JPH03223214A - 抗喘息薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は１１β、１７α、２１−１−リヒドロキゾー１
４−プレグナジェン−３，２０−ジオン　２ｌ−Ｃ（Ｅ
。

Ｅ　）　−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−
ドデカトリエノアート〕を有効成分として含有する抗喘
息薬に関する。

〔従来の技術〕

従来、プレドニゾロン等の抗炎症作用を有するプレグナ
ン誘導体の２１−位の水酸基をファルネシル酢酸の酸ノ
・ライド、酸無水物等の反応性誘導体を用いてエステル
化して得られるエステルにおいては、出発物質であるプ
レグナン誘導体が有している副作用が軽減され、また外
用した場合は該プレグナン誘導体と比較して一般に活性
が向上することが知られている（米国特許第３．４８８
．４２１号明細書参照）。

まだ、式 で示される１１β、１７α、２１−）リヒドロキシ−１
，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン　２ｌ−（（
Ｅ。

Ｅ　）　−３，７，ｌ　１−）リメチル−２，６，１０
−ドデカトリエノアート〕〔以下、これをプレドニゾロ
ン２１−　（２Ｅ、　６　Ｅ−ファルネシレート）と称
する〕は優れた抗炎症作用を有しており、しかもプレド
ニゾロンに認められるような副作用が軽減されているこ
とが知られている（特開平１−３１６３９７号公報参照
）。

喘息の発作の起こりそうな時または発作が起きた時に抗
炎症性皮質ステロイドを気管支にスプレーすることによ
り、喘息の発作を予防または鎮静させることが可能であ
ることが知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

一般的にステロイド剤は副作用が強いことが知られてお
り、副作用の少ない抗喘息薬の開発が望まれている。プ
レドニゾロンのテルペン修飾化合物はプレドニゾロンに
認められるような胸腺等のリンパ系器官の退縮作用など
の副作用の発現が少ないことが見い出されているが、さ
らに優れた抗喘息作用および抗過敏症作用を有するプレ
ドニゾロンのテルペン修飾化合物を提供することができ
れば喘息および過敏症を治療するうえで望ましいこ七で
ある。

しかして、不発明の目的は、副作用が少ない抗喘息薬を
提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

不発明によれば、上記の目的は、プレドニゾロン　２１
−　（２Ｅ、　６　Ｅ−ファル不ンレート）を有効成分
として含有する抗喘息薬を提供することによって達成さ
れる。

プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネンレー
ト）はプレドニゾロンと２　Ｅ、　６　Ｅ−ファルネン
ル酸の酸ハライＩ’　ｉ　２．２−ジメチルアミノピリ
ジンおよびＮ、　Ｎ’−ジシクロへキンル力ルポジイミ
ドの存在下に縮合させるこ七により製造することができ
る。

プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネ／レー
ト）についての抗喘息作用および抗過敏症作用の試験お
よびその結果を示す。

試験薬の調製 ２３０■のプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅフアル
不ンレート）ヲエタノール２０．Ｏｆに溶解した。この
ようにして得られたエタノール溶液のうち０．６２をス
プレー缶に充填し１次にフロンガス（Ｆ１２（組成：　
ＣＣｌ２Ｆ２．旭硝子株式会社製）とＦｌｌ（組成：　
ＣＣｌ３Ｆ、旭硝子株式会社製）の重量比６０対４０の
混合ガス〕を充填して１２９とした。このようにして調
製されたエアロゾルは−缶当り７Ｔｎ９のプレドニゾロ
ン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）を含有し
ている。この缶にボタンキャップを装着して一回噴射す
ると、該噴射液は５０μ２のプレドニゾロン　２１−　
（２Ｅ、　６Ｅ−ファルネシレート）を含有している。

以下、この噴射液を試験薬ｌと称する。試験薬１の調製
方法において、プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−
ファルネシレート）の２３０”Ｗの代わりに６９０〜ま
たは１りを用いた以外は同様の操作を行うことにより、
スプレー１缶あたり２１〜のプレドニゾロン　２ｌ−（
２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）を含有する試験薬（以
下、これを試験薬２と称する）および３０■のプレドニ
ゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）を含
有する試験薬（以下、これを試験薬３と称する）をそれ
ぞれ調製した。

コントロールとしてはフロンガス〔Ｆ１２（前記のとお
り）とＦｌｌ（前記のとおり）の重量比６０対４０の混
合ガス〕のみを充填して１２２とした試験例 抗卵白アルブミンウサギ血清〔抗体量：１．５６ｑ／ｍ
／（含窒素量：　０．２４　ｍ？／ｍｅ　）、マイルス
・イｘ−タ（Ｍｉｌｅｓ−Ｙｅｄａ）社製〕をＨａｒｔ
ｌｅｙ系雄性モルモッ）（体重３４５〜３５（１）に該
モルモットの体重１００２当９　Ｑ、　ｌ　ｙｕｌの割
合で前腕静脈内に投与して受動的に感作した。感作２４
時間後に、ブラスチツクチツ７゛を加工して自製した２
００μｌ用アダプターを噴射口に装着したスプレー容器
を用いて、試験薬をそれぞれ２回ずつ、モルモットの鼻
腔内および口腔内に噴霧吸入させた。試験薬投与後ｉち
に、モルモットに抗原卵白アルブミンの２％生理食塩水
溶液を超音波ネブライザーを用いて噴霧吸入させ、その
後１ｏ分間にわたりアナマイラキン−症状惹起の有無を
観察し、併せて抗原卵白アルブミン０２％生理食塩水溶
液を噴霧吸入させてからの横転時間および致死時間を測
定した。

結　　果 （１）　　アナフィラキシ−症状惹起の有味アナフイラ
キ／−症状惹起の有無は「アレルギー実験法（１）、蛋
白質、核酸、酵素」、第１４巻。

第５８０頁（１９６９年）の記載の方法に従い、以下の
基準により判定した。

以下余白 アナフィラキシ−症状評価基準 試験結果を第１表に示す。

第１表 アナフィラキシ−症状の評価点のＵ−検定結果第１表に
示されるように、 コントロール群と比 較して試験薬ｌでは若干の軽減が観察されたものの有意
差は認められなかった。また、試験薬２では症状軽減の
傾向差（０，０５＜Ｐ＜０．１０）が認められ、試験薬
３では極めて有意（Ｐ＜ｏ、ｏｌ）なアナフィラキシ−
症状軽減効果が認められた。

（２）横転時間の延長作用 試験結果を第２表に示す０ 第２表に示されるように、コントロール群と比較して試
験薬１では延長率２６．５チと横転時間の延長が観察さ
れたが、有意差は認められなかった。

一方、試験薬２では延長率８６．０％と極めて有意（Ｐ
＜０．０１）な横転時間の延長が認められ、また試験薬
３では延長率２７６．７％と有意（０，０１＜ｐ＜ｏ、
ｏｓ）な横転時間の延長が認められた。

（３）致死時間の延長作用 試験結果を第３表に示す。

第３表　致死時間 表中、ｎｒｒｉ供試動物の数を表す。

第３表に示されるように、コントロール群と比較して試
験薬ｌでは６６．０％と延長の傾向差（Ｏ，ＯＳ＜Ｐ＜
０．１０）が認められ、試験薬２および試験薬３では延
長率がそれぞれ１３９．０チおよび１６６．７チ以上と
極めて有意（Ｐ（０，０１）な延長効果が認められた。

この実験では最大６００秒まで測定した。

グレドニゾａン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレー
ト）は抗喘息薬剤として優れた特性を有するものであり
、さらに毒性試験においても低毒性であることが確認さ
れた。プレドニゾロン　２１（２Ｅ、　６　Ｅ−ファル
ネシレート）の急性毒性値［：　ＬＤｓｏ　（ａａｙ系
雄性マウス、体重２３．６〜２６．２ｆ。

１群５匹、皮下注射）〕は２．０００　ｍ９７に９以上
であつ　丁ｔ。

以上の薬理試験の結果より、プレドニゾロン２ｌ−（２
Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）は抗喘息薬剤として有用
である。

本発明でよればプレドニゾロン　２１−　（２Ｅ。

６Ｅ−ファルネンレート）を含有してなる薬剤組成物が
提供される。薬剤組成物の投与は経口用または非経口用
のいずれであってもよい。経口用剤型としては噴霧剤、
散剤、錠剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤（チンキ
剤、流エキス剤、酒精剤、懸濁剤、リモナーゼ剤、シロ
ップ剤などを含む）などが挙げられる。また非、経口用
剤型としては注射剤、点滴剤、軟膏剤、硬責剤、液剤（
酒精剤、チンキ剤、ローンヨン剤などを含む）、湿布剤
、塗布剤、散布剤、リニメント剤、クリーム剤、乳剤、
溶剤などが挙げられる。

投与量は症状に応じて異なるが、経口用の製剤、注射剤
、点滴剤の場合、プレドニゾロン　２１−（２Ｆ、　５
　Ｅ−ファル不シレート）として成人１日当り１〜５０
０η、好ましくは５〜ｉ　ｏ　ｏ　ｍｙの範囲であり、
この投与量を１日１回または数回（（分けて投与するこ
とができる。また非経口用の外用の場合、プレドニゾロ
ン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｆ−ファル不ゾレート）として０
０１〜１０％濃度の配合でよく、好ましくは０１〜３％
の製剤として使用するのがよい。

プレドニゾロン　２１−　（２Ｅ、　６　Ｅ−ファルネ
／レート）は、単独で用いることもできるし、また薬剤
学的に許容される１種またはそれ以上の適当な担体、賦
形剤などの基剤を含有してなる製剤として用いることも
できる。かかる製剤としては、内用薬、注射剤、外用剤
などが挙げらＡ、　　これらの製剤はいずれも通常開用
される基剤を用いて常法に従って調製することができる
。

内用薬の剤型としては、噴霧剤５錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、液剤などが挙げら九る。これらの製剤を調
製する際に用いられる賦形剤としては　例えば乳糖、蔗
糟、デンプン、結晶セルロス、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、炭酸カル／ウム、カオリンなどが挙げられ、
結合剤としては例えばポリビニルアルコール、メチルセ
ルロース、エチルセルロース、カルホキ／メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、／エラツ
ク、白糖などが挙げられ、また滑沢剤として例えばホウ
酸、固体状ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグ
ネシウム、メルクなどが挙げられる。さらにこれらの製
剤に、通常使用される看色剤、崩壊剤、矯味剤などを配
合することができる。噴霧剤を調製する際に用いられる
プロペラントとしては通常フルオロカーボンが使用され
る。フルオロカーボンとしてはＦ１２（前記のとおり）
とＦｌｌ（前記のとおり）の重量比が６０対４０の混合
物が適当であるが、Ｆ１２とＦｌｌの重量比の異なった
混合物、またＦ−１３４（組成：　ＣＨ２ＦＣＦ３八Ｆ
−１１４（組成二ＣＣＩＦ２ｃｃ　ＩＦ’２　）、Ｆ−
２２（組成：　ＣＨＣｌＦ２　）、Ｆ−１２（組成：Ｃ
ＨＣｌ２Ｆ）（以上、旭硝子株式会社裂）などを用いる
ことができる。プロペラントとしてオクタフルオロ／り
ロブタン（Ｃ−３１８）、ジメチルエーテル（Ｄ　ＭＥ
）、ＬＰＧ（液化石油ガス）等を用いることも可能であ
る。なお、錠剤は常法によりコーティングされていても
よい。

注射剤を調製する際、溶剤として、例えば水、エチルア
ルコール、ポリエチレングリコール、フロピレンゲリコ
ール、ポリオキンエチレンノルビタン脂肪酸エステル類
などを使用することができる。なお、この場合、等優性
の溶液を調製するに十分な量の食塩、ブドウ糖、グリセ
リンなどを製剤中に含有せしめてもよく、また通常使用
されるＦ８調整剤、緩衝剤、安定化剤などを添加しても
よい。なお、上記の注射剤は、懸濁注射剤として局所的
に、例えば関節内注射剤として使用することもできる。

外用剤の剤型としては、例えば軟膏（油脂性軟膏、乳剤
性軟膏、水溶性軟膏など）、液状塗布剤、ローンコン。

パウダー、貼付剤、噴霧剤、吸入剤。

坐剤などが挙げられる。軟膏としては、例えば脂肪、脂
肪油、グセ１１ン、パラフィン、ろう、ラノリン、アル
コール類、粘土鉱物、界面活性剤、水などの１種または
それ以上を基剤として用いること；てよって適当な性状
のものを得ることができる。

軟膏の田は、着色が抑制される観点から５〜８の範囲内
であることが好ましく’、６．０〜７５の範囲内である
ことがより好ましく、６５〜７ｏの範囲内であることが
特に好ましい。また軟■はプレドニゾロン　２１−　（
２Ｅ、　６　Ｅ−ファルネシレート）の患部への吸収を
促進するために、セバンン酸ジエチル、セパノン酸ジイ
ソプコビル、アジピン竣ジイソプロピル、アジピン酸ジ
エチルなどのジカルボン酸ジエステル：ミリスチン酸イ
ノプロピル、バルミチン酸イソプロピルなどのモノカル
ボン酸エステル；Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニ
ル）−２−ブテンアミド、１−ドデンルアザ／クロへブ
タン−２−オン、スクアラン、　尿素、　　レシチンな
どの吸収促進助剤を含有していることが望ましい。軟膏
のうちでも特にプレドニゾロン　２１−　（２Ｅ、　６
　Ｅ　−−ｙアルネジレート）の患部へ゛の吸収性が良
好である点からゲル状の形態の軟膏が好ましい。かかる
ゲル状軟膏は、例えば、プレドニゾロン　２１−（２Ｅ
、　６　Ｅ−ファルネシレート）；フロピレンゲリコー
ル、フチレンゲリコール。

分子量１０００未満のポリエチレングリコール（例えば
、マクロゴール４００など）などのグリコール類；カル
ボキシビニルポリマー、セルロース系ポリマー（例えば
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースナト）、分子量１０００以上のポリエ
チレングリコール（例えば、マクロゴール１５００．マ
クロゴール４０００゜マクロゴール６０００など）など
の増粘剤；イソプロピルアルコール、エタノール’Ｘ　
（！：　）低級７　ｎ、　−ｙ＝ルなどのアルコール；
前述のごとき吸収促進助剤；および水（精製水）からな
り、プレドニゾロン　２１−　（２Ｅ、　６　Ｅ−ファ
ルネンレート）の該ゲル状軟膏中の配合量は、０．０１
〜１０重量％であることが好ましく、０．１〜３重量％
であることがより好ましい。グリコール類は該ゲル状軟
膏の５〜３０重童チとなるように配合することが好まし
く、１０〜２０重量％となるように配合することがより
好ましい。増粘剤は該ゲル状軟膏の０．１〜５重量％と
なるように配合することが好ましいが、増粘剤としては
カルボキシビニルポリマｉ単独で開用するか、カルホキ
／ビニルポリマーセルロース系ポリマーおよび分子量１
０００以上のポリエチレングリコールをそれぞれ０１〜
４重量％、０１〜４重量％および０．１〜３重量％の配
合割合、より好ましくは０．５〜２重量％、０．５〜２
重量％および０５〜１．５重量％の配合割合となるよう
に併用するのが好適である。アルコールは該ゲル状軟膏
の１０〜７０重量％となるように配合することが好まし
く、３０〜６０重量％となるように配合することがより
好ましい。吸収促進助剤は該ゲル状軟膏の１−１０重量
％となるように配合することが好ましく、３〜７重量％
となるように配合することがより好ましい。また水（精
製水）の配合量はゲル状軟膏の１０〜５０重量％である
ことが好筐しく、２０〜４０重量％であることがより好
ましい。なお、ゲル状軟膏には必要に応じて、トリイソ
プロパツールアミン、ジインプロパツールアミンなどの
アミン、アンモニア、水酸化ナトリウムなどの用調整剤
；２−ヒドロキシー４−メトキシベンゾフェノン、ｐ−
アミノ安息香酸エチルなどの紫外線吸収剤などをさらに
配合してもよい。液状塗布剤としては、例えば水および
水と混合する溶剤を基剤として用い、さらに必要に応じ
て適当な溶解補助剤を用ハて調製された水性液剤、グリ
セリンまたはフロピレンゲリコールを基剤として用いて
調製された液剤、アルコールを基剤として用いて調製さ
れたチンキ剤などが挙げられる。ローションとしては１
例えば恕濁性ローション、乳剤性ローションが挙げられ
、これらのロー／コンは乳化剤、懸濁化剤（分散剤、増
粘剤、湿潤剤など）、保護剤などの１種またはそれ以上
と水とを用いて調製される。パウダーは、例えばメルク
、カオリン、デンプン、酸化亜鉛などの適当な粉末基剤
を用いて調製される。貼付剤とじては、例えばバッグ剤
または粘着テープにプレドニゾロン　２１−　（２Ｅ、
　６　Ｅ−ファル不ンレート）を配合したものなどが挙
げられる。噴霧剤および吸入剤としては、例えばプレド
ニゾロン　２１−（２Ｅ、　６　Ｆ−ファルネシレート
）を適当な溶剤に溶解または懸濁させ、それにフルオロ
カーボン、炭酸ガス、液化石油ガスなどの適当なグロペ
ラントを加えて調製されたエアロゾル剤；適当な噴霧装
置を利用して噴霧される噴霧剤などが挙げられる。また
坐剤は、例えばカカオ脂、ラノリン、脂肪酸トリグリセ
ライドなどの油脂；ポリエチレングリコール；ゼラチン
などを基剤として用いて調製される。

〔実施例〕

以下に、実施例により不発明を具体的に説明する。なお
、不発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。

参考例１ プレドニゾロン３６．０５ｙ（１００ミリモル）。

２　Ｅ、　ｅ　Ｅ−ファルネシル酸４４９１り（１９０
ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．６１
１ｙ（ｓ、ｏミリモル）およびジクロロメタン１５０！
ｌからなる混合液に、水冷下で攪拌しながら、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキフル力ルポジイミド３７．１４　ｆ
（１９０ミリモル）とテトラヒドロフラン１５０ｄとか
らなる溶液を９時間を要して滴下した。滴下終了後、混
合物を室温下でさらに３日間攪拌した。得られた反応混
合物の一部を高速液体クロマトグラフィーによる分析に
付した結果１反応混合物中におけるプレドニゾロンの残
存量は０．０３　ｆ（０，０７ミリモル）であり、また
プレドニゾロン２１−フアルネシレートの生成量は５７
．５ｒ（１００ミリモル）であることが判明した。プレ
ドニゾロン　２１−ファルネシレートの一部を高速液体
クロマトグラフィーによる分析に付した結果、該プレド
ニゾロン　２１−ファルネシレートハプレドニゾロン　
２ｌ−（２虱６Ｅ−ファルネシレート）トグレドニゾロ
ン　２ｌ−（２Ｚ、６Ｅ−ファルネシレート）との混合
物（モル比：８９対１１）であることが判明した。得ら
れた反応混合物を濾過することによって、ジシクロヘキ
シル尿素金除去した。Ｆｇを減圧下に濃縮し、得られた
濃縮物に酢酸エチル２５０ゴを加え、濃縮物を加熱下に
溶解させ、熱時濾過した。得られたＦ液に約６０〜７０
℃の温度でヘキサ７５００ｄを滴下し、滴下終了後、徐
々に室温まで冷却した。析出した結晶を戸数し、これを
メタノール１６０ｍ／から再結晶することによって、プ
レドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ；　ｅ　Ｅ−ファルネシレ
ート）の３０．７６９（５３，２ミリモル）を白色結晶
として得た。このようにして得られたプレドニゾロン　
２１−　（２Ｅ、　６　Ｅ　−ファルネシレート）は下
記の物性を有していた。

融点：１５２〜１５４℃ Ｆ　Ｄ　−Ｍａｓｓ　ｘヘクトｋ　：　５７８　（Ｍ”
）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨ２）δＣＤα３
・ＴＭＳ　　’ ７．２９　（ｄ、Ｊ＝ｌＯＨ２，ＩＨ）；６．２８　（
ｄ、　Ｊ＝１０）１ｚ、　　Ｉ　Ｈ）　；６．０２（ｓ
、１Ｂ）；５．８１（Ｓ、ＩＨ）；５．１０（ｍ、２Ｈ
）；５．０５（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１８）；４．８９　
（ｄ、　　Ｊ＝１８）１ｚ、　　Ｉ　Ｈ）　；４．４９
（ｍ、ＩＨ）；２．１７（８，３８）；１．７０（ｓ、
３Ｈ）；１．６３（ｓ、６Ｈ）：１．４７（ｓ、３Ｈ）
；１．０Ｑ（ｓ、３Ｈ）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１
２５ＭＨｚ）δＣＤａＯＤ。

１７３．６．　１６６．５゜ １２６．８．　１２４．４゜ ６９．９．　６７．５．　５６．４゜ ３９．３．　３４．６．　３３．７゜ ２４．９．２３．９．　２０．６３゜ １５．２ ０ゾル成形 ロン　２１−（ シレート） ２０６．４．　１８７．９゜ １３６．３．　１３１．２゜ １１５．１．　８９．７゜ ４０．９．　３９，８゜ ２６．８．　２６．０゜ １６．８．　１６．３゜ 実施例１　ニー プレドニゾ ーファルネ １６１．４．　１５９．０゜ １２３．２．　１２１．５゜ ５１．９．　４５．１゜ ３２．２．　３１゜７゜ ２０．５７．　１８．１゜ ２　Ｅ、　６　Ｅ ０．０５％ エタノール　　　　　　　　　　　１０　　％レンチン
　　　　　　　　　　　　　　０．２　　％ジクロロジ
フルオロメタンとジクロロテトラフルオロエタンの重量
比６０対４゜の混合物　　　　　　　　　　　　１００
％になる量上記の各成分を混合してエーロゾルとした。

実施例２　錠　剤 プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネ／レー
ト）　　　　　　　　　　　　　１ｏ２コーンスターチ
　　　　　　　　　　　６５２カルボキンセルロース　
　　　　　　　２０９ボＪノビニルビａリド７３２ ステアリン酸カルシウム　　　　　　　　２９全　　　
　量　　　　　　　　　　　　　１００９常法により１
錠１００〜の錠剤を調製した。錠剤１錠中、プレドニゾ
ロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネ７レート）を１０
■含有する。

グレドニゾロ７　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−フアル不ンレー
ト） ２ 結晶セルロース　　　　　　　　　　　９５２全　　　
　量　　　　　　　　　　　　　１００ｙ両粉末を混合
して散剤とした。また、この散剤を５号のハードカプセ
ルに充填してカプセル剤トした。

実施例４　ゲル状軟責 プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファル不ンレー
ト）１．６９ カルボキシビニルポリマー（和光純薬工業株式会社製、
ハイビスヮコ−１０４）　　　　１，２ｙヒドロキング
ロビルメチルセルロース２９１０　（Ｍ越化学工業株式
会社製、メトａ−ズ６０ＳＨ−５０）　　　１．Ｏｆマ
クロゴール４００　　　　　　　　１４．１マクロゴー
ル４０００　　　　　　　１．（１セパ／ン酸ジエチル
（日光ケミカルズ株式会社製、ニラコールＤＥＳ−８Ｐ
）　　　　　５．１イノプロピルアルコール　　　　　
４８０２トリイソプロパツールアミン　　　　０．５５
ｆ全　　　　　量 １００．０（１ カルボキ／ビニルポリマー１．２２を精製水２２．８２
中に分散させ、得られた分散液にヒドロキシフロヒルメ
チルセルロース２９１０　１．Ｏｆのイノプロヒルアル
コール２４．Ｏｆ中の分散液ヲ加えることによって混合
物を得た。プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファ
ルネンレート）１．６９をセパノン酸ジエチル５．ｏ２
およびイソプロピルアルコール２４０９の混合液に溶解
させ、得られた溶液を前記混合物と混合した。得られた
混合物をマクロコール４００１４．０９およびマクロゴ
ール４０００１．０′？と混合し、次いでトリイノプロ
パツールアミノ０５５２の精製水０．５５ｆ中の溶液お
よび精製水４．３Ｏｆと混合した。

実施例５　水混和性クリーム プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネ／レー
ト）　　　　　　　　　　　１．０％ｗ／ｗみつろう（
白色）　　　　　　　　ｉｓ、ｏ％ｗ／ｗセ）　ステア
　’）ルアルコールＲＰＣ７，０％ｗ／ｗセトマクロゴ
／Ｌ＝１０００ＢＰＣ３，０％ｗ／ｗ液体パラフィンＢ
Ｐ　　　　　　　　５．Ｑ％ｗ／ｗクロロクレゾール　
　　　　　　　０．１％Ｗ／Ｗ精製水　　　　　　　　
　　　　　１００重量部とする量粒子サイズがその粒子
数の９５％が５μ以下に小さくなるまで、プレドニゾロ
ン　２１−　（２Ｅ。

６Ｅ−ファルネシレート）を少量の液体パラフィンＢＰ
とともにボールミル処理した。使用すべき水を１００℃
に加熱し、これにクロロクレゾールを加え、攪拌して溶
解させ、得られた溶液を６５℃に冷却した。この溶液に
みつろう、セトステアリルアルコールＲＰＣおよびセト
マクロゴル１０００ＲＰＣを一緒に溶融させ、そして６
５℃に保った。

得られた混合物にプレドニゾロン　２１−　（２Ｅ。

６Ｅ−ファルネシレート）の曹濁液を加え、そして残余
の液体パラフィンＢＰをすすぎに使用した。

６０℃のプレドニゾロン　２１−　（２Ｅ、　６　Ｅ−
ファルネ／レート）の油相を６５℃のクロロクレゾール
水性相に加え、迅速に攪拌しながら、この乳剤をゲル化
点（４０〜４５℃）を越えて冷却させた。クリームが固
化するまで低速で攪拌を吠けた。

プレドニゾＣン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネンレー
ト）　　　　　　　　　　　　　　１．ｏｆセトステア
リルアルコール　　　　　１．５ｙ２−オクチルドデカ
ノール　　　　　１２０２モノステアリン酸グリセリン
　　　　１５０１ポリオキ／エチレンステアリルエーテ
ル　　　３０２セバン／酸ジエチル　　　　　　　　１
００９ｐ−ヒドロキン安息香酸メチル　　　　　　０２
２精製水　　　　　　　　　　　　　　５７３２全　　
　　　量　　　　　　　　　　　　１００．（１プレド
ニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネ／レ−ト）　
１．０　ｙ、セトステアリルアルコール１５２．２−オ
クチルドデカノール１２．０？、モノステアリン酸グリ
セリン１５０り、ポリオキンエチレンステアリルエーテ
ル３０りおよびセパノン酸ジエチル１００りを混合し、
約７５℃で溶融して混合液を得た。別にｐ−ヒドロキン
安息香酸メチル０．２　？　ｆ精製水５７．３ｆに溶解
して約７５℃に保ち、得られた溶液を先の混合液に添加
したのち攪拌下に乳化させ、冷却してクリーム剤を得た
。

〔発明の効果〕

本発明により提供される抗喘息系は高い薬効を有し、し
かも軽減された副作用しか有していない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１
   ，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン２１−〔（Ｅ
   ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ド
   デカトリエノアート〕を有効成分として含有する抗喘息
   薬。