CN101347437B - 一种用于治疗呼吸道疾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗呼吸道疾病特别是哮喘、尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)，尤其是哮喘的药物组合物。

Description

一种用于治疗呼吸道疾病的药物组合物

技术领域

本发明提供了一种治疗呼吸道疾病特别是哮喘、尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)，尤其是哮喘的药物组合物。

背景技术

哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。

哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：

(1)β2-受体激动剂

(2)黄嘌呤类药物

(3)抗胆碱药

(4)糖皮质激素

(5)抗过敏药。

在WHO最新的2006版全球哮喘防治创议(2006GINA)中，吸入性糖皮质激素(ICS)作为治疗哮喘的首选药物推荐。

理想的ICS要具有以下特点

①受体亲和力(receptor-binding affinity)高，效价强度(potency)高；

②肝脏首过代谢(hepatic firstpass metabolism)灭活率高

③治疗剂量下的全身生物利用度低(systemic bioavailability)

④不影响对下丘脑—垂体-肾上腺HPA轴及儿童生长发育

⑤局部安全性高

慢性阻塞性肺病(COPD)可由多种原因引起，而长期持续存在、反复发作的哮喘是引起COPD的重要原因，在治疗上，用于治疗哮喘的糖皮质激素也可以用于治疗因反复发作的哮喘引起的慢性阻塞性肺病。

甲泼尼龙(Methylprednisolone)是一种人工合成的不含卤素的糖皮质激素药物，中国文献，甲泼尼龙的临床应用，杨从荣等，继续医学教育，第20卷第33期，61～64，报道了甲泼尼龙具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强，相当于氢化可的松的5倍，是强的松的1.4倍。在众多的糖皮质激素中，甲泼尼龙与糖皮质激素受体的亲和力最强，是氢化可的松的12倍，强的松的23倍。而盐皮质激素样作用(如水、钠潴留)微弱，约为脱氧皮质酮的1/200，并显著小于强的松，对下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制作用较弱，且该药本身即以活性成分形式存在，起效迅速。

甲泼尼龙的衍生物主要为其可药用的酯化物，现有技术的甲泼尼龙衍生物主要为醋酸甲泼尼龙醋酸，醋丙甲泼尼龙、磺庚甲泼尼龙，甲泼尼龙琥珀酸钠等

甲泼尼龙及其衍生物由于具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，临床上广泛应用于呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病、血液疾病、皮肤病、过敏状态、神经系统疾病、胃肠道疾病、器官移植等。在现有技术中使用甲泼尼龙进行哮喘的治疗时，多用于哮喘急性期和危重期，治疗上多采用大剂量甲泼尼龙注射剂冲击疗法和常规甲泼尼龙片维持治疗的联合给药方案，短期内的静脉滴注剂量可以达到500mg/d，通过短期内大剂量静脉注射甲泼尼龙，可迅速控制病情恶化，达到快速奏效，同时避免了严重的副作用。在冲击治疗一个疗程后，改为口服甲泼尼龙片治疗，这样既可以继续维持药物的治疗作用，又减轻了患者的治疗痛苦和治疗费用，提高患者的依从性。甲泼尼龙片除了与注射剂冲击治疗之外，临床上也哮喘的维持治疗。根据不同疾病的治疗需要，甲泼尼龙片剂的口服剂量可在每天4mg～48mg，然而，即使在该剂量上，由于甲泼尼龙的起效不需要经过肝脏代谢，相应的肝脏首过代谢灭活率较低，所以口服时无法避免的会出现糖皮质激素的全身性作用，因此现有技术中还没有将甲泼尼龙及其衍生物作为吸入性糖皮质激素使用的报道。

在甲泼尼龙的衍生物中，有些衍生物具有特别的局部抗炎活性，如醋丙甲泼尼龙，(Methylprednisolone aceponate，MPA，CAS：86401-95-8)，是由德国ScheringAG厂合成生产的，据中国文献，银屑病的外用疗法，靳培英等，国外医学皮肤性病学分册1997年第23卷第1期，22～27，公开了醋丙甲泼尼龙广泛用于治疗银屑病，抗炎活性比氯倍他索稍强。是一种低致萎缩而抗炎效果强的无卤素基团的超强糖皮质激素。然而，在现有技术中，醋丙甲泼尼龙也只是作为治疗人体皮肤炎症的的糖皮质激素使用，并没有将其作为吸入性糖皮质激素使用的报道。

发明内容：

通过大量的实验，我们惊奇的发现在使用较低的剂量情况下，可以克服现有技术中甲泼尼龙及其衍生物的全身性副作用，从而通过吸入给药的形式治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病。

本发明提供了一种以甲泼尼龙或其衍生物中的一种或几种为活性成分的的吸入药物组合物及这种药物组合物在制备治疗哺乳动物特别是人类的哮喘、慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

所述的甲泼尼龙衍生物是指甲泼尼龙可药用的盐或酯化物。

所述的甲泼尼龙或其可选自但不仅限于，甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、磺庚甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙，甲泼尼龙琥珀酸钠。优选甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙，特别优选醋丙甲泼尼龙。

所述的甲泼尼龙或其衍生物的的每次使用剂量以甲泼尼龙计为0.2μg/kg至10μg/kg，每日1次到4次；优选的每次使用剂量以甲泼尼龙计为1μg/kg至5μg/kg，每日使用1次到2次。每日使用剂量以甲泼尼龙计为1μg/kg至20μg/kg。优选2μg/kg至10μg/kg。

当所述的药物组合物制成气雾剂时，所述的药用辅料为抛射剂和一种或几种低挥发性组分。

所述的抛射剂可以包括但不仅限于氟氯烷烃、碳氢化合物、氟烃类、压缩气体、醚类中的一种或几种，包括1，1，1，2—四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1.2，3，3，3—七氟丙烷(HFA227)，三氯一氟甲烷(CCl3F)，氯二氟甲烷(CCl₂F₂)，二氯四氟乙烷(CClF₂-CClF₂)，丙烷(C₃H₈、)，异丁烷(iso—C₄H₁₀)，正丁烷(n—C₄H₁₀)，二氧化碳，一氧化二氮，氮气，优选为氟烃类化合物中的一种或几种。特别优选为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。

所述的低挥发性组分可以包括但不仅限于，溶剂、潜溶剂、助悬剂、稳定剂、矫味剂、防腐剂中的一种或几种。并也可应用于非吸入的气雾剂或喷雾剂。

所述的适合的潜溶剂可以是但不仅限于乙醇或油酸，优选的使用乙醇，适合的溶剂为甘油，丙二醇或聚乙二醇，优选的使用甘油。溶剂和潜溶剂在此处亦可统称为稀释剂。

所述低挥发组分还可以是但不仅限于以下组分，包括其他醇和二醇、例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇，包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸等饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸等不饱和羧酸。公知的应用于气雾剂、喷雾剂的稳定剂、助悬剂、矫味剂的如：糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

应当理解，，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。

本发明的技术方案使用的活性成分可以制成粉雾剂，所述的粉雾剂由干燥粉末组成，得到干燥粉末的方法为以公知的粉碎方法如机械粉碎或喷雾干燥的方式对本发明的活性成分和药用辅料进行粉碎，优选为中间直径小于10μm的微粒化的干燥粉末，粉末物质的，更优选的中间直径为从0.1至5μm。作为一种替换，细碎的活性成分可以与一个或多个可药用的非活性成分，如添加剂，稀释剂或载体等形成指定的混合物形式。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员己知的方法得到这些优选的形式。利用喷雾干燥法达到平均粒径时载体中加入非离子表面活性剂以增加流动性，优选的非离子表面活性剂为泊洛沙姆。活性成分：泊洛沙姆重量比为1：(0.01～5)。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员己知的方法得到这些优选的形式。

本发明技术方案所得组合物可以用于制备治疗呼吸系统疾病，特别是哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病，尤其是制备治疗哮喘的药物。

本发明的组合物可以通过口或鼻内吸入给药。该组合物适合于从干燥粉末吸入器，一种加压的计量吸入器或喷雾器给药，也适合于进行气雾给药。当组合物的活性成分适合于从加压的吸入器给药时，所述活性成分它们优选地为中间直径小于10μm，优选从0.1至5μm的微粒化的形式。将它们悬浮或，优选地，溶解于液体抛射剂混合物中。可使用的抛射剂包括或氢氟烷(优选HFA227和/或HFA134a)、二氧化碳，一氧化二氮，氮气，三氯一氟甲烷(CCl₃F)，二氯二氟甲烷(CCl₂F₂)，二氯四氟乙烷(CClF₂-CClF₂)，丙烷(C₃H₈)，异丁烷(iso-C₄H₁₀)，正丁烷(n-C₄H10)。尤其优选的抛射剂是HFA143a和/HFA227，其中每种抛射剂可单独或与其他抛射剂混合地在组合物中使用，尤其优选HFA143a与HFA227的混合物，优选的HFA143a与HFA227混合物的密度与组合物中悬浮的颗粒密度相同或相近。

组合物的活性成分作为粉雾剂使用时，任选地与其它的赋形剂、润滑剂和/或抗氧化剂组合中的一种或几种使用。赋型剂、润滑剂统称为粉雾剂载体。

所述的适用于粉雾剂载体的辅料为乳糖、阿拉伯胶、葡聚糖、葡萄糖、甘露醇或可用于作为粉雾剂载体的氨基酸中的一种或几种。优选为乳糖。所述的氨基酸优选为甘氨酸。

本发明所述的组合物用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病时，优选每剂量为10mg至100mg。每日2～6剂。

所述的“每剂量”，当药物组合物制成粉雾剂时，是指每个独立的药物组合物包装物，如胶囊所包装的供一次吸入的药物组合物的量。当药物组合物制成气雾剂时，是指每揿的药物组合物的量。

通过具体实施例中的研究与使用上述活性成分口服常释剂型相比，在治疗哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病时，应用本发明的组合物可以达到与使用口服常释剂型相当的效果，并且活性成分的用量仅为口服的很少的一部分。相应的，在使用本发明制得的药用组合物时，也可以降低背景技术中所述的所述活性成分的副作用的发生率。大量已有的研究证明吸入疗法(包括气雾剂和粉雾剂)既有效，而且全身不良反应少，因此是首选的用药途径。

下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，实施例中的方案是为了用于进一步解释和理解本发明，不能认为是本发明的实施仅限于实施例中所述的技术方案。

具体实施方式

通过以下实例进一步来说明本发明，但它并无意图于限制申请的范围。在实例中微粒化以常规方式进行，如机械研磨法或喷雾干燥法，以使每个组分的颗粒大小范围适合于吸入给药(符合中国药典2005版的规定)；或者是溶液形式，也以常规方式进行配制，使成普通溶液型或混悬液型，以便制成气雾剂或喷雾剂。

实施例1

醋丙甲泼尼龙20g

乙醇750g

丙二醇150g

二氯二氟甲烷1500g

制备工艺：将处方量的醋丙甲泼尼龙加入搅拌均匀乙醇和丙二醇内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入二氯二氟甲烷，即得，理论灌装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含醋丙甲泼尼龙400μg。

实施例2

甲泼尼龙　12.5g

乙醇      200g

丙三醇    19.5g

HFA227    750g

HFA134a   750g

维生素C   7.5g

制备工艺：将处方量的醋丙甲泼尼龙加入搅拌均匀的维生素C、乙醇和丙三醇内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压HFA134a和HFA227，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含醋丙甲泼尼龙250μg

实施例3

将活性成分改为醋丙甲泼尼龙15.75g，其他成分均按照实施例2配制，得到组合物每揿315μg(折合甲泼尼龙250μg)

实施例4

将活性成分改为醋酸甲泼尼龙13.75g，其他成分均按照实施例2配制，得到组合物每揿275μg(折合甲泼尼龙250μg)

实施例5

醋酸甲泼尼龙5g

乙醇750g

甘油150g

二氯四氟乙烷1500g

制备工艺：将处方量的醋酸甲泼尼龙加入搅拌均匀的乙醇和甘油内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压二氯四氟乙烷，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含醋酸甲泼尼龙100μg。

实施例6

醋丙甲泼尼龙15g

乙醇200g

丙三醇25g

二氯四氟乙烷1500g

维生素C7.5g

制备工艺：将处方量的醋丙甲泼尼龙加入搅拌均匀的维生素C、乙醇和丙三醇内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，再加压二氯四氟乙烷，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含醋丙甲泼尼300μg。

实施例7

醋丙甲泼尼龙6.3g

乙醇750g

甘油150g

三氯一氟甲烷1500g

制备工艺：将处方量的醋丙甲泼尼龙加入搅拌均匀的乙醇和甘油内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压三氯一氟甲烷，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含醋丙甲泼尼龙钠63μg(折合甲泼尼龙50μg)。

实施例8

醋丙甲泼尼龙630mg

乳糖25000mg

制备工艺：将处方量醋丙甲泼尼龙钠和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的醋丙甲泼尼龙630μg(折合甲泼尼龙500μg)，乳糖25mg。

实施例9

醋丙甲泼尼龙63mg

乳糖25000mg

制备工艺：将处方量醋丙甲泼尼龙和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的醋丙甲泼尼龙50μg，甘露醇25mg。

实施例10

醋酸甲泼尼龙100mg

乳糖18.8g，

泊洛沙姆0.2g

制备工艺：将处方量的上述物料配制成含固量3％的药物乙醇溶液后，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到5μm，过200目筛3次混匀后装入胶囊中。理论灌囊数1000粒，每粒胶囊内含微粉化的醋丙甲泼尼龙钠100μg乳糖18.8mg。

实施例11

甲泼尼龙200mg

甘氨酸25000mg

制备工艺：将处方量醋丙甲泼尼龙钠、和甘露醇、混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊，成品率85％以上。每粒胶囊内含微粉化的醋丙甲泼尼龙钠200μg，甘露醇25mg，。

实施例12

甲泼尼龙25mg

甘露醇25000mg

制备工艺：将处方量甲泼尼龙和甘露醇混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊，成品率85％以上。每粒胶囊内含微粉化的甲泼尼龙25μg，甘露醇25mg，。

实施例13

醋丙甲泼尼龙80mg

乳糖25000mg

泊洛沙姆50mg

制备工艺：将处方量的上述物料配制成含固量3％的药物乙醇溶液后，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到5μm，过200目筛3次混匀后装入胶囊中。理论灌囊数1000粒。每粒胶囊内含微粉化的醋丙甲泼尼龙钠80μg，乳糖25mg，泊洛沙姆50μg应用实施例1

比较甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙吸入与口服甲泼尼龙对组织胺诱导大鼠哮喘发作的影响

1.实验动物：选取健康幼年大鼠，体重180～220g，雌雄不限。

2实验仪器：空气压缩机、气雾喷头、水银检压计、底座、4L的玻璃钟罩

3实验药品：2％氯化乙酰胆碱、0.1％磷酸组织胺、甲泼尼龙气雾剂(按实施例2配方配制)、醋酸甲泼尼龙气雾剂(按实施例4配方配制)、醋丙甲泼尼龙气雾剂(按实施例3配方配制)，甲泼尼龙片，4mg/片(天津药业集团有限公司产，商品名：尤金)。

4数据处理：采用SAS系统的成组t检验。

三、实验方法

选取幼年大鼠，雌雄均可，体重为180-220g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜期大于120秒的大鼠不予选用。取经测定引喘潜伏期合格的大鼠100只，按引喘潜伏期随机平均分为五组，也就是甲泼尼龙口服1组(A1组)、2组(A2组)、甲泼尼龙吸入组(B组)，醋丙甲泼尼龙吸入组(C组)，醋酸甲泼尼龙吸入组(D组)。次日给予受试药物，给药剂量A1组80μg/kg；A2组和160μg/kg，B组C组和D组的给药剂量均为10μg/kg(以甲泼尼龙计)。A1、A2组给药60min后，B、C、D组给药30min后，分别喷雾给予0.25％二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360s计)

四、实验结果：几组动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间都有不同，见表1：

表1对磷酸组织胺喷雾吸入诱导哮喘发作的影响(n＝20，mean±SD)

五、结论：从表2可见，与高、低剂量口服(80μg/kg、160μg/kg)的甲泼尼龙相比，吸入甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙或醋丙甲泼尼龙治疗在达到更好的效果的同时需要的剂量更小，而且本实验还表明，吸入给药的的起效时间较快，能够克服原来口服药起效时间慢的缺点。从而既能通过减少药物剂量的克服药物本身的副作用，又能够通过吸入的给药方式提高药物的起效时间，从而达到更好的治疗效果。特别的，吸入醋丙甲泼尼龙(10μg/kg，以甲泼尼龙计)的治疗效果不但与口服甲泼尼龙(160μg/kg)相比具有显著性(P<0.05)，而且与吸入同等剂量的甲泼尼龙相比，也具有显著性(P<0.05)。由此说明，不但甲泼尼龙及其可以药用的盐或酯化物在以吸入方式治疗哺乳动物的哮喘时与口服甲泼尼龙相比能具有更好的效果和更低的副作用，特别的，在甲泼尼龙的衍生物中，醋丙甲泼尼龙在吸入治疗哮喘时还具有特别突出的治疗效果。

Claims (13)

1.一种用于制备治疗哺乳动物哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病的药物的组合物，其特征在于所述的组合物有作为活性成分的一种或几种甲泼尼龙及其可药用的盐或酯化物与一种或几种可药用的适用于可吸入的气雾剂、粉雾剂的非活性成分构成。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的活性成分的每次使用剂量以甲泼尼龙计为0.2μg/kg至10μg/kg，每日使用1次到4次。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物每次使用剂量以甲泼尼龙计为1μg/kg至5μg/kg，每日使用1次到2次。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物每日使用剂量以甲泼尼龙计为1μg/kg至20μg/kg

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物每日使用剂量以甲泼尼龙计为2μg/kg至10μg/kg。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的作为活性成分的选自甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙中的一种或几种。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的作为活性成分为醋丙甲泼尼龙。

8.如权利要求1、6、7中任一所述的药物组合物，其特征在于，所述的粉雾剂可药用的辅料含有乳糖、甘露醇或可用于作为粉雾剂载体的氨基酸中的一种或几种。

9.如权利要求1、6、7中任一所述的药物组合物其特征在于，所述适于气雾剂的可药用的辅料含有抛射剂。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的抛射剂为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。

11.如权利要求8所述的药物组合物其特征在于，所述的粉雾剂可药用的辅料为微粉化的乳糖。

12.如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的组合物为可吸入的气雾剂、粉雾剂。

13.如权利要求1至12中任一所述的药物组合物，特征在于，所述的哺乳动物是人类。