プレドニゾロン等の抗炎症作用を有するプレグ
ナン誘導体の21−位の水酸基をフアルネシル酢酸の酸ハ
ライド、酸無水物等の反応性誘導体を用いてエステル化
し得られるエステルにおいては、出発物質であるプレグ
ナン誘導体が有している副作用が軽減され、また外用し
た場合は該プレグナン誘導体と比較して一般に活性が向
上することが知られている（米国特許第3,488,421号明
細書参照）。

また、式 で示される11β,17α,21−トリヒドロキシ−1,4−プレ
グナジエン−3,20−ジオン 21−〔（E,E）−3,7,11−
トリメチル−2,6,10−ドデカトリエノアート〕〔以下、
これをプレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレー
ト）称する〕は優れた抗炎症作用を有しており、しかも
プレドニゾロンに認められるような副作用が軽減されて
いることが知られている（特開平１−316397号公報参
照）。

喘息の発作の起こりそうな時または発作が起きた時に
抗炎症性皮質ステロイドを気管支にスプレーすることに
より、喘息の発作を予防または鎮静させることが可能で
あることが知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

一般的にステロイド剤は副作用が強いことが知られて
おり、副作用の少ない抗喘息薬の開発が望まれている。
プレドニゾロンのテルペン修飾化合物はプレドニゾロン
に認められるような胸腺等のリンパ系器官の退縮作用な
どの副作用の発現が少ないことが見い出されているが、
さらに優れた抗喘息作用および抗過敏症作用を有するプ
レドニゾロンのテルペン修飾化合物を提供することがで
きれば喘息およい過敏症を治療するうえで望ましいこと
である。

しかして、本発明の目的は、副作用が少ない抗喘息薬
を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、上記の目的は、プレドニゾロン21−
（2E,6E−フアルネシレート）を有効成分として含有す
る抗喘息薬を提供することによつて達成される。

プレドニゾロン21（2E,6E−フアルネシレート）はプ
レドニゾロンと2E,6E−フアルネシル酸の酸ハライドを
2,2−ジメチルアミノピリジンおよびN,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下に縮合させることにより
製造することができる。

プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）に
ついての抗喘息作用および抗過敏症作用の試験およびそ
の結果を示す。

試験薬の調製 230mgのプレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレー
ト）をエタノール20.0gに溶解した。このようにして得
られたエタノール溶液のうち0.6gをスプレー缶に充填
し、次にフロンガス〔F12（組成：CCl₂F₂、旭硝子株式
会社製）とF11（組成：CCl₃F、旭硝子株式会社製）の重
量比60対40の混合ガス〕を充填して12gとした。このよ
うにして調製されたエアロゾルは一缶当り7mgのプレド
ニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）を含有して
いる。この缶にボタンキヤツプを装着して一回噴射する
と、該噴射液は50μｇのプレドニゾロン21−（2E,6E−
フアルネシレート）を含有している。以下、この噴射液
を試験薬１と称する。試験薬１の調製方法において、プ
レドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）の230mg
の代わりに690mgまたは1gを用いた以外は同様の操作を
行うことにより、スプレー１缶あたり21mgのプレドニゾ
ロン21−（2E,6E−フアルネシレート）を含有する試験
薬（以下、これを試験薬２と称する）および30mgのプレ
ドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）を含有す
る試験薬（以下、これを試験薬３と称する）をそれぞれ
調製した。コントロールとしてはフロンガス〔F12（前
記のとおり）とF11（前記のとおり）の重量比60対40の
混合ガス〕のみを充填して12gとしたものを使用した。

試験例 モルモツト受動感作アナフライラキシー試薬 抗卵白アルブミンウサギ血清〔抗体量:1.56mg/ml（含
窒素量:0.24mg/ml）、マイルス・イエーダ（Miles−Yed
a）社製〕をHartley系雄性モルモツト（体重345〜350
g）に該モルモツトの体重100g当り0.1mlの割合で前腕静
脈内に投与して受動的に感作した。感作24時間後に、プ
ラスチツクチツプを加工して自製した200μｌ用アダプ
ターを噴射口に装着したスプレー容器を用いて、試験薬
をそれぞれ２回ずつ、モルモツトの鼻腔内および口腔内
に噴霧吸入させた。試験薬投与後直ちに、モルモウトに
抗原卵白アルブミンの２％生理食塩水溶液を超音波ネプ
ライザーを用いて噴霧吸入させ、その後10分間にわたり
アナフライキシー症状惹起の有無を観察し、併せて抗原
卵白アルブミンの２％生理食塩水溶液を噴霧吸入させて
からの横転時間および致死時間を測定した。

結果 （１）アナフイラキシー症状惹起の有無 アナフイラキシー症状惹起の有無は「アレルギー実験
法（１）、蛋白質、核酸、酵素」、第14巻、第580頁（1
969年）の記載の方法に従い、以下の基準により判定し
た。

試験結果を第１表に示す。

表中、ｎは供試動物の数を表す。

第１表に示されるように、コントロール群と比較して
試験薬１では若干の軽減が観察されたものの有意差は認
められなかつた。また、試験薬２であ症状軽減の傾向差
（0.05＜Ｐ＜0.10）が認められ、試験薬３では極めて有
意（Ｐ＜0.01）なアナフイラキシー症状軽減効果が認め
られた。

（２）横転時間の延長作用 試験結果を第２表に示す。

表中、ｎは供試動物の数を表す。

第２表に示されるように、コントロール群と比較して
試験薬１では延長率26.5％と横転時間の延長が観察され
たが、有意差は認められなかつた。一方、試験薬２では
延長率86.0％と極めて有意（Ｐ＜0.01）な横転時間の延
長が認められ、また試験薬３では延長率276.7％と有意
（0.01＜Ｐ＜0.05）な横転時間の延長が認められた。

（３）致死時間の延長作用 試験結果を第３表に示す。

表中、ｎは供試動物の数を表す。

第３表に示されるように、コントロール群と比較して
試験薬１では66.0％と延長の傾向差（0.05＜Ｐ＜0.10）
が認められ、試験薬２および試験薬３では延長率がそれ
ぞれ139.0％および166.7％以上と極めて有意（Ｐ＜0.0
1）な延長効果が認められた。この実験では最大600秒ま
で測定した。

プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）は
抗喘息薬剤として優れた特性を有するものであり、さら
に毒性試験においても低毒性であることが確認された。
プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）の急
性毒性値〔LD₅₀（ddy系雄性マウス、体重23.6〜26.2g、
１群５匹、皮下注射）〕は、2,000mg/Kg以上であつた。

以上の薬理試験の結果より、プレドニゾロン21−（2
E,6E−フアルネシレート）は抗喘息薬剤として有効であ
る。

本発明によればプレドニゾロン21−（2E,6E−フアル
ネシレート）を含有してなる薬剤組成物が提供される。
薬剤組成物の投与は経口用または非経口用のいずれであ
つてもよい。経口用剤型としては噴霧剤、散剤、錠剤、
乳剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤（チンキ剤、流エキス
剤、酒精剤、懸濁剤、リモナーゼ剤、シロツプ剤などを
含む）などが挙げられる。また非経口用剤型としては注
射剤、点滴剤、軟膏剤、硬膏剤、液剤（酒精剤、チンキ
剤、ローシヨン剤などを含む）、湿布剤、塗布剤、散布
剤、リニメント剤、クリーム剤、乳剤、溶剤などが挙げ
られる。

投与量は症状に応じて異なるが、経口用の製剤、注射
剤、点滴剤の場合、プレドニゾロン21−（2E,6E−フア
ルネシレート）として成人１日当り１〜500mg、好まし
くは５〜100mgの範囲であり、この投与量を１日１回ま
たは数回に分けて投与することができる。また非経口用
の外用の場合、プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネ
シレート）として0.01〜10％濃度の配合でよく、好まし
くは0.1〜３％の製剤として使用するのがよい。

プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）
は、単独で用いることもできるし、また薬剤学的に許容
される１種またはそれ以上の適当な担体、賦形剤などの
基剤を含有してなる製剤として用いることもできる。か
かる製剤としては、内用薬、注射剤、外用剤などが挙げ
られ、これらの製剤はいずれも通常使用される基剤を用
いて常法に従つて調製することができる。

内用薬の剤型としては、噴霧剤、錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、液剤などが挙げられる。これらの製剤を
調製する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、
蔗糖、デンプン、結晶セルロース、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、炭酸カルシウム、カオリンなどが挙げら
れ、結合剤としては例えばポリビニルアルコール、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、シエ
ラツク、白糖などが挙げられ、また滑沢剤として例えば
ホウ酸、固体状ポリエチレングリコール、ステアリン酸
マグネシウム、タルクなどが挙げられる。さらにこれら
の製剤に、通常使用される着色剤、崩壊剤、矯味剤など
を配合することができる。噴霧剤を調製する際に用いら
れるプロペラントとしては通常フルオロカーボンが使用
される。フルオロカーボンとしてはF12（前記のとお
り）とF11（前記のとおり）の重量比が60対40の混合物
が適当であるが、F12とF11の重量比の異なつた混合物、
またＦ−134（組成：CH₂FCF₃）、Ｆ−114（組成：CClF₂
CClF₂）、Ｆ−22（組成：CHClF₂）、Ｆ−12（組成：CHC
l₂F）（以上、旭硝子株式会社製）などを用いることが
できる。プロペラントとしてオクタフルオロシクロブタ
ン（Ｃ−318）、ジメチルエーテル（DME）、LPG（液化
石油ガス）等を用いることも可能である。なお、錠剤は
常法によりコーテイングされていてもよい。

注射剤を調製する際、溶剤として、例えば水、エチル
アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリ
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類などを使用することができる。なお、この場合、等張
性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ブドウ糖、グリ
セリンなどを製剤中に含有せしめてもよく、また通常使
用されるpH調整剤、緩衝剤、安定化剤などを添加しても
よい。なお、上記の注射剤は、懸濁注射剤として局所的
に、例えば関節内注射剤として使用することもできる。

外用剤の剤型としては、例えば軟膏（油脂性軟膏、乳
剤性軟膏、水溶性軟膏など）、液状塗布剤、ローシヨ
ン、パウダー、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤などが挙
げられる。軟膏としては、例えば脂肪、脂肪油、ワセリ
ン、パラフイン、ろう、ラノリン、アルコール類、粘土
鉱物、界面活性剤、水などの１種またはそれ以上の基剤
として用いることによつて適当な性状のものを得ること
ができる。軟膏のpHは、着色が抑制される観点から５〜
８の範囲内であることが好ましく、6.0〜7.5の範囲内で
あることがより好ましく、6.5〜7.0の範囲内であること
が特に好ましい。また軟膏はブレドニゾロン 21−（2
E,6E−フアルネシレート）の患部への吸収を促進するた
めに、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピ
ル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルな
どのジカルボン酸ジエステル；ミリスチン酸イソプロピ
ル、パルミチン酸イソプロピルなどのモノカルボン酸エ
ステル;N−エチル−Ｎ−（２−メチルフエニル）−２−
ブテンアミド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−
オン、スクアラン、尿素、レシチンなどの吸収促進助剤
を含有していることが望ましい。軟膏のうちでも特にプ
レドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）の患部
への吸収性が良好である点からゲル状の形態の軟膏が好
ましい。かかるゲル状軟膏は、例えば、プレドニゾロン
21−（2E,6E−フアルネシレート）；プロピレングリコ
ール、ブチレングリコール、分子量1000未満のポリエチ
レングリコール（例えば、マクロゴール400など）など
のグリコール類；カルボキシビニルポリマー、セルロー
ス系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、分子量
1000以上のポリエチレングリコール（例えば、マクロゴ
ール1500、マクロゴール4000,マクロゴール6000など）
などの増粘剤；イソプロピルアルコール、エタノールな
どの低級アルコールなどのアルコール；前述のごとき吸
収促進助剤；および水（精製水）からなり、プレドニゾ
ロン21−（2E,6E−フアルネシレート）の該ゲル状軟膏
中の配合量は、0.01〜10重量％であることが好ましく、
0.1〜３重量％であることがより好ましい。グリコール
類が該ゲル状軟膏の５〜30重量％となるように配合する
ことが好ましく、10〜20重量％となるように配合するこ
とがより好ましい。増粘剤は該ゲル状軟膏の0.1〜５重
量％となるように配合することが好ましいが、増粘剤と
してはカルボキシビニルポリマーを単独で使用するか、
カルボキシビニルポリマー、セルロース系ポリマーおよ
び分子量1000以上のポリエチレングリコールをそれぞれ
0.1〜４重量％、0.1〜４重量％および0.1〜３重量％の
配合割合、より好ましくは0.5〜２重量％、0.5〜２重量
％および0.5〜1.5重量％の配合割合となるように併用す
るのが好適である。アルコールは該ゲル状軟膏の10〜70
重量％となるように配合することが好ましく、30〜60重
量％となるように配合することがより好ましい。吸収促
進助剤は該ゲル状軟膏の１〜10重量％となるように配合
することが好ましく、３〜７重量％となるように配合す
ることがより好ましい。また水（精製水）の配合量はゲ
ル状軟膏の10〜50重量％であることが好ましく、20〜40
重量％であることがより好ましい。なお、ゲル状軟膏に
は必要に応じて、トリイソプロパノールアミン、ジイソ
プロパノールアミンなどのアミン、アンモニア、水酸化
ナトリウムなどのpH調整剤;2−ヒドロキシ−４−メトキ
シベンゾフエノン、ｐ−アミノ安息香酸エチルなどの紫
外線吸収剤などをさらに配合してもよい。液状塗布剤と
しては、例えば水および水と混合する溶剤を基剤として
用い、さらに必要に応じて適当な溶解補助剤を用いて調
製された水性液剤、グリセリンまたはプロピレングリコ
ールを基剤として用いて調製された液剤、アルコールを
基剤として用いて調製されたチンキ剤などが挙げられ
る。ローシヨンとしては、例えば懸濁性ローシヨン、乳
剤性ローシヨンが挙げられ、これらのローシヨンは乳化
剤、懸濁化剤（分散剤、増粘剤、湿潤剤など）、保護剤
などの１種またはそれ以上と水とを用いて調製される。
パウダーは、例えばタルク、カオリン、デンプン、酸化
亜鉛などの適当な粉末基剤を用いて調製される。貼付剤
として、例えばパツプ剤または粘着テープにプレドニゾ
ロン21−（2E,6E−フアルネシレート）を配合したもの
などが挙げられる。噴霧剤および吸入剤としては、例え
ばプレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）
を適当な溶剤に溶解または懸濁させ、それにフルオロカ
ーボン、炭酸ガス、液化石油ガスなどの適当なプロペラ
ントを加えて調製されたエアロゾル剤；適当な噴霧装置
を利用して噴霧される噴霧剤などが挙げられる。また坐
剤は、例えばカカオ脂、ラノリン、脂肪酸トリグリセラ
イドなどの油脂；ポリエチレングリコール；ゼラチンな
どを基剤として用いて調製される。

〔実施例〕

以下に、実施例により本発明を具体的に説明する。な
お、本発明はこれらの実施例により限定されるものでは
ない。

参考例１ プレドニゾロン36.05g（100ミリモル）、2E,6E−フア
ルネシル酸44.91g（190ミリモル）、４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン0.611g（5.0ミリモル）およびジクロロ
メタン150mlからなる混合液に、氷冷下で攪拌しなが
ら、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド37.14g（1
90ミリモル）とテトラヒドロフラン150mlとからなる溶
液を９時間を要して滴下した。滴下終了後、混合物を室
温下でさらに３日間攪拌した。得られた反応混合物の一
部を高速液体クロマトグラフイーによる分析に付した結
果、反応混合物中におけるプレドニゾロンの残存量は0.
03g（0.07ミリモル）であり、またプレドニゾロン21−
フアルネシレートの生成量は57.5g（100ミリモル）であ
ることが判明した。プレドニゾロン21−フアルネシレー
トの一部を高速液体クロマトグラフイーによる分析に付
した結果、該プレドニゾロン21−フアルネシレートはプ
レドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）とプレ
ドニゾロン21−（2Z,6E−ファルネシレート）との混合
物（モル比:89対11）であることが判明した。得られた
反応混合物を過することによつて、ジシクロヘキシル
尿素を除去した。液を減圧下に濃縮し、得られた濃縮
物に酢酸エチル250mlを加え、濃縮物を加熱下に溶解さ
せ、熱時過した。得られた液に約60〜70℃の温度で
ヘキサン500mlを滴下し、滴下終了後、徐々に室温まで
冷却した。析出した結晶を取し、これをメタノール16
0mlから再結晶することによつて、プレドニゾロン21−
（2E,6E−フアルネシレート）の30.76g（53.2ミリモ
ル）を白色結晶として得た。このようにして得られたプ
レドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）は下記
の物性を有していた。

融点:152〜154℃ 実施例１ エーロゾル成形 プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート） 0.05％ エタノール 10 ％ レシチン 0.2 ％ ジクロロジフルオロメタンとジクロロテトラフルオロエ
タンの重量比60対40の混合物 100％になる量 上記の各成分を混合してエーロゾルとした。

実施例２ 錠剤 プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート） 10g コーンスターチ 65g カルボキシセルロース 20g ポリビニルピロリドン 3gステアリン酸カルシウム 2g 全 量 100g 常法により１錠100mgの錠剤を調製した。錠剤１錠
中、プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）
を10mg含有する。

実施例３ 散剤、カプセル剤 プレドニゾロン21（2E,6E−フアルネシレート） 5g結晶セルロース 95g 全 量 100g 両粉末を混合して散剤とした。また、この散剤を５号
のハードカプセルに充填してカプセル剤とした。

実施例４ ゲル状軟膏 プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）1.6g カルボキシビニルポリマー（和光純薬工業株式会社製、
ハイビスワコー104） 1.2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（信越化学工
業株式会社製、メトローズ60SH−50） 1.0g マクロゴール400 14.0g マクロゴール4000 1.0g セバシン酸ジエチル（日光ケミカルズ株式会社製、ニツ
コールDES−SP） 5.0g イソプロピルアルコール 48.0g トリイソプロパノールアミン 0.55g精製水 27.65g 全 量 100.00g カルボキシビニルポリマー1.2gを精製水22.8g中に分
散させ、得られた分散液にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース2910 1.0gのイソプロピルアルコール24.0g中の
分散液を加えることによつて混合物を得た。プレドニゾ
ロン21−（2E,6E−フアルネシレート）1.6gをセバシン
酸ジエチル5.0gおよびイソプロピルアルコール24.0gの
混合液に溶解させ、得られた溶液を前記混合物と混合し
た。得られた混合物をマクロゴール400 14.0gおよびマ
クロゴール4000 1.0gと混合し、次いでトリイソプロパ
ノールアミン0.55gの精製水0.55g中の溶液および精製水
4.30gと混合した。

実施例５ 水混和性クリーム プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート） 1.0％W/W みつろう（白色） 15.0％W/W セトステアリルアルコールBPC 7.0％W/W セトマクロゴル1000BPC 3.0％W/W 液体パラフインBP 5.0％W/W クロロクレゾール 0.1％W/W 精製水 100重量部とする量 粒子サイズがその粒子数の95％が５μ以下に小さくな
るまで、プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレー
ト）を少量の液体パラフインBPとともにボールミル処理
した。使用すべき水を100℃に加熱し、これにクロロク
レゾールを加え、攪拌した溶解させ、得られた溶液を65
℃に冷却した。この溶液にみつろう、セトステアリルア
ルコールBPCおよびセトマクロゴル1000BPCを一緒に溶融
させ、そして65℃に保つた。得られた混合物にプレドニ
ゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）の懸濁液を加
え、そして残余の液体パラフインBPをすすぎに使用し
た。60℃のプレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレ
ート）の油相を65℃のクロロクレゾール水性相に加え、
迅速に攪拌しながら、この乳剤をゲル化点（40〜45℃）
を越えて冷却させた。クリームが固化するまで低速で攪
拌を続けた。

実施例６ 水混和性クリーム プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート） 1.0g セトステアリルアルコール 1.5g ２−オクチルドデカノール 12.0g モノステアリン酸グリセリン 15.0g ポリオキシエチレンステアリルエーテル 3.0g セバシン酸ジエチル 10.0g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.2g精製水 57.3g 全 量 100.0g プレドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）1.0
g、セトステアリルアルコール1.5g、２−オクチルドデ
カノール12.0g、モノステアリン酸グリセリン15.0g、ポ
リオキシエチレンステアリルエーテル3.0gおよびセバシ
ン酸ジエチル10.0gを混合し、約75℃で溶融して混合液
を得た。別にｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル0.2gを精製
水57.3gに溶解して約75℃に保ち、得られた溶液を先の
混合液に添加したのち攪拌下に乳化させ、冷却してクリ
ーム剤を得た。

〔発明の効果〕

本発明により提供される抗喘息薬は高い薬効を有し、
しかも軽減された副作用しか有していない。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 で示される11β,17α,21−トリヒドロキシ−1,4−プレ
   グナジエン−3,20−ジオン 21−〔（E,E）−3,7,11−
   トリメチル−2,6,10−ドデカトリエノアート〕を有効成
   分として含有する抗喘息薬。